DE1568690C

DE1568690C - Verfahren zur Herstellung von 17alpha Acyloxy 20 keto steroiden der Pregnan reihe

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Publication number: DE1568690C
Authority: DE
Inventors: Niall Galbraith Wembley Midd lesex Weir (Großbritannien)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd

Description

Verschiedene I7oc-Monoester von 17«-Hydroxy-20-keto-Verbindungen der Pregnanreihe besitzen eine nützliche entzündungshemmende Wirkung, wobei besonders wertvolle Beispiele solcher Verbindungen in der deutschen Offenlegungsschrift 1 518 915 beschrieben sind. Verbindungen mit enzündungshemmender Wirkung weisen bekanntermaßen bestimmte, für die Aktivität notwendige Substituenten im Steroidgerüst auf, nämlich eine Ketogruppe in 3-Stellung,' eine Doppelbindung in 4- oder 1- und 4-Stellung und entweder eine Sauerstoffunktion, z. B. eine Hydroxyin llß-Stellung oder Chlor sowohl in 9a- als auch 11/9-Stellung. Zusätzliche Substituenten, die die Aktivität verstärken oder modifizieren, können ebenfalls anwesend sein, z. B. ein Fluoratom in 9-Stellung und/ oder Fluoratome, Methyl- und Hydroxylgruppen, z. B. in 2,6- oder 16-Stellung.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein bequemes Verfahren zur Herstellung solcher 17oc-Monoester von Verbindungen zu schaffen, die eine zusatzliehe Hydroxydgruppe im Gerüst aufweisen, wie in 11-Stellung. Derartige Versuche zur Acylierung einer ll/^na-Dihydroxy-lO-keto-pregnanverbindunginna-Stellung führen im allgemeinen nicht zu einem zufriedenstellenden Ergebnis, und oft tritt eine zusätzliche as Acylierung in 11-Stellung ein.

17«-Monoestervon 17a,21-Dihydroxy-20-ketosteroiden können in vergleichsweise einfacher Weise dadurch hergestellt werden, daß man die 17<x,21-Dihydroxyverbindung zunächst in einen 17a,21-Orthoester überführt, der dann mit Säure zum 17a-Monoester hydrolysiert werden kann (vgl. USA.-Patentschrift 3 152 154). Dieses Herstellungsverfahren bringt im allgemeinen nur ein geringes Risiko mit sich, daß eine gegebenenfalls in 11-Stellung vorhandene Hydroxygruppe acyliert wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 17a-Acyloxysteroids der Pregnanreihe mit der Partialstruktur in 17-Stellung:

CH₃

40

CO

OCOR

(H)

45

das darin besteht, daß man ein 21-Jo"d-17a-acyloxysteroid der Pregnanreihe mit der Partialstruktur in 17-Stellung:

CHoJ

CO

(III)

OCOR

55

wobei R in den Partialstrukturen (II) und (III) einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem tertiären Amin oder Dialkylsulfoxyd erhitzt, oder daß man eine Pregnanverbindung mit der Partialstruktur in 17-Stellung:

CHoX

CO

(D

65

OCOR

in der X einen Kohlenwasserstoff-Sulfonyloxyrest oder ein Bromatom und R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Metalljodid wie einem Alkali- oder Erdalkalijodid in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Dialkylsulfoxyds erhitzt.

Der Rest R stellt vorzugsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 7 oder mehr Kohlenstoffatomen dar.

Die Cycloalkylreste enthalten vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome, und die Cycloalkylalkylreste stellen vorzugsweise eine Cycloalkylmethylgruppe dar.

Als Beispiele für tertiäre Amine, die verwendet werden können, können genannt werden, Pyridin, Collidin, Dimethylanylin und Tri-niedrigalkylamine wie Triäthylamin oder Tripropylamin. Als Beispiele für Dialkylsulfoxyde können die Niedrigalkylsulfoxyde wie Dimethylsulfoxyd genannt werden.

