DE1470198C - Process for the preparation of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine derivativesInfo
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Description
i 4/ü lüöi 4 / ü lüö
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 - Hydroxymcthyl-desacclylamino-colchicinderivatc der allgemeinen FormelThe invention relates to a method of manufacture new 1 - hydroxymethyl-desacclylamino-colchicinderivatc the general formula
CH, OHCH, OH
,R1 , R 1
— N- N
bedeutet, in der R1 und R2 Wasscrstoffalome, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylreste darstellen oder zusammen einen gegebenenfalls sauerstoffhaltigen Ring bilden.denotes in which R 1 and R 2 represent hydrogen atoms, alkyl radicals having 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl radicals or together form an optionally oxygen-containing ring.
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen besitzen eine interessante biologische Wirkung. Insbesondere zeigen sie eine betonte antimitotische Wirkung und können andererseits in der Landwirtschaft technisch für die Modifikationen der Mitose und die Erzeugung von Polyploiden verwendet werden, entweder durch Berieseln der kultivierten Böden mit wäßrigen Lösungen oder Suspensionen dieser Produkte oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den reinen oder in einem Lösungsmittel verdünnten oder auf einem Träger befindlichen Produkten.The new compounds obtained according to the invention have an interesting biological effect. In particular, they show a pronounced anti-mitotic effect and can on the other hand in the Agriculture technically used for the modifications of mitosis and the generation of polyploids either by sprinkling the cultivated soils with aqueous solutions or suspensions these products or by previously treating the seeds with the pure or in a solvent products that are diluted or on a carrier.
Außerdem können die Verfahrensproduktc unter anderem auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Colchicinderivale verwendet werden.In addition, the process products can also be used, inter alia, as intermediate products for production other colchicine rivals can be used.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man entwederThe inventive method consists in that either
a) U-Dichlormcthyl-mclhyl-äther in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid als Katalysator mit einem Desacetylamino-colchicinderivat der allgemeinen Formela) U-dichloromethyl-methyl-ether in a suitable Solvent and in the presence of tin (IV) chloride as a catalyst with a desacetylamino-colchicine derivative the general formula
umsetzt, anschließend dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzt, das erhaltene 1-Formylderivat isoliert und mit einem Alkaliborhydrid reduziert oderreacted, then the reaction mixture Water is added, the 1-formyl derivative obtained is isolated and reduced with an alkali borohydride or
b) einen Alkyl-chlonnelhyl-üther in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid mit einem Desacctylamino-colchicinderivat der allgemeinen Formel Il umsetzt und das erhaltene I-Chlormcthylderivat alkalisch hydrolysiert oderb) an alkyl chloride ethyl ether in the presence of Tin (IV) chloride with a desacctylamino-colchicine derivative of the general formula II and the resulting I-chloromethyl derivative is alkaline hydrolyzed or
c) Desacetylamino-isocolchicin der Formelc) Desacetylamino-isocolchicine of the formula
worin R einen Alkoxy- oder Alkylmercaptorest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder die Gruppewherein R is an alkoxy or alkyl mercapto radical having 1 or 2 carbon atoms or the group
IIIIII
H3CH 3 C
OCH3OCH3
in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid als Katalysator mit 1,1-DichlormethyI-mcthyl-äther umsetzt, dann dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzt, das erhaltene Formylderivat isoliert und mit einem Alkaliborhydrid reduziert, anschließend das so erhaltene l-Hydroxymethyl-desacetylamino-iso-.colchicin durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Salzsäure und mit Diazomethan in eine Mischung voii 1-Hydroxymethyl-desacetylaminocolehicin und 1-Hydroxymethyl-dcsacetylaminoisocolchicin umwandelt und ersteres daraus durch Chromatographie isoliert,in a suitable solvent and in the presence of tin (IV) chloride as a catalyst 1,1-DichlormethyI-methyl ether reacted, then water added to the reaction mixture, the resulting formyl derivative isolated and with a Reduced alkali borohydride, then the l-hydroxymethyl-deacetylamino-iso-.colchicine obtained in this way by successive treatment with hydrochloric acid and with diazomethane in a mixture of 1-hydroxymethyl-deacetylaminocolehicin and 1-hydroxymethyl-dcsacetylaminoisocolchicine converts and isolates the former from it by chromatography,
