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DE1568767B2 - 3-Äthyliden-3 alpha, beta-methyl-perhydrobenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indene und ein Verfahren zur Herstellung von 3-Äthyliden-3 alpha, beta-methyl perhydrobenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indenen und 3 beta-(1 '-Hydroxyaryl) - 3 alpha betamethylbenz eckige Klammer auf e eckige - Google Patents

3-Äthyliden-3 alpha, beta-methyl-perhydrobenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indene und ein Verfahren zur Herstellung von 3-Äthyliden-3 alpha, beta-methyl perhydrobenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indenen und 3 beta-(1 '-Hydroxyaryl) - 3 alpha betamethylbenz eckige Klammer auf e eckige

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DE1568767B2
DE1568767B2 DE1568767A DE1568767A DE1568767B2 DE 1568767 B2 DE1568767 B2 DE 1568767B2 DE 1568767 A DE1568767 A DE 1568767A DE 1568767 A DE1568767 A DE 1568767A DE 1568767 B2 DE1568767 B2 DE 1568767B2
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DE
Germany
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indene
methyl
benz
ethylidene
square
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DE1568767A
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DE1568767A1 (de
Inventor
Alan Martin Cedar Grove Krubiner
Eugene Paul Glen Ridge Oliveto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Publication of DE1568767B2 publication Critical patent/DE1568767B2/de
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Description

CH-CH3
in der an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom eine durchgezogene Linie ß-Stereokonfiguration, eine punktierte Linie u-Stereokonfiguration und eine Wellenlinie a- oder /f-Stereokonfiguration anzeigt, R1 Wasserstoff oder Nieder-Alkyl und Z eine der Gruppen
OR2
oder
O'
C = O
in denen R2 Wasserstoff, Nieder-Alkyl oder Tetrahydropyranyl und R3 Nieder-Alkyliden ist, darstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3(l'-Hydroxyäthyl)-3a/;-methylbenz[e]indenen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein 3-Oxo-3a//-methyl-benz[e]inden, in dem andere als in 3-Stellung befindliche Oxogruppen in geschützter Form vorliegen, mitÄthylidentriphenylphosphoran umsetzt, gewünschtenfalls anwesende Oxoschutzgruppen abspaltet, Oxogruppen zu Hydroxygruppen reduziert und letztere in Nieder-Alkoxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppen überführt und (b) ein so erhaltenes 3-Äthyliden-3a/;-methyl-benz[e]inden mit einem Borwasserstoff und anschließend mit Hydroperoxid behandelt.
Unlängst sind Steroidsynthesen bekanntgeworden, in denen das tetracyclische Steroidmolekül aus einem 3a/j-Methyl-benz[e]inden durch Angliederung des Α-Ringes des tetracyclischen Steroidgerüstes erhalten wird. 3a/j-Methyl-benz[e]indene mit einer Hydroxy- oder Oxogruppe in 3-Stellung sind also in Steroide der Androstanreihe überführbar. 3a/;-Methyl-benz[e]-indenen mit einer Acetyl- oder 1-Hydroxyäthylgruppe in 3-Stellung sind in Steroide der Pregnanreihe überführbar. Steroide der 17-/;-Pregnanserie sind besonders wertvolle Verbindungen und aus 3a/;-Methyl-benz[e]-indenen mit einer 3/i-Acetyl- oder 3/;-(l'-Hydroxyäthyl)-Seitenkette herstellbar. Problematisch an diesem Zugangsweg war, daß 3ß-Methyl-benz[e]indene mit einer 3/i-Acetyl- oder 3/i-(i'-Hydroxyäthyl)-Seitenkette viel weniger einfach verfügbar waren als 3aß-Methyl-benz[e]indene mit einer 3-Hydroxy- oder 3-Oxogruppe. Die vorliegende Erfindung bezweckt nun, ein Verfahren für die Synthese von 3/i-Acetyl- oder 3/>' - (Γ - Hydroxyäthyl) - 3a/; - methyl - benz[e]indenen aus 3-Oxo-3aß-methyl-benz[e]indenen zu liefern. 3 - Oxo - 3a/i - Methyl - benz[e]indene können aus 3-Hydroxy-3a/; - methyl-benz[e]indenen durch Oxydation mit gebräuchlichen Oxydationsmitteln, beispielsweise Chromtrioxid in Pyridin oder Dimethylformamid erhalten werden.