Die obigen Umsetzungen können erforderlichenfalls in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, und zu bevorzugten inerten Lösungsmitteln gehören Ketone wie Aceton und Methyläthylketon, Alkanole wie Äthanol, Methanol und Isopropanol, und substituierte Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid.

Der Kohlenwasserstoffrest der Sulfonylgruppe kann eine bequeme Alkyl-, Aryl- oder Alkarylgruppe, wie ein niedermolekularer Alkyl- oder Niedrigalkylarylrest sein, insbesondere ein solcher, dessen Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl oder p-Tolyl usw.

Die Umwandlung von Verbindung I in Verbindung II oder von Verbindung III in Verbindung II wird vorzugsweise durch Erhitzen bei Temperaturen von 60 bis 120⁰C bewirkt, erforderlichenfalls unter Druck, wobei der Siedepunkt des tertiären Amins, SuIfoxyds oder Lösungsmittels niedriger liegt als die angewandte Reaktionstemperatur. Eine bequeme Reaktionstemperatur stellen 100° C, oder wahlweise der Siedepunkt des tertiären Amins, Dialkylsulf oxyds oder Lösungsmittels dar, falls dieser unter 100° C liegt.

21-Bromverbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindungen mit einem Alkali- oder Erdalkalibromid wie Natrium-, Lithium- oder Calciumbromid unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel wie Aceton, Äthanol, Acetonitril oder Dimethylformamid umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis. 120° C und bequemerweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bewirkt. Im allgemeinen sind relativ lange Reaktionszeiten erforderlich, die sich bis mehrere Tage erstrecken können.

Die 21-Jodverbi ndungen der Formel III können entweder direkt aus den entsprechenden 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindungen oder aus den entsprechenden 21-Bromverbindungen hergestellt werden,, wobei der letzteren Methode gegenüber der vorhergehend genannten der Vorzug gegeben wird. Die direkte Bildung der 21-Jodverbindung entweder aus der Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindung oder aus der 21-Bromverbindung wird durch Erhitzen mit einem Alkali- oder Erdalkalijodid in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Aceton, Äthanol, Acetonitril oder Dimethylformamid bewirkt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 120⁰C und bequemerweise beim Siedepunkt des verwendeter Lösungsmittels durchgeführt. Die Umwandlung de:

21-Sulfonyloxyverbindungen in die 21-Jodverbindun_r gen erfolgt langsam und ist oft selbst nach 8 Tagen noch unvollständig. Die Bildung aus dem Bromid erfolgt hingegen relativ rasch, wobei Reaktionszeiten von beispielsweise 12 Stunden oft ausreichen, was von der angewandten Reaktionstemperatur abhängt.

Die 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindungen können aus den entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylhalogenid in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin.

Die erfindungsgemäßen Verfahren sind besonders wertvoll für die Herstellung von verschiedenen 17<x-Monoestern von 21-Desoxybetamethason und 21-Desoxydexamethason, z. B. von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

CH₃

in der R² einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und insbesondere einen Alkylrest, der eine gerade Kette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthält, die mit einer Methylgruppe verzweigt sein kann, und insbesondere von Verbindungen, die in der deutschen Öffenlegungsschrift 1 518 915 beschrieben sind.

Die erfindungsgemäßen Verfahren sind auch nützlich bei der Herstellung von A ⁹-Pregnanverbindungen. Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein 17«,21-Diol über e^;nen 17^,21-Orthoester in die entsprechende 21-oI-17a-Acyloxyverbindung umwandelt, diese in eine 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindung der Formel (I) umwandelt und anschließend gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren weiterverarbeitet. Die zl⁹-Ausgangssubstanzen sind auch nützlich für die Umwandlung in die Verbindungen der Formel (IV), in der R^a die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Beispiell

a) 9Ä-FluoΓ-ll/?-hydroxy.-21-methansulfonyloxylo/J-methyl-nix-propionyloxypregna-l^-dien-

3,20-dion

5,3 g 9«-Fluor-ll/3,21-dihydroxy-16y3-methyl-17«- propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion in 20 ml Pyridin wurden mit 5 ml Methansulfonylchlorid behandelt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten stehengelassen. Dann wurde es unter Rühren in eisgekühlte η-Salzsäure geschüttet. Das 21-Methansulfonat würde abfiltriert und aus wäßrigem ,,Äthanol kristallisiert, wobei 4,5 g des Produktes erhalten wurden; F. = 177 bis 179⁰C, [x]_D = +80° (c = 0,5, CHCI₃), Xmax (in Äthanol = 238 bis 240 παμ (ε = 14 800).

