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DE1545995C3 - dl Imidazo eckige Klammer auf 2,1 b eckige Klammer zu thiazolverbmdungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

dl Imidazo eckige Klammer auf 2,1 b eckige Klammer zu thiazolverbmdungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1545995C3
DE1545995C3 DE1545995A DE1545995A DE1545995C3 DE 1545995 C3 DE1545995 C3 DE 1545995C3 DE 1545995 A DE1545995 A DE 1545995A DE 1545995 A DE1545995 A DE 1545995A DE 1545995 C3 DE1545995 C3 DE 1545995C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
tetrahydro
imidazo
thiazole
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1545995A
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English (en)
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DE1545995B2 (de
DE1545995A1 (de
Inventor
Paul Joseph Alfred Walter Vosselaar Demoen
Alfons Herman Margaretha Dr.Med.Vet. Beerse Raeymaekers
Denis Cyriel Irene Corneel Antwerpen Thienpont
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE1545995A1 publication Critical patent/DE1545995A1/de
Publication of DE1545995B2 publication Critical patent/DE1545995B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1545995C3 publication Critical patent/DE1545995C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
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    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

HO-CH2-CH=Y
(VI)
(I)
IO
. Ar N
in der Ar eine Thienylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest darstellt und X und Y Wasserstoffatome oder zusammen eine Bindung bedeuten, sowie ihre therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-CH-CH2-N
in der Y ein Sauerstoffatom oder zwei niedere Alkoxyreste darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VII)
umsetzt ·
und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ar eine Phenylgruppe ist, zu der entsprechenden 6-(4'-Nitrophenyl)-verbindung nitriert und/oder die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in ihre therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Salze umwandelt oder erhaltene Salze in üblicher Weise in die freien Basen überführt. ' . · ·
in der R1 ein Wasserstoffatom und R~ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest oder beide Reste R und K1 Acylreste darstellen, mit einem Kondensationsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines niederen aliphatischen Säureanhydrids erhitzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft dl-Imidazo [2,1-b]thiazolverbindungen der allgemeinen Formel
(HD
NH
mit einem reaktionsfähigen Diester des GIykols der Formel
HO-CH2-CH2-OH
(IV)
in der Ar eine Thienylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine .Nitrogruppe substituierten Phenylrest darstellt.und X und Y Wasserstoffatome oder zusammen eine Bindung bedeuten, sowie ihre therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Salze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Nach dem Verfahren der Erfindung werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, daß man entweder . . ·
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
60
(V)
kondensiert oder
in der R1 ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest oder beide Reste R und R1 Acylreste darstellen, mit einem Kondensationsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines niederen aliphatischen Säureanhydrids erhitzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
NH
mit einem reaktionsfähigen Diester des Glykols der Formel
HO-CH7-CH,- OH
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
■ (V)
kondensiert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CH7-CH =
in der Y ein Sauerstoffatom oder zwei niedere Alkoxyreste darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ,
(VII)
umsetzt
und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ar eine Phenylgruppe ist, zu der entsprechenden 6-(4'-Nitrophenyl)-verbindung nitriert und/oder die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in ihre therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Salze umwandelt oder erhaltene Salze in üblicher Weise in die freien Basen überführt.
Geeignete organische Lösungsmittel zur Durchführung der Reaktionen sind 4-Methyl-2-pentanon, Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äther. In besonderen Fällen können niedere Alkanöle, beispielsweise Äthanol, Butanol oder 2-Propanol als Lösungsmittel benutzt werden. .
Die Verbindungen werden zweckmäßig als freie Basen isoliert. Die Basen sind umwandelbar zu therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Salzen durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, d. h. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure; Schwefel-, Salpeter- oder Thiocyansäure; einer Phosphorsäure; einer organischen Säure, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Succin-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methanschwefel-, Äthanschwefel-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure. Umgekehrt können die Salze in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt werden.