und gegebenenfalls anschließend so erhaltenes I-HydiOxymethyl-desacetylamino-coIchicin mit einem 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaptan in Gegenwart von p-Toluolsiilfonsäure oder mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalisalzcs eines 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaptans oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formeland, if appropriate, subsequently obtained I-Hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine with an alkyl mercaptan containing 1 or 2 carbon atoms in the presence of p-Toluolsilfonsäure or with an aqueous solution of an alkali salt of an alkyl mercaptan containing 1 or 2 carbon atoms or with a compound of the general formula
HNHN
zur Reaktion bringt:brings to reaction:
Bei der Verfahrensweise a) kann man als Ausgangsmaterial auch eine Mischung von Desacetylaminocolchicin und Desacetylamino-isocolchicin verwenden und aus der über die Mischung der 1-Formylderivale erhaltenen Mischung von 1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin und l-Hydroxymcthyl-dcsacetylamino-isocolchicin ersteres durch Chromatographie isolieren. .'; '', ./ :. . ■In procedure a), a mixture of desacetylaminocolchicine can also be used as the starting material and use deacetylamino-isocolchicine and from the mixture of 1-formyl derivatives obtained mixture of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine and 1-hydroxymethyl-dcsacetylamino-isocolchicine isolate the former by chromatography. . '; '', ./:. . ■
Die Verfahrensweisen7 der Erfindung müssen als chemisch eigenartig angesehen werden, da überraschenderweise beim erfindungsgemäßen Verfahren eine selektive, eleklrophile Substitution in 1-Stellung erfolgt, ohne daß der Tropolonkern angegriffen wird und ohne daß im Molekül, irgendwelche Umwand-The procedures 7 of the invention must be viewed as chemically peculiar, since surprisingly in the process according to the invention there is a selective, electrophilic substitution in the 1-position without the tropolone nucleus being attacked and without any conversion in the molecule.
(>o hingen erfolgen. Dies ist um so überraschender, als aus den Untersuchungen von H. G. Boit, »Ergebnisse der Alkaloid-Chemie bis I960«, S. 42 und 43 (1961) hervorgeht, daß die Nitrierung des Colchicins in essigsaurem Medium unter milden Bedingungen(> o were done. This is all the more surprising as from the investigations of H. G. Boit, »Results der Alkaloid-Chemie bis 1960 ", pp. 42 and 43 (1961) shows that the nitration of colchicine in acetic acid medium under mild conditions
fi5 zu einem nitrierten Derivat führt, bei dem die Nitrogruppen in 13- bzw. 16-Stellung stehen, d.h. der Tropolonring durch das eleklrophile Reagens angegriffen wurde. fi 5 leads to a nitrated derivative in which the nitro groups are in the 13- or 16-position, ie the tropolone ring was attacked by the electrophilic reagent.
i 47 0 19bi 47 0 19b
Außerdem war bekannt, daß die Bromicrung des Colchiceins in essigsaurem Medium zur Tribromi.erung in den Siellungen 1, 13 und 16 und zur Umwandlung des Tropolonringes zur Tribromcolchiceinsäure führt.It was also known that the bromination of colchicein in an acetic acid medium leads to tribromination in the lungs 1, 13 and 16 and for the conversion of the tropolone ring to tribromocolchiceic acid leads.
Nach dem Stand der Technik war demnach zu erwarten, daß bei Einwirkung eines nukleophilen Reagenzes, wie im vorliegenden Falle des 1,1-Dichlormethyl-methyl-äthers, eine Substitution im Tropolonring und bei schärferen Bedingungen eine Dreifachsubstitution unter Umlagerung des Tropolonringes erfolgen würde. Die selektive Substitution in 1 -Stellung wird daher als sehr überraschend angeschen!According to the prior art, it was therefore to be expected that when exposed to a nucleophilic Reagent, as in the present case of 1,1-dichloromethyl-methyl-ether, a substitution in the tropolone ring and, under more severe conditions, a triple substitution would take place with rearrangement of the tropolone ring. The selective substitution in 1 position is therefore viewed as very surprising!