Der hier und im folgenden gebrauchte Ausdruck »3aß-Methyl-benz[e]inden« bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf Verbindungen des folgenden Formelgerüsts:
CH3
(IV)
Der Ausdruck »3a/;-Methyl-benz[e]inden« betrifft Verbindungen mit dem obigen Gerüst ungeachtet des Sättigungsgrades, wenn nicht anders (z. B. mit einem Präfix wie Perhydro, welches Vollsättigung anzeigt) angegeben.
Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet 2 Stufen. In der ersten Stufe wird ein 3-Oxo-3a/;-methylbenz[e]inden mit Äthylidentriphenylphosphoran behandelt. Man erhält dabei ein S-Äthyliden-Sa/j'-methylbenz[e]inden. 3-Äthyliden-3a/j-methyl-benz[e]indene sind neue Verbindungen. In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 3-Äthyliden-3a/>'-methyl-benz[e]inden der Behandlung mit einem Borwasserstoff und dann mit Hydroperoxid unterworfen, wobei das gewünschte 3/;-(l'-Hydroxyäthyl)-3a/;' - methyl - benz[e]inden erhalten wird. Das 3/; - (Γ - Hydroxyäthyl) - 3a/; - methyl - benz[e]inden kann dann durch Oxydation mit einem gebräuchlichen Oxydationsmittel, z. B. Chromtrioxid in Pyridin oder Dimethylformamid in ein 3/; - Acetyl - 3a/; - methylbenz[e]inden überführt werden.
Der hier gebrauchte Ausdruck Borwasserstoff bezieht sich auf einen Rest, der aus einem dreiwertigen Bor- und einem Wasserstoffatom besteht. Dieser Rest hat infolgedessen zwei freie Valenzen und kann wie folgt dargestellt werden:
B H
Der Borwasserstoff kann z. B. als Boran angewandt
werden, wobei mit dem Ausdruck Boran BH3 in allen seinen Formeln, z. B. als Boran per se oder Diboran oder als Komplex gemeint ist, oder ein niederes Alkylboran oder niederes Dialkylboran.
In dem als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Oxo-3a/>-methyl-benz[e]inden sollten alle anderen als in 3-Stellung befindlichen Oxogruppen geschützt sein, üblicherweise schützt man jede nicht in 3-Stellung befindliche Oxogruppe, behält diese Gruppe in geschützter Form während des ganzen Verfahrens und regeneriert die Oxogruppe erwünschtenfalls erst nachdem das 3ß- (Γ - Hydroxyäthyl)- 3a/i/- methyl - benz[e]inden erhalten ist. Andererseits kann die Schutzgruppe auch nach der Äthylidentriphenylphosphoranbehandlung, die das 3-Äthyliden-3a//-methyl-benz[e]inden liefert, abgespalten werden. Die Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise eingefügt und abgespalten werden. Oxogruppen in anderer als 3-Stellung können z.B. durch Ketalisierung, d.h. durch Reaktion mit einem niederen Alkandiol in Form eines Nieder-Alkylendioxysubstituenten geschützt und anschließend gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise regeneriert werden, z. B. durch milde Säurehydrolyse.
Weiterhin können andere als in 3-Stellung befindliche Oxogruppen selektiv in Hydroxygruppen umgewandelt werden. Die Oxogruppen können dann erwünschtenfalls durch gebräuchliche Oxydationsmittel, z. B. durch Oxydation mit Chromtrioxid in saurer Lösung (z. B. Essigsäure) regeneriert werden. Erwünschtenfalls kann dies mit der Oxydation der Hydroxygruppe der Hydroxyäthylseitenkette, die im Verlaufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in 3-Stellung eingeführt wird, verbunden werden.
Die Anwesenheit von Doppelbindungen in dem als Ausgangsmaterial dienenden 3a/7-Methyl-benz[e]inden, z. B. zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2, den Kohlenstoffatomen 8 und 9 oder den Kohlenstoffatomen 5 und 5 a führt zum Angriff auf diese Doppelbindungen durch die Borwasserstoff-Hydroperoxidbehandlung, ohne daß dabei die Einführung der Hydroxyäthylseitengruppe in 3^-Stellung beeinflußt wird. Da jedoch die hierbei erhaltenen Produkte einen Hydroxysubstituenten am Ring enthalten, stellt das einen Sonderfall der Erfindung dar, und vorzugsweise verwendet man als Ausgangsmaterial ein Perhydro-3a/i-methyl-benz[e]inden.