Die neuen Verbindungen sind wertvoll als Wurmmittel, und es wurde gefunden, daß sie besonders wirksam- sind, z. B. gegen Ascaridia galli, Heterakis gallinae und Capillaria obsignata bei Hühnern; gegen Lungenwürmer bei Schafen und Rindern, beispiels-(IV) 15 weise Dictyocaulus filaria und Dictyocaulus viviparus; gegen gastrointestinale Würmer bei Schafen und Rindern, beispielsweise Haemoncus contortos, Osterta-
■ gia spp., Trichostrongylus sp., Cooperia sp., Nematodirus fillicolis, Oesaphagostomum sp., Strongyloides papillosus, Bunostomum trigonocephalum, Chabertia ovina und Trichuris ovis; und gegen Toxocara canis und Toxacaris leonina bei Hunden.
Es - wurde die anthelmintische Wirksamkeit von dl - 6 - Phenyl - 2,3,5,6 - imidazo[2,l - b]thiazol - hydrochlorid im Vergleich zu anderen Präparaten an ausgewachsenen Küken, die mit Heterakis und/oder Ascaridia infiziert wurden, geprüft.
Alle Präparate wurden oral verabreicht als Pulver in Gelatinekapseln. Nachstehende Tabelle I gibt die einzelne Oraldosis in mg/kg Körpergewicht, "Hie Anzahl der für jede Dosis eingesetzten Küken (n), die Anzahl der nach jeder oralen Behandlung ausgetriebenen Würmer, die Anzahl der nach Autopsie 7 Tage nach der Anwendung des Präparats gefundenen Würmer und den Prozentsatz der Wirkung, d. h., die Anzahl der ausgetriebenen Würmer zur Gesamtanzahl von Würmern χ 100.
Die oralen LD5(,-Werte an Küken, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht, beziehen sich auf die 7-Tage-Sterblichkeit. Für die akuten Toxizitätsexperimente wurden die Arzneipräparate in wäßrigen fein zerkleinerten Suspensionen verabreicht, die mittels Ultraschall hergestellt wurden.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1 -b]thiazol-hydrochlorid bei weitem das wirksamste anthelmintische Mittel sowohl gegen Heterakis als.auch Ascaridia darstellt. Keine der 5 Vergleichssubstanzen ist 100%ig wirksam gegen beide Wurmarten, selbst bei viel höheren Dosen.
Die 100%ig wirksame Dosis für Phenothiazin liegt bei 640 mg/kg per os. Der LD50-Wert beträgt 6800 mg/kg oral.
Die Sicherheitsgrenze von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro - imidazo[2,l - b]thiazol - hydrochlorid (1) und für Phenotiazin in Küken ist wie folgt:
(VI) 60
Niederste
100%ig
wirksame Dosi:
dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imid-
azo[2,l-b]thiazolhydrochlorid
Phenothiazin
20 mg/kg
640 mg/kg
3800
6800
Sicherheitsgrenze
3800
20
6800
640
= 190
= 10,6
Tabelle I
Arzneimittel
Einzelne
orale'
Dosis
in mg/kg		 η 3 ausge
triebene
Würmer		 Het
bei
Autopsie
ge
fundene
Würmer
5 4 . 101 231
10 16 225 468
20 .17 3560 12
40 6 3504 0
80 8 46 489
160 4 27 104
320 4 34 88
160 6 54 253
80· 14 18 422
160 2 428 1119
-.. 80 6 ■ , 7 22
80 12 568 473
160 4 322 485
320 4 87 8
640 137 0
Wirksamkeit Ascaridia
ausgetriebene
Würmer
bei
Autopsie
ge- '
fundene
Würmer
% · Wirksamkeit
LD50-
Werte
in mg/kg
dl-6rPhenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydro
Chlorid (1)
Piperazin
2-(£-Methoxyäthyl)-piperidin
2-[Thiazolyl-(4/)3-benzimidazol ...
Benzyldimethyl-(2-phenoxyäthyl)·
ammonium-4,4'-methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoat) ...