Bei der Verfahrensweise a) wird bei der Formylieriing als Lösungsmittel vorzugsweise Chloroform verwendet; bei der Reduktion wird als Alkaliborhydrid z. B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid und als Lösungsmittel ein niederer Alkohol, vorzugsweise Methanol, oder ein Äther, wie Tetrahydrofuran, ciiiiiesiIn procedure a) is in the formylation chloroform is preferably used as the solvent; in the reduction is called alkali borohydride z. B. sodium borohydride or potassium borohydride and a lower alcohol as the solvent, preferably Methanol, or an ether such as tetrahydrofuran, ciiiiiesi
mercaptan, ζ. B. mit Methylmercaptan, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, oder mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalisalzes, z. B. des Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzcs eines 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaptans, z. B. Methylmercaptan, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, ίο Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan,'umgesetzt.mercaptan, ζ. B. with methyl mercaptan, in the presence of p-toluenesulfonic acid and optionally in Presence of an organic solvent such as chloroform or tetrahydrofuran, or with a aqueous solution of an alkali salt, e.g. B. the sodium, potassium or lithium salt of a 1 or Alkyl mercaptans containing 2 carbon atoms, e.g. B. methyl mercaptan, optionally in the presence an organic solvent such as methanol, ίο ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, 'implemented.
Schließlich kann verfahrensgemäß erhaltenes 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin gegebenenfalls anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen FormelFinally, 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine obtained according to the process can be used optionally then with a compound of the general formula
Bei der Verfahrensvariante b) wird insbesondere der Chlormethyl-methyl-äther als Ausgangssloff ver-" wendet.In process variant b) in particular the chloromethyl methyl ether is used as the starting material " turns.
Die Herstellung des bei den Verfahrensweisen a) und b) als Ausgangsstoff benötigten Desacetylaminocolchicins 'und der bei der Verfahrensweise a) als Ausgangsmalerial auch verwendbaren Mischung aus Desacctylamino-colchicin und Desacetylamino-isocolchicin ist in Helvetica Chim. Acta, 44 (1'96I), S. 540 ff., insbesondere S. 590, besehrieben.The preparation of the desacetylaminocolchicins required as starting material in procedures a) and b) 'and the mixture which can also be used as starting material in procedure a) Desacctylamino-colchicine and desacetylamino-isocolchicine is in Helvetica Chim. Acta, 44 (1'96I), p. 540 ff., In particular p. 590, described.
Zur Herstellung der als Ausgangsstoffe benötigten Thioverbindungen der allgemeinen Formel II kann man Desacctylamino-colchicin entweder mil einem 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaplan, z. B. mit Melhylmercaptan, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, umsetzen, wobei die Reaktion des Mercaptans durch ein saures Mittel, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, katalysiert wird, oder die genannle Colehicinverbir.dung mit einer wäßrigen Lösung eines Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes eines 1 oder 2 Kohlcnstoffatome enthaltenden Alkylmercaplans, z. B. Methylmercaptan. gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, umsetzen!To prepare the thio compounds of the general formula II required as starting materials can one desacctylamino-colchicine with either a 1 or 2 carbon alkyl mercaplan, z. B. with Melhylmercaptan, optionally in the presence of an organic solvent, such as Chloroform or tetrahydrofuran, reacting the reaction of the mercaptan by an acidic agent, such as B. p-toluenesulfonic acid, is catalyzed, or the genannle Colehicinverbir.dung with an aqueous solution of a sodium, potassium or lithium salt an alkyl mercaplan containing 1 or 2 carbon atoms, z. B. methyl mercaptan. optionally in the presence of an organic solvent, such as Convert methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane!