Analyse: C₂₆H₃₅FO₈S · ¹I₂ H₂O.

Berechnet .... C 58,2%, H 6,8%;
gefunden .... C 58,2%, H 7,0%.

b) gß 17«-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

1 g 9*-Fluor-ll/9-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16jS-methyl-17«rpropionyloxypregna-l,4-dien-3,20-di- on in 50 ml Pyridin wurde mit 3 g Natriumiodid behandelt, und das Gemisch wurde 6 Stunden. bei 100° C erhitzt. Es wurde dann in verdünnte Salzsäure geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Der

ίο Extrakt wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumbicarbonat, wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene gedampft. Der Rückstand wurde an 50 g neutralem Aluminiumoxyd (Grad III) Chromatographien; das

mit Äther—Benzol (1: 3) eluierte Material wurde aus Aceton—Hexan kristallisiert und ergab 270 mg 9<x-Fluor-ll/3-hydroxy-16/5-methyl-17a-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion; F. = 238 bis 241°C, [«]_ß = +75° (c = 1,0 in CHCl₃).

Beispiel 2

a) 9«-Fluor-llj8-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16/5-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung, aus 2 g 9<x-Fluor-ll/9,21-dihydroxy-16/?-methyl-17«-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion in 17,2 ml Pyridin wurde auf 0° C gekühlt und mit 1,72 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Nach 15minutigem Stehen bei 0° C wurde das Gemisch in eisgekühlte 0,5 η-Salzsäure geschüttet und der Niederschlag gesammelt und mit .Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum über Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur getrocknet und ergab 2,25 g Methansulfonat als einen amorphen Feststoff; F. == etwa 76° C (Zersetzung), [a]_ö = + 71,0° (c = 1,3 in Dioxan), X_max (in Äthanol) = 239 ηιμ (ε = 15 580).

Analyse: C₂₈H₃₉FO₈S.

Berechnet .... C 60,6%, H 7,1%, S 5,8%; gefunden .... C 60,45%, H 7,4%, S 5,8%.

b) 21-Brom-9*-fluor-ll£-hydroxy-16/9-rnethyl-17«-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 4 g 9*-Fluor-llje-hydroxy-21-methansulfonyloxy -16/9 - methyl -17* - valeryloxypregnal,4-dien-3,20-dion. in 200 ml Aceton wurde mit 12 g wasserfreiem Lithiumbromid behandelt und das Gemisch 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wässer verteilt. Die Chloroformfraktion ergab nach dem Eindampfen und Kristallisieren aus Äther 3 g der 21-Bromverbindung in Form von Prismen; F. = 148 bis 149°C (Zersetzung), [x]d = +99,3° (c = 1,6 in Dioxan), ?._max (in Äthanol) = 238 bis 239 ιημ (ε = 16 620).

Analyse: C₂₇H₃₆BrFO₅.

Berechnet .... C 60,1%, H 6,7%, Br 14,8%; gefunden .... C 60,5%, H 6,9%, Br 14,6%.

c) 9*-Fluor-ll/S-hydroxy-21-Jod-16/9-methyl-173i-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

(1) Eine Lösung von 1,66 g 21-Brom-9ic-Fluor-1 l/?-hydroxy-l 6/9-methyl-17 x-valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion in 75 ml Aceton wurde mit 3,3 g Natriumiodid behandelt und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde im Vakuum ent-

fernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherfraklion ergab nach Eindampfen und Kristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Aceton 1,53 g der 21-Jodverbindung in Fprm von feinen Nadeln; F. - 129 bis 13O⁰C (Zersetzung), [<\]„ = I 106.2° (c· = 1,4 in Dioxan), l_max (in Äthanol) =■. 237 bis 239 πιμ (e = 16 480).