Phenothiazin
101
332
225
693
3560
3572
3504
3504
27 131 34 122
54 lÖT
18 440 428 1547
100 = 30% 100 = 32% 100 = 99,9%
■ 100 = 100%
100 = 8,3% 100 = 21%
• 100 = 28%'
■ 100 = 18%
■ 100 = 37%
• 100 = 28%
12
14
12
23
443
213
245
72
36
16
37
31
568
1041
322
807
137
137
• 100 =. 24%
• 100 = 55%
• 100 = 40%
• 100 = 92%
• 100 = 100%
46
7
13
0
0
25
0
0
40
231
14
12
400
9
20 23
36 443
443 213
213 245
270 72.
72 36
268 31
• 100 = 60%
• 100 = 64%
• 100 = 100%
• 100 = 100%
• 100 = 90%
• 100 = 100%
• 100 = 100%
• 100 = 29%
■ 100 = 14%
• 100 = 69%
3800
2400
3100
16 46
446
100 = 25%
100 = 10% 100 = 44%
6800
Des weiteren ist dl - 6 - Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrochlorid auch sehr wirksam gegen Lungenwürmer (Dictyocaulus viviparus) in Schafen und Rindern bei einer Einzeldosis von 5 mg/ kg Körpergewicht, während 2-(/S-Methoxyäthyl)-pyridin gegen Lungenwürmer nur bei Dosen wirksam ist, die wenigstens 70mal größer sind als die wirksame dl - 6 - Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydro - imidazo[2,1 - bjthiazol - hydrochlorid - Dosis. Die anderen fünf untersuchten Vergleichsverbindungen gemäß Tabelle sind in dieser Hinsicht unwirksam.
Die Ergebnisse von Versuchen mit weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle II an-1 gegeben.
R H Be
zeichnung		 lOOVoige
Wirksamkeit
in Hühnern
in mg/kg
p.o.		 Asca-
ridia		 LD50
'mg/kg		 Thera
peuti
sche
Indizes
3-Cl Hete-
rakis		 20 ■ '
3-Br A (dl) 20 40 >640 >32
3-NO2 B (dl) 20 40 >160 >4
4-NO2 C (dl) 40 20 >160 >4
D (dl) 20 40 >160 >8
E (dl) 20 >160 >4
3-Br —C6H4
3-NO2-C6H4
3-Cl C6H4
F (dl) 20 20 >160
G (dl) 20 20 >160
H (dl) 40 20 >160
J (dl) 20 20 >160
K (dl) 40 20 >160
Die oralen LD50-Werte der Verbindungen der nachstehenden Tabelle sind für Küken:
Ver LD50-Wert Ver LD50-Wert
bindung in mg/kg oral bindung in mg/kg oral
A 3800 F . 1900
B 4300 G 2200
C 2700 H 2400
D 3400 J 2700
E 3100 K 3600
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
B ei spiel 1
Einer Lösung, von Natriumäthoxyd, hergestellt in üblicher Weise aus 0,46 Teilen Natrium in 80 Teilen Äthanol, werden 3,6 Teile dl-2-Thio-4-phenylimidazolidin zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 15 Minuten am Sieden unter Rückfluß gehalten. Dann "werden 3,1 Teile Chloracetaldehyddiathylacetal zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird der Äthanol eingedampft. Dem Rückstand werden 28 Teile konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und das nicht in Reaktion getretene Ausgangsmaterial wird abfiltriert. Nachdem das FiI-trat 1 Stunde am Sieden unter Rückfluß gehalten wurde, wird die Chlorwasserstoffsäure abgedampft. Der Rückstand wird wieder in 20 Teilen Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Dieser heißen Lösung wird eine warme Lösung einer äquivalenten Menge Oxalsäuredihydrat in 20 Teilen 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Oxalat abfiltriert, und aus 40 Teilen kochendem 2-Propanol umkristallisiert. Nach dem Kühlen wird das feste Oxalat abfiltriert, nacheinander mit 2-Propanol und Äther gewaschen, getrocknet und führt zu dl-6-Phenyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1 -b]thiazoloxalat; F. 183 bis 184,5°C; Ausbeute 2 Teile.