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, worin R die GruppeFor the preparation of the starting materials of the general formula II, in which R is the group
R1 R 1
bedeutet, setzt man Desacelylämino-colehicin in wäßrigem Medium bei etwa 20 C mit einer Verbindung der allgemeinen Formelmeans, one puts desacelylamino-colehicin in aqueous Medium at about 20 C with a compound the general formula
HKHK
Zur gegebenenfalls anschließenden Überführung von verfallrensgemäß erhaltenem 1-Hydroxymcthyldesäcetylamino-colchicin in· die Thioverbindungen der allgemeinen Formel I wird dieses entweder mit einem I oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl-,R1 For the subsequent conversion, if appropriate, of 1-hydroxymethyldesacetylamino-colchicine obtained in accordance with decay into the thio compounds of the general formula I, this is either with an alkyl, R 1 containing I or 2 carbon atoms
HNHN
in die Colchiceinamidderivate der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Diese Umsetzung erfolgt in wäßrigem Medium bei etwa 20" C.be converted into the colchiceinamide derivatives of the general formula I. This implementation takes place in aqueous medium at about 20 "C.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin
a) 1-Formyl-desacetylamino-colchicin1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine
a) 1-formyl-deacetylamino-colchicine
Man löst 2 g Desacetylamino-colchicin in 20 ml Methylenchlorid, kühlt auf -5° C, gibt 5 ml 1,1-Dichlormethyl-methyl-äther zu und tropft danach 1,6 ml Zinn(IV)-chlorid zu. ■Dissolve 2 g of desacetylamino-colchicine in 20 ml of methylene chloride, cool to -5 ° C., add 5 ml of 1,1-dichloromethyl-methyl-ether and then 1.6 ml of tin (IV) chloride are added dropwise. ■
Die Lösung färbt sich dunkelrot und ein rotschwarzes öl scheidet sich rasch ab. Man läßt ohne Rühren bei 200C absetzen, dabei entwickelt sich Chlorwasserstoff. Nach Ablauf von 3 Stunden gießt man auf Eis-Wasser-Mischung, rührt, 30 Minuten und extrahiert mit Methylenchlorid. Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter Natronlauge und mit Wasser und bringt im Vakuum zur Trockne. .The solution turns dark red and a red-black oil quickly separates out. It is allowed to settle at 20 ° C. without stirring, during which hydrogen chloride is evolved. After 3 hours, the mixture is poured onto an ice-water mixture, stirred for 30 minutes and extracted with methylene chloride. Then it is washed with water, dilute sodium hydroxide solution and with water and brought to dryness in a vacuum. .
Man erhält so 2,1 g eines Produktes, das man über Magnesiumsilikat Chromatographien. Durch Elution mit Methylenchlorid, das 5% Methanol enthält, isoliert man 1,52 g 1-Formyl-desacetylamino-colchicin (F. 134 und 150cC), das aus Äther kristallisiert.This gives 2.1 g of a product which is chromatographed on magnesium silicate. Elution with methylene chloride containing 5% methanol, one isolates 1.52 g of 1-formyl-desacetylamino-colchicine (F. 134 and 150 c C) that crystallized from ether.
Analyse: C1H22O6 = 370,4. '.'..' '.'.''
Berechnet ... C 68,09, H 5,99%; -\\ Analysis: C 1 H 22 O 6 = 370.4. '.' .. ''. '.''
Calculated ... C 68.09, H 5.99%; - \\
gefunden .... C 68,4, H 6,2%.found .... C 68.4, H 6.2%.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
b) l-Hydroxymethyl-desacetylamino-colehicinb) l-hydroxymethyl-deacetylamino-colehicin
0,5 g 1-FormyI-desacetyIamino-colchicin werden in 5 ml Methanol gelöst, auf +5"C abgekühlt, und0.5 g of 1-FormyI-desacetyIamino-colchicine are in 5 ml of methanol dissolved, cooled to +5 "C, and
(>o 75 mg Kaliumborhydrid werden zugegeben. Man rührt V2 Stunde bei Zimmertemperatur, stellt den pH-Wert durch Zusatz von Essigsäure auf 6 ein, extrahiert mit Methylenchlorid und bringt im Vakuum zur Trockne.(> 75 mg of potassium borohydride are added. Man stirs for half an hour at room temperature, sets the pH value to 6 by adding acetic acid, extracted with methylene chloride and brought in vacuo to dryness.
(>5 Der Rückstand wird aus Essigcsler—Äther (I : 1) kristallisiert, wobei 300 mg 1-Hydroxymetliyl-desacctylamino-colchicin vom Schmelzpunkt 170" C erhalten werden.(> 5 The residue is obtained from vinegar-ether (I: 1) crystallized, with 300 mg of 1-hydroxymethyl-desacctylamino-colchicine with a melting point of 170 "C.
i H: ί U ii H: ί U i
Analyse: C21H24O,, = 372,4.
Berechnet ... C 67,7, H 6,5%;
gefunden C 68,1, H 6,4%.Analysis: C 21 H 24 O ,, = 372.4.