Da Substituenten wie solche mit einem Carbonylrest (Carboxygruppen, Ester, Amide, Alkanoylgruppen) und Nitrile durch die Borwasserstoffbehandlung im erfindungsgemäßen Verfahren angegriffen würden, verwendet man als Ausgangsprodukt vorzugsweise ein 3-Oxo-3aß-methyl-benz[e]inden, das keine solchen Substituenten enthält. Bei Gegenwart anderer Substituenten, wie Nieder-Alkyl, Halo, Hydroxy, Äthergruppen wie Nieder-Alkoxy, Nieder-Alkylendioxy und Tetrahydropyranyloxy, die durch die Verfahrensmaßnahmen nicht angegriffen werden, ist das erfindungsgemäße Verfahren natürlich brauchbar. Das als Ausgangsmaterial dienende 3-Oxo-3a/;-methylbenz[e]inden kann somit eine Anzahl von Substituenten im Molekül enthalten, ohne daß das erfindungsgemäße Verfahren beeinflußt wird. Beispielsweise kann es Nieder-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Nieder-Alkoxy-, Nieder-Alkylendioxy-, Tetrahydropyranyloxygruppen und Halogen in den Stellungen 1, 2, 4, 5, 5a, 6, 7, 8,9,9a, 9 b und auch in der 3a/MVIethylgruppe enthalten.
Ein besonderer bedeutsamer Gesichtspunkt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es 3ß - (Γ - Hydroxyäthyl) - 3aß - methyl - benz[e]indene, d. h. Verbindungen, in denen die Substituenten in den Stellungen 3 und 3 a /5-ständig sind, d. h. in cis-Stellung zueinander stehen, liefert. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die im erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene stereochemische Beziehung unabhängig von der Stereochemie des übrigen Benz[e]inden Moleküls ist. Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit auf cis-anti-trans (5aß,9aß: 3aß,9ba) und transanti-trans (5aa,9a/f:3a/?,9ba) Benz[e]indene anwendbar, und dies stellt eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf andere mögliche Stereokonfigurationen wie cis-syn-trans (5aa,9aa:3aß,9ba) anwendbar. Auch die Stereokonfiguration von in 6- und/oder 7-Stellung anwesenden Substituenten beeinflußt die Stereospezifität der Einführung der Hydroxyäthylseitenkette in die 3-Stellung nicht. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert somit 3ß-(l'-Hydroxyäthyl)-3a/i-methyl-benz[e]indene und ist auf Benz[e]indene mit z. B. einer ό/ϊ-Methyl- oder 6«-Methylgruppe und/oder einer 7u-Hydroxy- oder 7/^-Hydroxygruppe anwendbar.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Umsetzung eines 3-Oxo-3a/^-methylbenz[e]indens, in dem alle anderen als in 3-Stellung befindlichen Oxogruppen geschützt sind, mit Äthylidentriphenylphosphoran, wobei das entsprechende 3-Äthyliden-3a/i-methyl-benz[e]inden erhalten wird. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem neutralen, nicht ketonischen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise Äther,
z. B. Nieder-Alkyläther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol,Xylol, Cumol; niedere Dialkyl-alkanoylamide wie Dimethylformamid, oder Dimethylacetamid; oder Dimethylsulfoxid. Vorzugsweise führt man die Reaktion mit Äthylidentriphenylphosphoran im gleichen Lösungsmittel aus, in dem das Äthylidentriphenylphosphoran gebildet wurde. Da letzteres gebräuchlicherweise in Dimethylsulfoxid hergestellt wird, stellt diese Verbindung auch ein bevorzugtes Lösungsmittel für die Umsetzung des 3-Oxo-3a/i-methyl-benz[e]-indens mit Äthylidentriphenylphosphoran dar.