..•.'Bei spiel 2
Einer Mischung von 75 Teilen dl-2-Imino-3-(/?-hydroxyphenyläthyl)-thiazolin-hydrobromid und 184 Teilen Thionylchlorid werden sorgfältig 600 Teile Essigsäureanhydrid unter Kühlung im Eisbad zugesetzt. Nach Erhalt einer homogenen Mischung wird das Kühlbad entfernt, das Ganze gerührt und 10 Minuten am Sieden unter Rückfluß gehalten. Dann wird der zweite Teil von 96 Teilen Thionylchlorid portionsweise zugesetzt, das Ganze gerührt und weitere 30 Minuten am Sieden unter Rückfluß gehalten. Das gebildete Acetylchlorid wird abdestilliert (Innentemperatur: 137°C). Der Rückstand wird im .Vakuum eingedampft und in einer Mischung von 800 Teilen Wasser und 80 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst.' Nach 30 Minuten Stehen wird die Mischung vom Unlöslichen abfiltriert, das Filtrat mit 200 Teilen Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Toluol extrahiert (nacheinander mit 120, 80 und 80 Teilen). Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit 120 Teilen Toluol gewaschen, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer kochenden Mischung von 32 Teilen 2-Propanol und 16 Teilen Hexan gelöst. Dieser heißen Lösung wird eine heiße Lösung von 31 Teilen Oxalsäuredihydrat in 40 Teilen 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf 4° C wird das feste Salz abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanol gewaschen, getrocknet und führt zu dl-6-Phenyl - 5,6 - dihydro - imidazo[2,l - b]thiazol - oxalat; F. 186,8 bis 187,50C (Zersetzung); Ausbeute 49 Teile.
. Beispiel3
Es werden 16 Teilen Thionylchlorid 4,5 Teile dl-2-(Acetylimino) -3-(ß- hydroxy - 3' - bromphenyläthyl)-thiazolidin bei einer Temperatur unterhalb 10° C unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann werden tropfenweise 50 Teile Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur unterhalb 15° C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das gebildete Acetylchlorid abdestilliert, worauf die Mischung gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten wird.
Die Reaktionsmischung wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 100 Teilen Wasser und 10 Teilen Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das ausgefallene
309 647/144
dl - 6 - (3' - Bromphenyl) - 2,3,5,6 - tetrahydro - imidazo-[2,l-b]thiazol-hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet; F. 194 bis 195,5°C; Ausbeute 1,5 Teile.
Wenn man.bei dem vorstehend angegebenen Verfahren das dl-2-(Acetyliminq)-3-(/?-hydroxy-3'-bromphenyläthyl)-thiazolidin durch äquimolare Mengen des entsprechenden dl-2-(Acetylimino)-3-(/?-hydroxyaryläthyl)-thiazoli(di)ns ersetzt, erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formell: ...
Ar Tetrahydro Salz F 0C Ausbeute
oder Dihydro . IT. V^ (Teile)
■ Thienyl Tetrahydro HCl 216 bis 220 2 .