Calculated ... C 67.7, H 6.5%;
found C 68.1, H 6.4%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The product has not yet been described in the literature.
Die benötigte Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: Man behandelt 6 g Desacetylamino-colchicein, hergestellt nach J.Schreiber und Mitarbeitern, Helvetica Chim. Acta, 44 (1961), S. 540 bis 597, insbesondere S. 588, Abs. 2, gelöst in Methylenchlorid, mit einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, bis ein Überschuß bestehenbleibt, zerstört den Überschuß des Reaktionsmittels mit einigen Tropfen Essigsäure und bringt im Vakuum zur Trockne. Man erhält eine rohe Mischung von Desacetyiamino-colchicin und Desacetylamino-isocolchicin. The required starting compound is prepared as follows: 6 g of desacetylamino-colchicein are treated, made by J.Schreiber and colleagues, Helvetica Chim. Acta, 44 (1961), p. 540 to 597, especially p. 588, para. 2, dissolved in methylene chloride, with a solution of diazomethane in methylene chloride, until an excess persists, destroys the excess of the reagent with a few drops of acetic acid and bring to dryness in vacuo. A crude mixture of Desacetyiamino-colchicine and desacetylamino-isocolchicine.
Die erhaltene rohe Mischung wird über Magnesiumsilikat chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid erhält man das Desacetyiaminocolchicin (F. 182 bis 184°C), das aus Essigester kristallisiert. The crude mixture obtained is chromatographed over magnesium silicate. By eluting with Methylene chloride gives the desacetyiaminocolchicin (mp 182 to 184 ° C), which crystallizes from ethyl acetate.
Durch Elution mit Methylenchlorid—Äther (1 : 1), gefolgt von Methylenchlorid—Äther (1:1), dem 1% Methanol zugefügt wird, erhält man Desacetylaminoisocolchicin (F. 1480C). das aus Äther kristallisiert. Desacetylaminoisocolchicine (mp 148 ° C.) is obtained by elution with methylene chloride-ether (1: 1), followed by methylene chloride-ether (1: 1), to which 1% methanol is added. that crystallizes from ether.
1-HydroxymethyI-desacetylamino-thiocolchicin
a) I -Formyl-desacetylamino-thiocolchicin1-hydroxymethyl-deacetylamino-thiocolchicine
a) I-formyl-deacetylamino-thiocolchicine
Man löst 1 g Desacetylamino-thiocolchicin in 10 ml Methylenchlorid und gibt 2,5 ml 1,1-Dichlormethylmethyl-äthcr zu. Man kühlt auf 0°C, tropft 0,8 ml Zinn(lV)-chlorid zu und läßt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.Dissolve 1 g of desacetylamino-thiocolchicin in 10 ml of methylene chloride and add 2.5 ml of 1,1-dichloromethylmethyl-ether to. It is cooled to 0 ° C., 0.8 ml of tin (IV) chloride is added dropwise and the reaction mixture is left Stand for 3 hours at room temperature.
Nun extrahiert man, wie im Beispiel 1, Stufe a) beschrieben, und erhält 1 g rohes 1-FormyI-desacetylamino-thiocolchicin. Extraction is then carried out as described in Example 1, stage a), and 1 g of crude 1-FormyI-desacetylamino-thiocolchicine is obtained.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
b) 1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-thiocolchicinb) 1-hydroxymethyl-deacetylamino-thiocolchicine
Man löst 1 g des nach Stufe a) erhaltenen rohen 1-Formyl-desacetylamino-thiocolchicins in 10 ml Methanol, kühlt auf +5 C, gibt 160 mg Kaliumborhydrid zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird über Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, ergibt 0,67 g 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-thiocolchicin; F. 164 C.1 g of the crude 1-formyl-deacetylamino-thiocolchicine obtained in step a) is dissolved in 10 ml of methanol, cooled to +5 ° C., 160 mg of potassium borohydride are added and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is chromatographed over magnesium silicate. Elution with methylene chloride containing 2% methanol gives 0.67 g of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-thiocolchicine; F. 164 C.
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.This compound has not yet been described in the literature.
