DE1493318C - 3 beta, 17 alpha Dihydroxy 6 alpha methyl 4 pregnen 20 on 3 natriumsuccinat 17 acetat und 3beta, 17 alpha Dihydroxy 6 methyl 16 methylen 4,6 pregnadien 20 on 3 natriumsuccinat 17 acetat und Ver fahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind 3/i,17a-Dihydroxy- 6(i - methyl - 4 - pregnen - 20 - on - 3 - natriumsuccinat-17-acetat der Formel

CH₃

und 3//,l Ta-Dihydroxy-o-methyl-lo-methylen-'l.o-pregnadien-2()-on-3-natriumsuccinat-17-acetat der Formel

RO-

CH₃

wobei R der Rest NaOOC-CH₂-CH₂-CO-ist, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine entsprechende 3-Hydroxyverbindung mit einem den Bcrnsteinsäurerest einführenden Mittel umsetzt und das erhaltene Hemisuccinat in das Natriumsalz überführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen therapeutische Wirksamkeit und stellen die Fruchtbarkeit herabsetzende, östrus-regulierende, progestatische und die Schwangerschaft aufrechterhaltende Mittel mit verbessertem therapeutischem Index dar. Sie eignen sich ferner zur Behandlung von F.iitzündungszuständen, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Prozessen der Haut, Augen und Ohren sowie zur Behandlung von Kontaktdermatitis, Anaphylaxe und andererr'allergischen Erscheinungen.

Ihre Verabreichung kann in den üblichen Dosierungsformen erfolgen, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Emulsionen für die orale Applikation oder in flüssiger Form, wie sie für natürliche und synthetische Corticoidhormone bei parenteraler Applikation bekannt ist. Man kann sie auch örtlich in Form von Salben, Cremes, Lotionen u.dgl. verabreichen, gegebenenfalls zusammen mit anderen Antibiotika, Germiziden u.a.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die ersten Progestine dar, die sich leicht in Wasser und wäßrigen Pufferlösungen lösen und daher intravenös unter Erzielung hoher Progestinspiegel injiziert werden können. Die mit ihnen erzielte Hemmung der Uterusaktivität entspricht der mit einer mikrokristallinen Suspension von 6«-Methyl-17a-hydroxyprogesteron-17-acetat (Medroxyprogesteronacetat, Provera) erreichten. Die intravenöse Injektion einer mikrokristallinen Suspension ist jedoch gefährlich. Sie birgt immer das Risiko einer Verstopfung der Blutgefäße und einer Lungenembolie in sich. Mit den

ίο erfindungsgemäßen Verbindungen ist es erstmals möglich geworden, durch intravenöse Injektion rasch hohe, die .Uterusaktivität blockierende Progestinspiegel zu erzeugen und damit einen drohenden Abort zu verhindern.

Die wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Erzielung einer raschen und starken Wirkung selbstverständlich auch intraamniotisch und oral angewandt werden.

Ein intravenös zu verabreichendes Präparat kann in der Weise hergestellt werden, daß man pulverförmiges 3 β, 17α - Dihydroxy - 6α - methyl - 4 - pregnen 20-on-3-natriumsuccinat-17-acetat mit Äthylenoxidgas sterilisiert und es darauf in Mengen von 100 mg aseptisch in sterile 5-cm^J-Ampuilen einfüllt. Bei drohendem Abort wird sterile Natriumchlorid-Injektionslösung bis zur Erzielung eines Volumens von 2 ml zugesetzt. Die Lösung kann intravenös oder auch intramuskulär verabreicht werden.

Die Acylierung mit dem den Bernsteinsäurerest

.10 einführenden Mittel erfolgt unter Verwendung des Acylierungsmittels als Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten weiteren inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Äther u. dgl., insbesondere wenn das Acylierungsmittel ein Feststoffist, ferner häufig in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, oder eines Amins, vorzugsweise Pyridin. Je nach Temperatur, und Lösungsmittel beträgt die Reaktionszeit wenige Minuten bis

4c 24 Stunden. Wenn als Acylierungsmittel die freie Säure verwendet wird, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie p-Toluolsulfonylchlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure, Tritluoressigsäure, Schwefeisäure od. dgl.

Verläuft die Veresterung bei Raumtemperatur nicht vollständig, so können Temperaturen bis zu 90"C, vorzugsweise von etwa 65" C, angewandt werden. Das Fortschreiten der Umsetzung wird zweckmäßig durch Dünnschichtchromatographie über Tonerde oder synthetisches Magnesiumsilikat (»Florisil«) verfolgt.

Das Acylierungsprodukt wird in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, z. B. durch Ausfällen mit Wasser oder verdünnter anorganischer Säure und Abliltrieren oder Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol, Äther u.dgl., direkte Kristallisation, Chromatographieren, Gegen-

^fo Stromextraktion oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen.

Für die nachfoigende.Salzbildung kann das 3-Acylat auch in roher Form verwendet werden.