Die Umsetzung des Äthylidentriphenylphosphorans mit dem 3-Oxo-3a/;-methyl-benz[e]inden wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und etwa 1200C oder dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, wofern dieser niedriger ist, durchgeführt. Es hat sich gezeigt, daß der für die Durchführung der Reaktion bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 40 und etwa 8O0C liegt. Besonders gute Resultate erhält man, wenn die Reaktion zwischen etwa 40 und etwa 60" C durchgeführt wird. Die Mengen der einzusetzenden Reagenzien sind nicht entscheidend, und es kann ein Überschuß eines jeden verwendet werden. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, einen molaren Überschuß Äthylidentriphenylphosphoran zu verwenden. Besonders vorteilhaft ist es, etwa 4 Mol Äthylidentriphenylphosphoran auf 1 Mol 3-Oxo-3a/)-methyl-benz[e]inden einzusetzen.
Die oben beschriebene Reaktion liefert 3-Äthyliden-3a/;-methyl-benz[e]indene, vorzugsweise in der Perhydroform, oder aber auch mit Doppelbindungen im Ring wie oben angegeben. Besonders bevorzugt
sind 3 -Äthyliden - 3a/*-methyl - perhydro - benz[e]indenen der Formel
CH-CH3
in der an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom eine durchgezogene Linie /^-Stereokonfiguration, eine punktierte Linie a-Stereokonfiguration und eine Wellenlinie a- oder ß-Stereokonfiguration anzeigt, R1 Wasserstoff oder Nieder-Alkyl (insbesondere Methyl), Z eine der Gruppen
OR,
C = O
in denen R2 Wasserstoff, Nieder-Alkyl oder Tetrahydropyranyl und R3 Nieder-Alkyliden ist, darstellt.
Die 3-Äthyliden-3a/i-methyl-benz[e]indene der Formel I können auch andere als die spezifisch angegebenen Substituenten enthalten, die direkt angegebenen stellen jedoch die bevorzugten dar.
In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 3-Äthyliden-3a/i-methyl-benz[e]inden mit einem Borwasserstoff und dann mit Hydroperoxid behandelt. Diese Stufe liefert das gewünschte 3fi-( 1 '-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl-benz[e]inden mit cis-Konfiguration zwischen den Substituenten in 3 und 3 a. Der für die Behandlung des 3-Äthyliden-3a/,!-methylbenz[e]indens verwendete Borwasserstoff kann beispielsweise aus Boran, Alkylboran oder Dialkylboran erhalten werden. Der Ausdruck Alkylboran umfaßt Verbindungen der Formel
RBH,
in der R einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest wie Nieder-Alkyl, beispielsweise t.-Hexyl (wobei die Verbindung der Formel II 2,3-Dimethyl-2-butylboran ist), darstellt.
Der Ausdruck Dialkylboran umfaßt Verbindungen der Formel
R,BH
(III)
in der R jeweils gleich oder verschieden sein kann und einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Wasserstoffrest wie Nieder-Alkyl, beispielsweise Isoamyl (wenn beide Reste R Isoamyl sind, ist die Verbindung der Formel III das Bis-(3-Methyl-l-butyl)-boran), darstellt.
Die Behandlung mit dem Borwasserstoff wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem Äther wie einem Nieder-Alkyläther, z. B. Diäthyläther oder in Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Verwendung von Boran kann dieses entweder dem Reaktionsgemisch zugesetzt oder in situ erzeugt werden. Die Reaktion mit dem Boran wird zweckmäßigerweise bei etwa — 20 bis etwa 40° C durchgeführt, vorzugsweise zwischen 00C und Zimmertemperatur. Der Einfachheit halber ist Zimmertemperatur bevorzugt.
Zweckmäßig wird das Boran in Form eines Borankomplexes, z. B. (mit einem Äther, eingesetzt. Eine Boran : Tetrahydrofurankombination hat sich als besonders zweckmäßig erwiesen, sie kann in Tetrahydrofuran gelöst zugesetzt werden. Andererseits kann das Boran auch in situ aus einem Hydrid und einer Säure erzeugt werden, von denen ein Partner oder beide das Element Bor enthalten. So können ein Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid) und eine Lewissäure (wie Bortrifluorid oder Schwefelsäure) dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, um das Boran in situ zu erzeugen. Andererseits können ein nicht borhaltiges Hydrid und eine borhaltige Säure dem Reaktionsgemisch zur Erzeugung des Borans in situ zugesetzt werden. Beispiele für nicht borhaltige Hydride sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Alkalimetallaluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid. Beispiele für borhaltige Lewissäuren sind Bortrihalide, z. B. Bortrifluorid oder Bortrichlorid. Falls ein nicht olefinisches Ausgangsmaterial in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt wurde, sollte mindestens 1 Mol Borwasserstoff (berechnet als BH) auf jedes Mol 3-Äthyliden-3aß-methyl-benz[e]inden eingesetzt werden. Wenn das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Oxo-3aß-methyl-benz[e]inden eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, sollte eine proportional größere Menge Borwasserstoff verwendet werden, um die Hydroborierung dieser Doppelbindungen ablaufen zu lassen. Bei nicht olefinischen 3 - Oxo - 3a.fi - methyl - benz[e]inden -Ausgangsmaterialien ist es zweckmäßig, zwischen 1 und etwa 2 Mol Borwasserstoff auf jedes Mol 3-Äthyliden-3a/f-methylbenz[e]inden einzusetzen. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, beispielsweise zwischen 1 und IV2 Mol Boran auf jedes Mol 3-Äthyliden-3a/?-methylbenz[e]inden einzusetzen.