Analyse: C₂₇H₃₆FJO₅.

Berechnet .... C 55,3°/₀, H 6,2%, J. 21.6%; gefunden .... C 55,8%, H 6,45%, J 21,1%.

(2) Eine Lösung von 200 mg 9*-Fluor-ll/3-hydroxy-21 - mclhansulfonyloxy -16/3 - methyl - 17α - valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion in'5 ml Aceton wurde mit 400 mg Natriumjodid behandelt und das Gemisch auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach 8 Tagen hatte eine etwa 75%ige Umwandlung in die 21-Jodvcrbindung stattgefunden, wie aus der Intensität der Flecken bei der Dünnschichtchromatographie geschlossen wurde.

d) 9A-Fluor-ll/?-hydroxy-16/?-methyl-17\-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

(1) Eine Lösung von 50 mg 9a-Fluor-ll/3-hydroxy-21 - j od -16/3 - methyl -1 7λ - valeryloxypregna-1,4-dien-3.20-dion in 1,25 ml Pyridin wurde auf dem Dampfbad 3 V₂ Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet und mit Chloroform extrahiert, und das isolierte Material (40 mg) wurde an neutralem Aluminiumoxyd (Grad IV) chromatographiert und ergab nach Elution mit Äther und Kristallisation aus Benzol—Petroleum 15 mg 9_\-Fluor-ll/3-hydroxy-16/9-methyl-17.\-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion.

(2) Eine Lösung von 300 mg 9\-Fluor-ll/3-hydroxy-21 -jod -16/3- methyl - 17λ -valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion in 13 ml Dioxan wurde mit 10 ml einer 5%igcn wäßrigen Natriummetabisulfitlösung behandelt, und das Gemisch wurde auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der weiße kristalline Niederschag wurde sioliert und getrocknet und ergab 220 mg 9.\-Fluor-ll^-hydroxy-16/i-methyl-17.\-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion; F. = 195°C, [a]d = +69,2° (c = 1,4 in CHCl₃).

B e i s ρ i e 1 3

9\-FUior-ll/3-hydroxy-16/9-methyl-17a-valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 500 mg 9.\-Fluor-ll/3-hydroxy-21 - methansulfonyloxy -16/3- methyl - 17λ - valeryloxypregna-l,4-3,20-dion in 12,5 ml Pyridin wurde mit 1 g Natriumjodid und das Gemisch auf dem Dampfbade 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet und der Feststoff (383 mg) durch Filtration isoliert. Chloroformextraktion des Filtrals ergab eine weitere Fraktion (30 mg) des Produktes. Die vereinigten Feststoffe wurden in Aceton aufgenommen und über llorisil (Magnesiumtrisilicat) nitriert, um einen Teil der Färbung zu entfernen, und der Rückstand wurde in Benzol auf 5.5 g neutralem Aluminiumoxyd (Grad IV) chromatographiert. Elution mit Äther und zweifache Kristallisation der Fraktionen aus Benzol—Petroleum ergab 171 mg 9\-Fluor-ll/S-hydroxy-U)/)'-methyl-17\-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dionin I-oim von feinen Nadeln; F. = 195 bis 196^CC, Ho= 64.9" (<· 1.3 in CHC1_;1). Das Infrarotspektrum des Produktes war mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 4

9a-Fluor-l 1/3-hydroxy-l 6/3-methyl-l 7a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion aus 9«-Fluor-ll/S-hydroxy-Zl-jod-lojff-methyl-na-valeryloxypregna-l^-dien-3,20-dion

(a) Mit Pyridin

Eine Lösung von 50 mg 9a-Fluor-ll/3-hydroxy-21 -jod -16/9 - methyl - 17α - valeryloxypregna -1,4 - dien-3,20-dion in 2 ml Pyridin wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne verdampft, in Chloroform gelöst und auf eine kleine Säule von neutralem Aluminiumoxyd (Grad IV) gebracht. Die Säule wurde mit Äther eluiert, und das erhaltene Produkt wurde aus Chloroform—Petroleum kristallisiert und ergab 27 mg, entsprechend einer Ausbeute von 69⁰^₀, 9a-Fluor-ll/3-hydroxy-16j9-methyl-17iX-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20dion mit einem Infrarotspektrum, das mit dem einer authentischen Probe identisch war.