Die Umwandlung in das Natriumsal/. erfolgt nach

⁶S an sich bekannten Methoden, /.. B. nach dem in der USA.-Patentschrift 3 025 311 beschriebenen Verfahren. Die folgenden Beispiele erläutern this erliiulungsgemäße Verfahren:

Claims (3)

B e i s ρ i e 1 1 a) 3/(,l 7(x-Dihydroxy-6«-methyl-4-pregnen-20-on-3-hemisuccinat-17-acetat Zu einer Lösung von 2,5 g 3/)',17«-Dihydroxy-6u-methyl-4-pregnen-20-on-l 7-acetat (hergestellt aus 17(i-Hydroxy-6fi-methyl-4-pregnen-3,20-dion-l 7-acetat durch Reduktion mit Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid) in 25 ml Pyridin wurden 2,5 g Bernsteinsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann etwa 12 Stunden auf 60 bis 700C erwärmt. Der Bernsteinsäureester erschien bei der Dünnschichtchromatographie einer Probe des Reaktionsgemisches als einziger Fleck in der Nähe der Ausgangsstelle. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das 30 ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, das mit einer geringen Menge eines Detergens versetzt war. Danach wurden langsam 60 ml 0,1 η-Natronlauge zugesetzt, um den Niederschlag zu lösen. Durch Filtrieren durch eine Schicht aus Diatomeenerde wurde eine geringe Menge unlösliches Material entfernt. Das Produkt wurde aus dem Filtrat durch tropfenweise Zugabe von 3 n-Salzsäure ausgefällt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,7 g eines 3/i,17u-Dihydroxy-6<i-methyl-4-pregnen-20-on-3-hemisuccinat-l 7-acetat enthaltenden Produktes, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wurde. b) 3/;,17a-Dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-20-on-3-natriumsuccinat-17-acetat Zu einer Lösung von 1,0 g des oben erhaltenen Produktes in 50 ml Aceton wurde die äquivalente Menge (0,177 g) Natriumbicarbonat in 8 ml Wasser gegeben. Während man das Aceton in einem Rotationsverdampfer entfernte, wurde von Zeit zu Zeit Wasser zugegeben. Nach der Entfernung des Acetous erhielt man eine klare Lösung, die mit etwa 15 ml Wasser verdünnt und unter Rühren in einem 1-1-Rundkolben zum Gefrieren gebracht wurde. Das gefrorene Produkt wurde lyophilisiert. Man erhielt ein flockiges amorphes Pulver, das in Wasser gelöst und durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert wurde. Das Filtrat wurde nochmals gefriergetrocknet, worauf man 1,0 g 3/i,17ii-Dihydroxy-6<i-methyl-4-pregnen-20-on-3-natriumsuccinat-l 7-acetat als amorphen Feststoff erhielt, der intensive IR-Absorptionsbanden bei 1725 (C = C)) und 1245 (C-O-) cm"1 zeigte. Das durch Titration bestimmte Molekulargewicht betrug 529 (theoretischer Wert 510). 3/i,17<t-Dihydroxy-6(i - methyl - 4 - pregnen - 20 - on - 3 - nutriumsuccinut 17-acetat besitzt bei einem pH-Wert von 9 bei 25" eine Halbwertszeit von wesentlich mehr als einer Stunde. Es stellt ein leichtes weißes Pulver ohne definierten Schmelzpunkt dar. Analyse: Berechnet ... C 65,86, H 7,70, Na 4,50; gefunden C 65,95, H 7,92, Na 4,53. Λ'.:"·"" -. 285 ιημ. B e i s ρ i e 1 2 a) 3/), 17a-Dihydroxy-6-methy 1-16-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-hemisuccinat-17-acetat Eine Lösung aus 1 g 3/},17(£-Dihydroxy-6-methyl-16 - methy len -4,6 - pregnadien - 20- on -17-acetat (hergestellt aus 17«-Hydroxy-6-methyl- 16-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion-l 7-acetat durch Reduktion mit Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid), 1 g ίο Bernsteinsäureanhydrid und 10 ml Pyridin wurde etwa 8 Stunden bei 70 bis 800C stehengelassen und darauf in Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt Kristalle von 3/U7<z-Dihydroxy-6-methyl-l6-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-hemisuccinat-l7-acetat. Das Produkt kann durch Lösen in kalter Natriumbicarbonatlösung, Abfiltrieren der Fremdstoffe und Wiederausfallen des 3-Hemisuccinats mit verdünnter kalter Salzsäure gereinigt werden. b) 3/i,17u-Dihydroxy-6-methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-natriumsuccinat-l 7-acetat 1,0 g 3/i,17(t-Dihydroxy-6-methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-hemisuccinat-l 7-acetat wurde in 25 ml Aceton gelöst und durch ein mittelporöses Glasfiiter filtriert. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit einer filtrierten wäßri- }o gen Lösung von 1 Äquivalent (0,177 g) Natriumbicarbonat versetzt. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum bei einer 250C nicht übersteigenden Temperatur zur Entfernung des Acetons eingeengt und im Hochvakuum lyophilisiert. Man erhielt 3/i,17u-Dihydroxy-o-methyl-lo-methylen^^-pregnadien^O-on- 3-natriumsuccinat-l 7-acetat als amorphes weißes Pulver; durch Titration in nicht wäßrigem Medium ermitteltes Molekulargewicht 515; berechnetes Molekulargewicht 520,59; AiVI'°" = 235 πιμ; t = 20 650; A^""= 241,5; f = 24 400. Die Verbindung besitzt keinen definierten Schmelzpunkt. Infrarotabsorption: C— OΙ 735, 1715 cm-';/° ■C1580 cm"1;\)C— Ο- 1240, 1200, 1160, 1040, 1017und 965 cm"'.Patentansprüche:

1. 3/)', 17α - Dihydroxy - 6u - methyl - 4 - pregnen 20-on-3-natriumsuccinat-17-acctat.

2. 3/ί,1 la - Dihydroxy - 6 - methyl -16 - methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-natriumsuccinat-l 7-acetat.

3. Verfahren zur Herstellung der Steroide nach Anspfuch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine entsprechende 3-Hydroxyverbindung mit einem den Bernsteinsäurerest einfuhrenden Mittel umsetzt urd das erhaltene Heinisuccinat in das Natriumsulz überführt.