Das als Ausgangssubstanz benötigte Desacetylamino-thiocolchicin wird folgendermaßen hergestellt:The desacetylamino-thiocolchicine required as the starting substance is made as follows:
Man versetzt 100 mg Desacetyiamino-colchicin mit 200 mg Natriummethylmercaptan in 4 ml 50%igem Äthanol. Man läßt 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch Chromatographie über Aluminiumoxyd und Elution mit Methylenchlorid erhält man 90 mg Desacetylamino-thiocolchicin (F. 140 C). das aus Essigester—Diisopropyläther (1:1) kristallisiert. 100 mg of deacetyiamino-colchicine are mixed with 200 mg of sodium methyl mercaptan in 4 ml of 50% strength Ethanol. The mixture is left to stand for 15 hours at room temperature and poured into a saturated aqueous sodium chloride solution and acidified with acetic acid. Extract with methylene chloride, wash with water, dries over sodium sulfate and evaporates to dryness in vacuo. By chromatography over aluminum oxide and elution with methylene chloride gives 90 mg of desacetylamino-thiocolchicine (mp 140 ° C.). which crystallizes from ethyl acetate-diisopropyl ether (1: 1).
l-Hydroxymethyl-desacetylamino-N-methylcolchiceinamid 1-hydroxymethyl-deacetylamino-N-methylcolchiceinamide
a) 1-Formyl-desacetylamino-N-inethyl-colchiceinamida) 1-Formyl-deacetylamino-N-ynethyl-colchiceinamide
In analoger Weise, wie im Beispiel 2, Stufe a) angegeben, werden 2,2 g Desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid in 2,3 g 1-Formyl-desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid übergeführt.In a manner analogous to that given in Example 2, stage a), 2.2 g of desacetylamino-N-methyl-colchiceinamide are added in 2.3 g of 1-formyl-deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide convicted.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
b) 1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-N-methylcolchiceinamid b) 1-Hydroxymethyl-deacetylamino-N-methylcolchiceinamide
Man reduziert das nach Stufe a) erhaltene 1-Formyl-desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid nach dem im Beispiel 2, Stufe b) angegebenen Verfahren und erhält 1,6 g 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-N-methyl-coIchiceinamid (F. 178°C). .The 1-formyl-deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide obtained in step a) is reduced according to the procedure given in example 2, step b), and 1.6 g of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-N-methyl-coliceinamide are obtained (M.p. 178 ° C). .
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur ^ noch nicht beschrieben. (_The connection has not yet been described in the literature ^. (_
Den Ausgangsstoff Desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid gewinnt man durch 17stündiges Stehen von 100 mg Desacetyiamino-colchicin, gelöst in 4 ml 50%,igem Methanol mit 3 ml einer 36%igen wäßrigen Monomethylaminlösungbei Zimmertemperatur. Dann gießt man die Reaktionsmischung in" mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält 85 mg Desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid, F. 210"C. ..;.: .,\;.'The starting material desacetylamino-N-methyl-colchiceinamide is obtained by standing for 17 hours at room temperature from 100 mg of desacetyiamino-colchicine, dissolved in 4 ml of 50% strength methanol with 3 ml of a 36% strength aqueous monomethylamine solution. The reaction mixture is then poured into water saturated with sodium chloride, extracted with methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, evaporated to dryness in vacuo and 85 mg of desacetylamino-N-methyl-colchiceinamide, mp 210 ° C., obtained. .. ; . : ., \ ; . '
Analyse: C20H23O4N = 341,4.Analysis: C 20 H 23 O 4 N = 341.4.
Berechnet ... C 70,40, H 6,8, N 4,1%;
gefunden C 70.6, H 6,8, N 4,2%.Calculated ... C 70.40, H 6.8, N 4.1%;
found C 70.6, H 6.8, N 4.2%.
B e i s ρ i e ί. 4. ,,- B is ρ ie ί. 4th ,, -
1-Hydroxymclhyl-desäcetylamino-colchicin
a) 1-Chlormethyl-dcsacetylamino-colchicin1-hydroxymethyl-desacetylamino-colchicine
a) 1-chloromethyl-dcsacetylamino-colchicine
Man löst Ig Desacetyiamino-colchicin in 10 ml ν Methylenchlorid. Dann gibt man 2,6 ml Monochlormethyl-methyl-äther zu, kühlt auf +5. C und gibt unter Rühren 0,5 ml Zinn(iV)-chlorid zu. Man läßt die Temperatur auf +20'C ansteigen, rührt 1 Stunde, gießt auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid uncf dampft im Vakuum zur Trockne ein.Dissolve Ig desacetyiamino-colchicine in 10 ml ν Methylene chloride. Then 2.6 ml of monochloromethyl methyl ether are added too, cools to +5. C and add 0.5 ml of tin (iv) chloride with stirring. One lets the temperature rise to + 20'C, stirred for 1 hour, poured onto ice, extracted with methylene chloride uncf evaporates to dryness in a vacuum.