Im Anschluß an die Borwasserstoffbehandlung wird das Reaktionsgemisch auf ein pH größer als 7 gebracht, d. h. alkalisch gestellt, üblicherweise kann das durch Zusatz eines Alkalihydroxyds wie kaustischer Soda oder durch Zusatz eines Salzes einer starken Base mit einer schwachen Säure oder durch Zusatz einer geeigneten Pufferlösung oder durch jedes andere gebräuchliche Mittel geschehen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Hydroperoxid versetzt. Das Hydroperoxid sollte in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf ein nicht olefinisches 3-Oxo-3a/i-methylbenz[e]inden als Ausgangsmaterial; wofern das 3-Oxo-3a^-methyl-benz[e]inden eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist, ist mehr einzusetzen (vgl. obige Ausführungen über die Menge des zu verwendenden Borwasserstoffes), es kann jedoch auch gewünschtenfalls im Überschuß eingesetzt werden. Das Hydroperoxid wird üblicherweise in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt. Die umsetzung kann bei Zimmertemperatur vorgenommen werden, zweckmäßigerweise wird sie bei niedrigeren Temperaturen, z. B. bei etwa 0°C durchgeführt.
Wie oben ausgeführt, liefert das erfindungsgemäße Verfahren 3/M1 '-Hydroxyälhyl)-3a/;-methyl-benz[e]-
indene. Die gewünschte 3/3-Konfiguration wird unabhängig von den Konfigurationen, z. B. in Stellung 5, 5a, 6, 7, 8, 9, 9a und 9 b erhalten. So kann beispielsweise über das erfindungsgemäße Verfahren 3a/f,6/;-Dimethyl-3,7-dioxo-5a/?,9ba-perhydro-benz[e]inden unter geeignetem Schutz der 7-Oxo-gruppe in 3/Hl'-Hydroxyäthyl) - 3a/9,6/7 - dimethyl - 7 - oxo - 5a/i,9aft 9ba - perhydro - benz[e]inden und 3a/?,6a - Dimethyl-3,7 - dioxo - 5aa,9a/3,9ba - perhydro - benz[e]inden in 3a/V,6a - Dimethyl - 3/3 - (V - hydroxyäthyl) - 7 - oxo- ίο 5aa,9a/?,9ba - perhydro - benz[e]inden umgewandelt werden. Im Verlaufe dieser Umwandlungen werden neue 3-Äthylidenverbindungen als Zwischenprodukte erhalten, die von der Formel I umrissen werden. So erhält man beispielsweise nach Schutz der 7-Oxogruppe durch Ketalisierung unter Bildung einer 7,7-Äthylendioxygruppe die neuen Zwischenprodukte 3a/3,6/3 - Dimethyl - 7,7 - äthylendioxy - 3 - äthyliden-5a/!f,9a/3,9ba - perhydro - benz[e]inden und 3a/3, 6a - Dimethyl - 7,7 - äthylendioxy - 3 - äthyliden - 5aa,9aß, 9ba-perhydro-benz[e]inden.