(b) Mit Triäthylamin

Eine Lösung von 50 mg der 21-Jodverbindung in 2 ml Triäthylamin wurde auf dem Dampfbad 5 Stunden erhitzt und dann wie im Beispiel 4 (a) aufgearbeitet. Kristallisation aus Chloroform—Petroleum ergab 32,7 mg, entsprechend einer Ausbeute von 83,5%, 9λ-Fluor-ll/3-hydroxy-16/?-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion mit einem Infrarotspektrum, das mit dem einer authentischen Probe identisch war.

(c) Mit Dimethylsulfoxyd

Eine Lösung von 50 mg der 21-Jodverbindung in 2 ml Dimethylsulfoxyd wurde auf dem Dampfbad 20 Stunden erhitzt und in üblicher We^;se aufgearbeitet, wobei ein öliger Feststoff erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und ergab etwa 5 mg unveränderte 21-Jodverbindung und 24,5 mg, entsprechend 62,5 % Ausbeute, 9a-Fluor-ll/S-hydroxy-16/3-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion.

Beispiel 5

9a-Fluor-ll/3-hydroxy-16/3-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion aus 21 -Brom-9α-fluor· ll/S-hydroxy-loß-methyl-na-valeryloxypregna-l^-dien-3,20-dion

(a) Mit Natriumjodid in Pyridin

Eine Lösung von 50 mg 21-Brom-9a-fluor-ll/3-hydroxy -16/3 - methyl - 17α - valeryloxypregna -1,4 - dien 3,20-dion und 100 mg Natriumjodid in 2 ml Pyridii wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das Pyr idin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand ir Chloroform durch eine kleine Schicht neutrale: Aluminiumoxyd vom Grad IV filtriert. Die Schieb wurde mit Äther gewaschen, die Waschwässer ver einigt und eingedampft, wobei 30 mg, .entsprechenc 70% Ausbeute, 9.\-Fluor-ll/3-hydroxy-16/3-methyl 17A-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion mit einem In frarotspektrum, das mit dem einer authentischen Prob identisch war, erhalten wurden.

(b) Mit Natriumjodid in Triäthylamin

Eine Suspension von 50 mg 21-Brom-9.\-fluo! 1 l/?-hydroxy-16/i-melhyl-17«-valeryloxypregna-l,4-d cn-3,20-dion und 100 mg Natriumjodid in 2 η Triäthylamin wurde auf dem Dampfbad 8 Stunde

erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wie oben behandelt, wobei 39,6 mg, entsprechend 93°/₀ Ausbeute, 9a-Fluor-ll/S-hydroxy-16jö-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion erhalten wurden.

7 g Methansulfonat in 200 ml Pyridin wurden mit 14 g Natriumjodid behandelt, und das Gemisch wurde auf das Dampfbad 5 Stunden erhitzt. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der dunkle, ölige Rückstand in Chloroform gelöst und durch Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit Äther gewaschen, die Waschwässer wurden eingedampft und ergaben einen gelblichen kristallinen Feststoff. Kristallisation dieses Materials aus Äther und anschließend aus Äther—Pe-