QH5 ' Tetrahydro (COOH)2 195,5 bis 196 7 '
3-NO2-C6H4 Tetrahydro (COOH)2 183 bis 184 1
3-Cl-C6H4 Tetrahydro Γ TcOOH)2 168 bis 171 ■ 3,4
2-Cl-C6H4 Tetrahydro (COOH)2 157 bis 170 (Zersetzung) 1,8
3-NO2-C6H4 Dihydro (COOH)2 192 bis 195 - 1
4-NO2-C6H4 Dihydro (COOH)2 157 bis 158 4,1
3-Br-C6H4 Dihydro (COOH)2 153 bis 155 2,8
3-Cl-C6H4 Dihydro (COOH)2 155 bis 157 6,2
B e i s ρ i e 1 4
Eine Lösung von 2 Teilen dl-2-(Acetylimino)-3-[,8-hydroxy - {thienyl - (2')} - äthyl] - thiazolin in 16 Teilen Thionylchlorid und 45 Teilen Chloroform wird gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird das Ganze mit Wasser extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wird abgetrennt, mit Toluol gewaschen, mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Dieser warmen Lösung wird eine warme Lösung einer äquivalenten Menge von Oxalsäuredihydrat in 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das niedergeschlagene Oxalat abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu dl-6-[Thienyl-(2')]-5,6-dihydro-imidazo-[2,l-b]thiazol-oxalat; F. 192 bis 193°C; Ausbeute 0,2 Teile. ■
Wenn man bei dem vorstehend angegebenen Verfahren das dl-2-(Acetylimino)-3-[^-hydroxy-{(thienyl-(2')}-äthyl]-thiazolin durch äquimolare Mengen dl-2-(Acetylimino - 3 - (ß - hydroxyphenyläthyl) - thiazolin ersetzt, wird dl - 6 - Phenyl - 5,6 - dihydroimidazo[2,l -b]thiazol-oxalat, F. 185,5° C (Zersetzung) erhalten; Ausbeute 0,3 Teile. .
B e i s ρ i e 1 5
Eine Mischung von 6 Teilen dl-2-(Acetylimino)-3 - [ß - hydroxy - {thienyl - (2')}äthyl] - thiazolin und 80 Teilen Phosphoroxychlorid wird in einem Wasserbad 2 Stunden auf eine Temperatur von 100° C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Dieser warmen Lösung wird eine warme Lösung einer äquivalenten Menge Oxalsäuredihydrat in 2-Propanol zugesetzt. Nach dem Kühlen auf P.aumtemperatur wird das abgeschiedene dl-6-[Thienyl-(2')] - 5,6 - dihydroimidazo[2,l - b]thiazol - oxalat abfiltriert und im Vakuum getrocknet; F. 193 bis 194°C; Ausbeute 2,2 Teile.
Eine wäßrige Lösung dieses Salzes wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 12 Teilen Xylol kristallisiert. Die feste Masse wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet; das dl-6-[Thieny 1 - (2')] - 5,6 - dihydro - imidazo [2,1- b]thiazol schmilzt bei 58 bis 62° C; Ausbeute 1 Teil.
Wenn man bei dem vorstehend genannten Verfahren das dl - 2 - (Acetylimino) - 3 - Iß - hydroxyphenyl - (2')}-äthyl] - thiazolin durch äquimolare Mengen dl - 2 - (Acetylimino) - 3 - (ß - hydroxyphenyläthyl) - thiazolin ersetzt, wird dl-6-Phenyl-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]-thiazol - hydrochlorid erhalten; F. 175 bis 177°C; Ausbeute 11,5 Teile.
Beispiel 6
Einer unter Rühren und Rückfluß gehaltenen Suspension von 17 Teilen 1,2-Dibromäthan, 7,8 Teilen Natriumhydrogenkarbonat und 50 Teilen 2-Propanol wird ein Gemisch von 3,4 Teilen dl-2-Mercapto-4-phenylimidazolidin, 9 Teilen Natriumhydroxyllösung 20%ig in 40 Teilen 2-Propanol während einer Stunde zugesetzt. Nach der Beendigung wird das Ganze gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgedampft. Dem Rückstand werden 18 Teile einer 15%igen Kaliumhydroxydlösung zugesetzt. Das Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeführt. Das niedergeschlagene feste Salz wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert und man erhält dl-6- Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l -b]-thiazol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 266° C; Ausbeute 2 Teile.
B ei spiel 7
Aus 6 Teilen dl-o-Phenyl-^^o-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol-oxalat (s. Beispiel 3) wird die freie Base in herkömmlicher Weise freigesetzt und mit Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen wird die organische Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 80 Teilen Aceton gelöst, und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das ab-
geschiedene Salz wird abfiltriert und getrocknet; das dl - 6 - Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydro - imidazo[2,l - b]-thiazol - hydrochlorid schmilzt bei 261,5 bis 264,5° C; Ausbeute 3,25 Teile.