Wie oben ausgeführt, sind die erfindungsgemäß erhältlichen 3/?-(l'-Hydroxyäthyl)-3a/?-methyl-benz[e]-indene wie auch die daraus erhältlichen 3/3-Acetylderivate als Zwischenprodukte für die Herstellung des tetracyclischen Steroidgerüstes von Wert. Wenn das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Benz[e]inden in 7-Stellung eine in eine Oxogruppe · umwandelbare Gruppe enthält, kann daraus nach an sich bekannten Methoden durch Kondensation des 7 - Oxo - benz[e]indens mit Methylvinylketon der Α-Ring des Steroidgerüstes gebildet werden. 3/Ϊ - (1' - Hydroxyäthyl) - 3a/? - 6/3 - dimethyl - 7 - oxo-5a/3-9a/?-9ba-perhydro-benz[e]inden liefert bei Kondensation mit Methylvinylketon 20 - Hydroxy- 3-oxo-/I4 -9 β, 10α -pregnan und 3/3 -Acetyl -3a/3,6a-dimethy 1-7 - oxo - 5aa - 9a/3 - 9ba - perhydro - benz[e] inden liefert auf ähnliche Weise durch Kondensation mit Methylvinylketon-Progesteron.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
3 g einer 53,4%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl (67 mMol Natriumhydrid) wurde 3mal mit Hexan gewaschen und unter Stickstoff trocken geblasen. Nach Zusatz von 75 ml Dimethylsulfoxid wurde das Gemisch unter Stickstoff und Rühren auf 70 bis 75° bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung erwärmt. Nach etwa 30 Minuten resultierte eine hellgrüne Lösung, die auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Die gekühlte Lösung wurde dann rasch mit einer Lösung von 27,9 g (67 mMol) Äthyltriphenylphosphoniumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt, wobei eine tiefrote Lösung von Äthylidentriphenylphosphoran erhalten wurde, die in den im folgenden beschriebenen Reaktionen verwendet wurde.
Eine Lösung von 3 g 7,7 - Äthylendioxy - 3 - oxo-3a/3,6/3-dimethyl-5a/3,9a/?,9b«-perhydro-benz[e]inden in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde eine Lösung von 59 mMol Äthylidentriphenylphosphoran in 150 ml Dimethylsulfoxid rasch unter Rühren und Stickstoff gegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch 33/4 Stunden auf 55 bis 60° erwärmt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt danach nur noch Spuren von anwesendem Ausgangsmaterial. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, in Eiswasser gegossen und 3mal mit Petroläther extrahiert. Die organischen Extrakte wurr den 3mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und auf eine kurze Säule von Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe I) gegeben. EIution mit Petroläther lieferte 7,7-Äthylendioxy-3-äthyliden - 3a/3,6/3 - dimethyl - 5a/3,9a//,9bu - perhydrobenz[e]inden, welches langsam kristallisierte. Schmelzpunkt 60 bis 71°.
Die Gaschromatographie zeigte, daß dieses Material ein Gemisch von 92% eis- und 8% trans-Isomeren darstellte. Der Schmelzpunkt einer aus Äther—Methanol umkristallisierten Probe war 73 bis 75°.
2,467 g 7 - Äthylendioxy - 3 - äthyliden - 3a/?,6/3 - dimethyl - 5a/?,9a/?,9ba - perhydro - benz[e]inden (das vorstehend erhaltene Rohprodukt) wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 12 ml einer 1 molaren BH3-Lösung in Tetrahydrofuran unter Stickstoff und Rühren behandelt. Nach IV2 Stunden wurde mit 30 ml 10%iger Natronlauge versetzt, das Gemisch auf 0° gekühlt und mit 12 ml 30%igem Hydroperoxid im Verlaufe von 10 Minuten versetzt. Nach lstündigem Rühren bei 0° wurden Wasser und Äther zugesetzt, und die ätherische Phase wurde mit 10%iger Natriumhydrogensulfitlösung und .Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte rohes 7,7-Äthylendioxy-3/3-(lR-1 - hydroxyäthyl)-3a/3,6/J-dimethy 1-5a/3,9a/3,9ba-perhydro-benz[e]inden als Öl.