Man erhält so 1,1 g l-Chlormcthyl-desacctylaminocolchicin. 1.1 g of 1-chloromethyl-deacctylaminocolchicine are obtained in this way.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. ..; ,,,,':,,;The compound has not yet been described in the literature. ..; ,,,, ': ,,;
b) 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicinb) 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine
Das nach Stufe a) erhaltene ί-Chiormethyl-desacelylamino-colchicin wird in 20 ml Aceton gelöst.The ί-chloromethyl-desacelylamino-colchicine obtained after stage a) is dissolved in 20 ml of acetone.
f'O Hierzu gibt man 6 ml Wasser und.2 g Bariumcarbonat. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. . ■,6 ml of water and 2 g of barium carbonate are added to this. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, filtered, the filtrate is washed with Extracted methylene chloride and evaporated to dryness in vacuo. . ■,
Nun kristallisiert man aus Essigestcr—Äther (1 :1) und erhält so 0,7 g l-Hydroxymcthyl-desacetalamiriocolchicin, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist. : ' ' .".It is then crystallized from ethyl acetate ether (1: 1) and thus 0.7 g of 1-hydroxymethyl-deacetalamiriocolchicine, which is identical to the product obtained according to Example 1, is obtained. : ''. ".
11
Beispiel 5
1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicinExample 5
1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine
a) 1 -Formyl-desacetylamino-isocolchicina) 1 -formyl-deacetylamino-isocolchicine
Unter Verwendung des im Beispiel 1, Stufe a) angegebenen Verfahrens formyliert man das Desacetylamino-isocolchicin zum 1 -Formyl-desacetylamino-isocolchicin. Ausbeute: 53%·The deacetylamino-isocolchicine is formylated using the procedure given in Example 1, step a) to the 1 -formyl-deacetylamino-isocolchicine. Yield: 53%
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
b) 1 -Hydroxymelhyl-desacetylamino-isocolchicinb) 1-hydroxymelhyl-deacetylamino-isocolchicine
Durch Reduktion des nach Stufe a) erhaltenen 1-Formyl-desacetylamino-isocolchicins nach dem im Beispiel 1, Stufe b) angegebenen Verfahren erhält man 1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicin. Ausbeute: 62%.By reducing the 1-formyl-deacetylamino-isocolchicins obtained after step a) according to the im Example 1, step b) of the process given, 1-hydroxymethyl-deacetylamino-isocolchicine is obtained. Yield: 62%.
Die Verbindung wurde bisher in der LiteraturThe connection has been previously in the literature
noch nicht beschrieben.
■* - ■not yet described.
■ * - ■
c) 1 -Hydroxymcthyl-desacetylamino-colchicinc) 1-Hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine
10 g des nach Stufe b) erhaltenen rohen 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicins werden 2 Stunden mit 100 ml 0,5 η-Salzsäure auf 90'C erhitzt. Dann wird abgekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und konzentriert.10 g of the crude 1-hydroxymethyl-deacetylamino-isocolchicine obtained in step b) are heated to 90 ° C. for 2 hours with 100 ml of 0.5 η hydrochloric acid. It is then cooled, extracted with methylene chloride, washed with water and concentrated.
Das erhaltene 1-Hydroxymethyl-desacetylaminocolchicin wird direkt mit Diazomethan in Melhylenchlorid behandelt, bis ein Überschuß an Diazomethan bestehenbleibt.The 1-hydroxymethyl-deacetylaminocolchicine obtained is treated directly with diazomethane in methylene chloride until an excess of diazomethane persists.
Den Überschuß an Diazomethan zerstört man durch Zusatz von Essigsäure und dampft im Vakuum zur Trockne ein.The excess of diazomethane is destroyed by adding acetic acid and evaporating in vacuo to dry up.