(c) Mit Natriumjodid in Triäthylamin—Aceton

Eine Lösung von 50 mg 21-Brom-9«-fluor-ll/9-hydroxy -16/9 - methyl - 17α - valeryloxypregna -1,4 - dien-3,20-dion und 100 mg Natriumjodid in 1,5 ml Aceton io troleum ergab 2,88 g loß-Methyl-na-propionyloxy- und 1,5 ml Triäthylamin wurde auf dem Dampfbad pregna-1,4,9-trien-3,20-dion als seidige Nadeln; 18 Stunden erhitzt. Die Aufarbeitung geschah wie
oben beschrieben und ergab 39,6 mg, entsprechend
93% Ausbeute, 9a-Fluor-ll/?-hydroxy-16/9-methyl-

15

17«-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion. Beispiel6

• (a) 16/S-Methyl-i7«,21(l'-äthyl-l'-äthoxymethylen-

dioxy)-pregna-l,4,9-trien-3,20-dion Eine Lösung von 500 mg 17a,21-Dihydroxy- so 16/3-methylpregna-l,4,9-trien-3,20-dion in 20 ml Dioxan wurde mit 0,7 ml Triäthylorthopropionat und etwa 5 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach dem

F. = 177 bis 179° C, [<x]_D = +2,7° (c = 1,1 Dioxan), (in Äthanol) = 237 bis 238 πιμ (ε =■ 15 580).

Analyse: C₂₅H₃₂O₄.

Berechnet .... C 75,7%, H 8,15%; gefunden .... C 75,75 %, H 8,1 %.

B e i s ρ i e 1 7

(a) 9«-Fluor-ll/3,21-dihydroxy-16«-methyl-17-propionyloxypregna-l ,4-dien-3,20-dion

(Dexamethason-17-propionat) 5 g Dexamethason wurden in 200 ml Dioxan gelöst und mit 400 mg p-Toluolsulfonsäure und 20 ml Tri-

Stehenlassen bei Zimmertemperatur für 40 Minuten

wurde das Gemisch in verdünnte Natriumbicarbonat- 25 äthylorthopropionat versetzt. Die Lösung wurde lösung geschüttet und das Produkt durch Filtration 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und

isoliert. Kristallisation aus Äther ergab 340 mg 16/S-Methyl-17a,21-(l'-äthyl-l'-äthoxymethylendioxy)-pregna-l,4,9-trien-3,20-dion in Form von kubischen Prismen, F. = 175 bis 177° C, [<x]_D = +5,2° (c = 1,0,

Dioxan), X_max (in Äthanol) = 238 bis 239 ΐημ (ε = 16 000).
Analyse: C₂₇H₃₈O₅.

Berechnet
gefunden

(b)

C 73,6%, H 8,25%; C 73,4%, H 8,5%.

dann in Natriumbicarbonatlösung geschüttet. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und bei 100⁰C getrocknet und ergab 5,83 g Dexamethason-17,21-äthylorthopropionat.

Dieses Produkt wurde in 240 ml Aceton gelöst und mit 48 ml Wasser und 2,4 ml 2 η-Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehengelassen und dann in Wasser geschüttet; das Produkt wurde mit Chloroform isoliert. Das Rohprodukt wurde aus Aceton—Hexan kristallisiert und ergab 3,6 g 9«-Fluor-ll/J,21-dihydroxy-16a-methyl-17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion; F. = 219 bis 223°C, [oc]_D = -6° (c = 1,0 in CHCl₃);

21-Hydroxy-16^-methyl-17«-propionyloxypregna-l,4,9-trien-3,20-dion

Nichtkristallisiertes 16£-Methyl-17«,21-(l'-äthyl- 40 λ_Μαχ = 238 ΐημ (EB!.. =. 351). l'-äthoxymethylendioxy)-pregna-l,4,9-trien-3,20-dion, Analvse· C H FO das aus 8,0 g 17«,21-Dihydroxy-16,S-methylpregna- J · « m. «·

l,4,9-trien-3,20-dion, wie im Beispiel 6 (a) beschrieben, erhalten wurde, wurde in 95 ml Essigsäure, die 8 ml Wasser enthielt, gelöst und bei Zimmertemperatur 40 Minuten stehengelassen. Verdünnen mit Wasser und Filtration ergab das Rohprodukt. Kristallisation dieses Produktes aus Äther (der etwas Aceton enthielt) — Petroleum ergab 7,52 g 21-Hydroxy-16/?-methyl-Berechnet
gefunden

C 67,0%, H 7,4%; C 67,25%, H 7,0%.