2,486g rohes 7,7-Äthylendioxy-3/3-(lR-l-hydroxyäthyl) - 3a/3,6/3 - dimethyl - 5a/?,9a/?,9ba - perhydrobenz[e]inden wurden in 75 ml 70%iger Essigsäure gelöst und 45 Minuten auf 60° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 3a/?,6/3 - Dimethyl - 3/3 - (IR -1 - hydroxyäthyl) - 7 - oxo-5a/3,9a/3,9ba - perhydro - benz[e]inden. Schmelzpunkt 110 bis 110,5° (aus Äther—Petroläther).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7,7-Äthylendioxy-3 - oxo- 3a/?,6/3- dimethyl- 5a/3,9a/?,9ba- perhydrobenz[e]inden wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 236 mg 3ß - Hydroxy - 3a/3,6 - dimethyl - 7 - oxo - 2,3,3a,4,5,7,8,9,9a/3,9ba - decahydro-1 H-benz[e]inden in 40 ml 95%igem Äthanol und 5,25 ml 2n-Natronlauge wurde mit einem Moläquivalent Wasserstoff über 236 mg vorhydriertem 5% Rhodium-Aluminiumoxidkatalysator hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einem Liter Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trokkene eingedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Kristallisation das 3a/J,6/3 - Dimethyl - 3/3 - hydroxy-7 - oxo - 5a/?,9a/3,9ba - perhydro - benz[e]inden erhalten. Schmelzpunkt 144,5 bis 145°; [α]!5 = -14°(c =0,103 in Chloroform).
Ein Gemisch von 10,45 g der vorstehend genannten Verbindung, 50 ml Äthylenglycol, 1,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 500 ml Benzol wurden über Nacht unter Verwendung eines Dean-Stark-Aufsatzes zum Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde dann mit festem Natriumbicarbonat bis zur Beendigung der CO2-Entwicklung behandelt, mit 5% Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen
509523/393
des Lösungsmittels wurde rohes 7,7-Äthylendioxy- 3ß- hydroxy - 3a/?,6/i - dimethyl - 5a/i,9aft9ba - perhydrobenz[e]inden, Schmelzpunkt 110 bis 112° erhalten. Eine aus Hexan umkristallisierte Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 113,5 bis 115°. Für die folgende Reaktion wurde das rohe Ketal, das keine Carbonylabsorption im I.R.-Spektrum zeigte, eingesetzt.
12 g rohes 7,7 - Äthylendioxy - 3ß - hydroxy - 3a.fi, 6ß - dimethyl - 5siß,9aß,9bu - perhydro - benz[e]inden wurden in 500 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde in kleinen Portionen unter Rühren mit 12 g Chromtrioxid und dann mit einer Lösung von 4 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, darauf mit festem Natriumbicarbonat versetzt und nach Beendigung der CO2-Entwicklung mit Äther verdünnt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann ein weiteres Mal mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann 3mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde rohes kristallines 7,7-Äthylendioxy - 3aß,6/? - dimethyl - 3 - oxo - 5a/?,9a/?,9ba - perhydrobenz[e]inden erhalten. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus n-Hexan 138 bis 139° (flache Tafeln).
Beispiel 2
Eine Lösung von 6 g 3a/i,6a-Dimethyl-7,7-äthylendioxy - 3 - oxo - 5au,9aß,9bu - perhydro - benz[e]inden in 200 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 118 mMol Äthylidentriphenylphosphoran in 200 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 50° gerührt und dann in Eiswasser abgeschreckt. Das Reaktionsprodukt wurde durch wiederholte Extraktion mit Petroläther, Aufarbeiten des Extraktes und Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe I) isoliert.
4 g des so erhaltenen 3a/?,6a - Dimethyl - 7,7 - äthylendioxy-3-äthyliden-5aa,9a/i,9ba-perhydro-benz[e]-indens wurden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gelost. Die Lösung wurde mit 16 ml 1 molarer BH3-Lösung in Tetrahydrofuran unter Stickstoff und Rühren behandelt. Nach 2 Stunden wurde vorsichtig mit 45 ml 10%iger Natronlauge versetzt, das Reaktionsgemisch auf 0° gekühlt und mit 20 ml 30%igem Hydroperoxid im Verlaufe von 25 Minuten versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 0° wurden Wasser und Äther zugesetzt, die Ätherphase wurde mit Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte 3a/f,6u-Dimethyl-7,7-äthylendioxy-3/i-(IR-I -hydroxyäthylj-Sau^a/^ba-perhydro-benzlXlinden.