In analoger Weise werden folgende 5,6-Dihydroimidazo[2,l-b]thiazolsalze erhalten:
Ar Salz F. 0C Ausbeute
(Teile)
Thienyl HCl 159 bis 160,5 1,2
Thienyl HBr 163 bis 164 1
Thienyl H3PO4 184 bis 185 1,1 '
Thienyl Maleat 109,2 bis 110,8 0,3
Thienyl Malonat 95,6 bis 97,4 0,3
Phenyl HCl 174 bis 176,5 99
Beispiel8.
Eine Mischung von 6 Teilen dl - 6 - Phenyl - 2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol-nitratund 110 Teilen Schwefelsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung auf gestoßenes Eis geschüttet. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 120 Teilen Toluol gelöst, und dieser Lösung wird vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtes 2-Propanol zugesetzt. Die niedergeschlagene feste Masse wird abfiltriert und aus 40 Teilen Äthanol umkristallisiert und führt zu dl-6-(4'-Nitrophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro - imidazo[2,l - b]thiazol - hydrochlorid; F. 203,5 bis 206°C (Zersetzung); Ausbeute 2 Teile.
Beispiel 9
Aus einer wäßrigen Lösung von 1,2 Teilen dl-6-Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydro - imidazo [2,1 - b] thiazol - hydrochlorid wird die freie Base in herkömmlicher Weise freigesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform wird der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon auskristallisiert und führt zu dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol; F. 90 bis 92°C; Ausbeute 0,8 Teile.
Die benötigten Ausgangsstoffe wurden folgendermaßenhergestellt:
a) Eine Mischung von 17,5 Teilen 3-Chlorphenacylbromid, 7,5 Teilen 2-Aminothiazol und 120 Teilen Acetonitril wird gerührt und 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Kühlen wird das abgeschiedene
• Produkt abfiltriert und getrocknet und man erhält 2 - Imino - 3 - (3' - chlorbenzoylmethyl) - thiazolin - hydrobromid; F. 215 bis 216°C; Ausbeute 15 Teile.
Wenn man bei dem vorgenannten Verfahren das 3-Chlorphenacylbromid durch äquimolare Mengen entsprechender Brommethylketone ersetzt und diese mit 2-Aminothiazol(in) zur Reaktion bringt, erhält man die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel
(VIII)
Ar Tetrahydro oder Dihydro Base oder Salz F. 0C Ausbeute
(Teile)
Thienyl Tetrahydro HBr 213 bis 213,5 35
C6H5 Tetrahydro HBr 200 (Zersetzung) 13,5
3-NO2-C6H4 Tetrahydro HBr + 300 (Zersetzung) 20
3-Br-C6H4 . Tetrahydro . HBr 252 bis 253,5 21
3-Cl-C6H4 Tetrahydro HBr 276 bis 277 (Zersetzung) 25. ■ ·
2-Cl-C6H4 Tetrahydro HBr 197 bis 198 17
Thienyl Dihydro Base 117,5 bis 118,5 3,4
3-NO2-C6H4 Dihydro HBr 245 bis 309 (Zersetzung) 48
3-Br-C6H4 Dihydro HBr 203 bis 205 21,75
bj) Eine Mischung von 13,5 Teilen 4-Nitrophenacylbromid, 7,1 Teilen 2-(Acetylamino)-thiazol und 80 Teilen Toluol wird in einer verschlossenen Röhre etwa 96 Stunden auf eine Temperatur zwischen 105 und 115° C erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit kochendem Toluol gewaschen, aus 120 Teilen Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-(Acetylimino) - 3 - (4 - nitrobenzoylmethyl) - thiazolin - hydrobromid; F. 216 bis 218°C; Ausbeute 11,9 Teile.