(b) 9α-Fluor-ll_ίS-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16«-methyl-17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

3 g Dexamethason-17-propionat wurden in 30 m Pyridin gelöst, und die Lösung wurde auf — 10⁰C

17oc-propionyloxypregna-l,4,9-trien-3,20-dion in Form 50 gekühlt. Es wurden 3 ml Methansulfonylchlorid zuvon großen Prismen, F. = 177 bis 179° C [<x]_D = +16,1° gegeben und die Temperatur bei etwa 20° C 30 Minuten

gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte, verdünnte 2 η-Salzsäure geschüttet und der weiße

(c = 0,9 Dioxan), l_max (in Äthanol) = 237 bis 238 ηιμ. (ε = 16 210).

Analyse: C₂₅H₃₂O₅.
Berechnet .... C 72,8 %, H 7,8 %; gefunden .... C 73,0%, H 7,9%.

(c) 16/3-Methyl-17(x-propionyloxypregnal,4,9-trien-3,20-dion

Eine Lösung von 6,7 g 21-Hydroxy-16/3-methyl-17a-propionyloxypregna-l,4,9-trien-3,20-dion in 50 ml trockenem Pyridin wurde bei 0° mit 1,87 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Nach lstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch unter Rühren in eisgekühlte η-Salzsäure geschüttet. Filtration ergab 7,9 g, entsprechend 99% Ausbeute, 21-Methansulfonat als weißen amorphen Feststoff.

Niederschlag
wurde dann

abfiltriert und getrocknet (3,3 g). Er aus Aceton—Hexan kristallisiert und F. = 183 bis 186⁰C (c = 1,0 in CHCl₃);

ergab 2,9 g Methansulfonat;
(Zersetzung); [<x]_D = +46°
Imax = 238 ΐημ (ElS_n = 308).

Analyse: C₂₈H₃₅FO₈S.
Berechnet .... C 59,3%,
gefunden C 59,6%,

H 6,7%, S 6,1%; H 6,5%, S 6,1%.

(c) 9«-Fluor-llje-hydroxy-16«-methyl-

17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion (21-Desoxydexamethason-17-propionat)

500 mg 9a-Fluor-ll(3-hydroxy-21-methansulfonyloxy - 16ä - methyl -17 - propionyloxypregna -1,4- dien-

209 610/91

3,20-dion wurden in 25 ml Paridin gelöst und mit 2,5 g Natriumiodid versetzt. Die Lösung wurde in einem Ölbad, das bei 105⁰C gehalten wurde, 17 Stunden erhitzt und wurde dann gekühlt und in kalte 2 η-Salzsäure geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei 140 mg 21-Desoxydexamethason-17-propionat erhalten wurden; F. = 216 bis 219°C; [a.]_D z= +50° (c = 1 in CHCl₃), X_max = 239 ηαμ (Eff. = 367).
Analyse: C₂₅H₃₃FO₅.

Berechnet .... C 69,3 %, H 7,7 «/„; gefunden ..... C69,4°/₀, H7,5°/_o.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 17«-Acyloxy-20-keto-steroiden der Pregnanreihe der Partialstruktur in 17-Stellung

CH₃

dadurch gekennzeichnet, daß man (A) ein 21-Jod-17«-acyloxysteroid der Pregnanreihe der Partialstruktur in 17-Stellung

CH₂J

CO

OCOR

(III)

wobei R in den Formeln (II) und (III) einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem tertiären Amin oder einem Dialkylsulfoxyd erhitzt, oder (B) daß man eine Pregnanverbindung der Partialstruktur in 17-Stellung

CH„X

CO

OCOR

CO

OCOR

(Π)

in der X einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest oder ein Bromato und R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Metalljodid in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Dialkylsulfoxyds erhitzt.