Man erhält so 9,2 geiner Mischung von 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin und 1-Hydroxymethyl-dcsacetylaniino-isocolchicin, die über Magnesiumsilikat Chromatographien wird. Die Elution mit Melhylenchlorid, das 2% Methanol enthält, ergibt" 2,97 g 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin.9.2 g of a mixture of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine are thus obtained and 1-hydroxymethyl-dcsacetylaniino-isocolchicine, which is chromatographed over magnesium silicate. Elution with methylene chloride containing 2% methanol gives " 2.97 g of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine.
Beispiel 6
1 -Hydroxymclhyl-desacetylamino-thiocolchicinExample 6
1-hydroxymethyl-deacetylamino-thiocolchicine
. Man löst 100 mg l-Hydrox'ymethyl-desacelylaminocolchicin und 200 mg Natrium-methylmercaptid in 4 ml 50%igem Äthanol und läßt 15 Stunden bei .Zimmertemperatur stehen.. 100 mg of 1-hydroxymethyl-deacelylaminocolchicine are dissolved and 200 mg of sodium methyl mercaptide in 4 ml of 50% ethanol and leaves for 15 hours Stand room temperature.
Dann wird in mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser gegossen, durch Zugabe von Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.Then it is poured into water saturated with sodium chloride and acidified by adding acetic acid and extracted with methylene chloride. It is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in a vacuum to dryness.
Durch Chromatographie über Aluminiumoxyd und Elution mit Methylenchlorid erhält man 60 mg 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-thiocolchicin, das aus Äther kristallisiert; F. 164°C; Ausbeute: 40%.Chromatography over aluminum oxide and elution with methylene chloride gives 60 mg of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-thiocolchicine, that crystallizes from ether; 164 ° C; Yield: 40%.
1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-N-methylcolchiceinamid 1-Hydroxymethyl-deacetylamino-N-methylcolchiceinamide
Man löst 100 mgl-Hydroxymethyl-desacetylaminocolchicin in 4 ml 50%igem Methanol, gibt 2 ml einer wäßrigen Lösung zu, die 36% Methylamin enthält, und läßt 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann gießt man in mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.100 mgl-hydroxymethyl-deacetylaminocolchicine is dissolved in 4 ml of 50% methanol, add 2 ml of an aqueous solution containing 36% methylamine, and let stand for 17 hours at room temperature. Then it is poured into saturated with sodium chloride Water, extracted with methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporates to dryness in a vacuum.
Man erhält so in 75%iger Ausbeute 1-Hydroxymethyl - desacetylamino - N - methyl - colchiceinamid; F. 1780C.This gives 1-hydroxymethyl-deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide in a 75% yield; F. 178 0 C.
Be i s ρ i e 1 8
1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicinBe is ρ ie 1 8
1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine
Durch Umsetzung von 2 g einer Mischung von Desacetylamino-colchicin und Desacetylamino-isocolchicin, die wie am Schluß des Beispiels 1 angegeben hergestellt worden ist, nach dem im Beispiel 1, Stufe a) angegebenen Verfahren erhält man 2,2 g einer Mischung von 1-Formyl-desacetylamino-colchicin und l-Formyl-desacetylamino-isocolchicin.By reacting 2 g of a mixture of desacetylamino-colchicine and desacetylamino-isocolchicine, which has been prepared as indicated at the end of Example 1, according to the procedure in Example 1, Step a) specified method gives 2.2 g of a mixture of 1-formyl-deacetylamino-colchicine and l-formyl-deacetylamino-isocolchicine.
b) Die nach Stufe a) erhaltene Mischung wird nach dem im Beispiel 1, Stufe b) angegebenen Verfahren reduziert, wobei man 2,1 g einer Mischung von 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin und 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicin erhält. Die Mischung wird über Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, ergibt in 35%iger Ausbeute 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin, das mitb) The mixture obtained after step a) is according to the method given in Example 1, step b) reduced, being 2.1 g of a mixture of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine and 1-hydroxymethyl-deacetylamino-isocolchicine is obtained. The mixture is chromatographed over magnesium silicate. Elution with methylene chloride, the Contains 2% methanol, gives 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine in 35% yield, which with
25.dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.25.the product obtained according to Example 1 is identical.
Claims (2)
CH3O- CH 3 O
CH 3 O-
Family
ID=
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