b2) Eine Mischung von 21 Teilen 2-Imino-3 - (3' - brombenzoy lmethyl) - thiazolidin - hydrobromid, 16,8 Teilen Essigsäureanhydrid, 16,8 Teilen trockenem Pyridin und 275 Teilen trockenem Chloroform wird gerührt und 6 Stunden am Sieden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Ammoniumhydroxydlösürig gewäschenT Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst, und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert, getrocknet und führt zu 2-(Acetylimino)-3 - (3' - brombenzoylmethyl) - thiazolidin - hydrochlorid;
F. 162 bis 1650C; Ausbeute 7 Teile.
Wenn man bei dem vorgenannten Verfahren das 2 - Imino - 3 - (3' - brombenzoylmethyl) - thiazolidin durch äquimolare Mengen des entsprechenden 2-Imino-3-(acylmethyl)-thiazoli(di)ns ersetzt, erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen
der allgemeinen Formel
(IX)
Ar Tetrahydro
oder Dihydro		 F. 0C Aus
beute
(Teile)
Thienyl Tetrahydro 145,5 bis 147 12,5
C6H5 Tetrahydro 140 bis 141 3,75
3-NO2-C6H4 Tetrahydro 116 bis 145 7
3-Cl —C6H4 Tetrahydro 90,5 bis 91,5 12
2-Cl-C6H4 Tetrahydro 116 bis 116,5 9
Thienyl Dihydro 146 bis 147,5 1,4
3-NO2-C6H4 Dihydro 151 bis 152 8
3-Cl —C6H4 Dihydro 145 bis 147 8,5
C6H5 Dihydro 153 bis 154 12
C1) Einer Suspension von 9 Teilen 2-(Acetylimino)-3 - (3 - brombenzoylmethyl) - thiazolidin - hydrochlorid in 80 Teilen Methanol werden 1,81 Teile Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen 0 bis 5° C zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird von einem festen Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der feste Rückstand wird zusammen mit dem festen abfiltrierten Produkt in Wasser zerrieben, und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Toluol kristallisiert und führt zu dl-2-(Acetylimino)-3 - (ß - hydroxy - 3 - bromphenäthyl) - thiazolidin; F. 141,5 bis 142,5° C.
Ersetzt man im vorgenannten Verfahren das 2-(Acetylimino) - 3 - (brombenzoylmethyl) - thiazolidinhydrochlorid durch äquimolare Mengen des entsprechenden 2 - (Acetylimino) - 3 - (acylmethyl) - thiazoli(di)ns, so erhält man Alkohole der folgenden allgemeinen Formel
(X)
Ar Tetrahydro F. °
oder Dihydro
Thienyl Tetrahydro 85,5 bis 88
C6H5 Tetrahydro 100 bis 105,5
20 3-NO2-C6H4 Tetrahydro 122 bis 140 '
3-Cl —C6H4 Tetrahydro 138 bis 139
2-Cl-C6H4 Tetrahydro 163 bis 164
2-NO2-C6H4 Tetrahydro 119 bis 120
Thienyl Dihydro 132,5 bis 133
5 3-NO2-C6H4 Dihydro 138,5 bis 154
(Zersetzung)
3-Cl —C6H4 Dihydro 140 bis 141
C6H5 Dihydro 158 bis 159
3° 4-NO2-C6H4 Dihydro 238 bis 246
C2) Zur Herstellung des als Ausgangsstoff benötigten dl - 2 - Imino - 3 - (β - hydroxyphenyläthyl) - thiazolinhydrobromids wird ein Gemisch von 235 Teilen 3 - Benzoylmethyl - 2 - iminothiazolin - hydrobromid in 2000 Teilen Methanol bis - 5° C gekühlt. Dann werden portionsweise 70 Teile Natriumborhydrid zugesetzt, während die Temperatur auf — 5 bis 0° C gehalten wird. Nach der Beendigung wird das niedergeschlagene Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 123 Teile dl-2-Imino-3 - (ß - hydroxyphenyläthyl) - thiazolih - hydrobromid; F. 211,6 bis 213,10C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. dl - Imidazo[2,l - b]thiazolverbindungen der allgemeinen Formel
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
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