3,5 g des erhaltenen rohen 3aß,6u - Dimethyl-7,7 - äthylendioxy - 3//(1R - 1 - hydroxyäthyl) - 5au,9aß, 9bu - perhydro - benz[e]inden wurden in 200 ml 80%iger Essigsäure gelöst und 75 Minuten auf 60° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5% Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde rohes 3a/>',6u-Dimethyl-3fi-(lR-1 -hydroxyäthyl)-7-oxo-5a«,9a/)',9ba-perhydro-benz[e]inden erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3a/.i,6u-Dimethyl - 7,7 - äthylendioxy - 3 - oxo - 5aa,9aß,9ba - perhydro-benz[e]inden wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 10,45 g 3a/?,6a-Dimethyl-3/Miydroxy - 7 - oxo - 5aa,9a/?,9b« - perhydro - benz[e]inden, 50 ml Äthylenglycol, 1,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 500 ml Benzol wurden unter Verwendung eines Dean-Stark-Aufsatzes über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde
• mit festem Natriumbicarbonat bis zur Beendigung der COj-Entwicklung behandelt, mit 50% Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde rohes 3a/?,6a-Dimethyl-7,7-äthylendioxy-3/?-hydroxy-5aa,9a/?,9ba-perhydro-benz[e]- inden erhalten.
12 g dieser Verbindung wurden in 500 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und darauf in kleinen Anteilen unter Rühren mit 12 g Chromtrioxid und dann mit einer Lösung von 4 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zusatz von festem Natriumbicarbonat bis zur Beendigung der CO2-Entwicklung wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde ein weiteres Mal mit Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5% Natriumbicarbonatlösung und dann 3mal mit Wasser gewaschen. Aufarbeiten der Lösung lieferte 3aß,6a - Dimethyl - 7,7 - äthylendioxy - 3 - oxo-5a«,9a/i,9ba-perhydro-benz[e]inden.
Beispiel 3
3 g eis - 3 -Äthyliden - 3a/i,6/<- dimethyl - 7,7 - äthylendioxy-5a/?,9a/?,9ba-perhydro-benz[e]inden wurden in 100 ml 70%iger Essigsäure 1 Stunde auf 60° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes lieferte cis-3-Äthyliden-3a/J,6/9 - dimethyl - 7 - oxo - 5a/?,9a/J,9ba - perhydrobenz[e]inden.
Bei s piel 4
2 g eis - 3 - Äthyliden - 3a/i,6^ - dimethyl - 7 - oxo-5a//,9a/i,9ba - perhydro - benz[e]inden wurden in . 150 ml Äther unter Zusatz von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, und die ätherische Schicht wurde dekantiert. Abdampfen des Äthers lieferte cis-3-Äthyliden-3a/i,6/i-dimethyl-7f-ol-5aß,9a/J,9ba-perhydro-benz[e]inden.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 4 g cis-3-Äthyliden-3a/i,6/^-dimethyl-7t-ol-5a^,9a/^,9bu-perhydro-benz[e]inden in 200 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren und Stickstoff 25 ml einer etwa 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde tropfenweise mit 50 ml 10%iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0° gekühlt und im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren mit 30 ml30%igem Hydroperoxid versetzt. Nach einer Stunde bei 0° wurde das Reaktionsgemisch mit Äther versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und lieferte beim Aufarbeiten 3ä.ß,6ß - Dimethyl - 3β - (1R - 1 - hydroxyäthyl)-7;-ol-5aß,9a/i,9ba-perhydro-benz[e]inden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-(l'-Hydroxyäthyl)-3a/i-methyl-benz[e]indenen, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein 3-Oxo-3aß-methyl-benz[e]inden, in dem andere als in 3-Stellung befindliche Oxogruppen in geschlitzter Form vorliegen, mit Äthylidentriphenylphosphoran umsetzt, gewünschtenfalls anwesende Oxo-Schutzgruppen abspaltet, Oxogruppen zu Hydroxygruppen reduziert und letztere in nieder-Alkoxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppen überführt und (b) ein so erhaltenes 3-Äthyliden-3a/i-methyl-benz[e]inden mit einem Borwasserstoff und anschließend mit Hydroperoxid behandelt.
2. 3-Äthyliden-3«/i-methyl-perhydrobenz[e]indene der Formel
DE19661568767 1965-07-01 1966-06-21 3-Äthyliden-3 alpha, beta-methyl-perhydrobenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indene und ein Verfahren zur Herstellung von 3-Äthyliden-3 alpha, beta-methyl perhydrobenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indenen und 3 beta-(1 -Hydroxyäthyl) - 3 alpha betamethylbenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indenen Expired DE1568767C3 (de)

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