DE1470013B - Mannich bases of the tetracycline and processes for their preparation - Google Patents
Mannich bases of the tetracycline and processes for their preparationInfo
- Publication number
- DE1470013B DE1470013B DE1470013B DE 1470013 B DE1470013 B DE 1470013B DE 1470013 B DE1470013 B DE 1470013B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tetracycline
- mannich bases
- methyltetracycline
- preparation
- processes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title claims description 27
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 title claims description 27
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 title claims description 26
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 title claims description 26
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 title claims description 24
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- NWXMGUDVXFXRIG-PMXORCKASA-N (4r,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-PMXORCKASA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- -1 (3-carboxymethyl -1-piperidino) -methyl- Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXRHAACRPUBIC-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-3-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCCNC1 WKXRHAACRPUBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft Mannichbasen des Tetraeyclins der allgemeinen Formel 1The invention relates to Mannich bases of tetraeycline of the general formula 1
H3C OH N(CH3)2 H 3 C OH N (CH 3 ) 2
OHOH
CO — NH — CH2 — NCO - NH - CH 2 - N
CH2)„COOHCH 2 ) "COOH
OH O HO O
OHOH O HO O
OH
in der η die Zahl O oder 1 bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.in which η denotes the number O or 1, and a process for their preparation.
Es ist bereits bekannt, wasserlösliche Tetracyclin-Derivate durch Mannich-Reaktionen herzustellen. Diese Reaktion besteht in der Kondensation einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung mit Formaldehyd und einem primären oder sekundären Amin unter Bildung solcher Verbindungen, die allgemein unter der Bezeichnung Mannichbasen bekannt sind. Im Fall von Tetracyclin wurden Mannichbasen unter Verwendung zahlreicher organischer Amine, entweder aliphatischer, aromatischer oder heteroeyclischer Natur, erhalten (vergleiche z. B. die deutschen Patentschriften 1044 806, 1063 598 und 1 088 481). Alle diese Derivate sind jedoch, obwohl ziemlich wasserlöslich, wenig stabil, und viele unter ihnen sind bei parenteraler Verabreichung wenig verträglich.It is already known to produce water-soluble tetracycline derivatives by Mannich reactions. This reaction consists in the condensation of an active hydrogen containing compound with Formaldehyde and a primary or secondary amine to form such compounds, general are known as Mannich bases. In the case of tetracycline, Mannich bases using a variety of organic amines, either aliphatic, aromatic or heteroeyclic nature, obtained (compare, for example, German patents 1044 806, 1063 598 and 1 088 481). However, all of these derivatives, although fairly water-soluble, are not very stable, and many are less than they are poorly tolerated when administered parenterally.
Um die Stabilität und die Verträglichkeit zu verbessern, wurden andere Derivate, die eine Carboxygruppe enthielten, hergestellt, wobei man als Aminkomponente gewisse Aminosäuren verwendete. Zwar wurden hierbei Verbindungen mit größerer Stabilität erhalten, jedoch war die antibiotische Wirksamkeit dieser Mannichbasen mehr oder weniger herabgesetzt. Die Ursache hierfür liegt darin, daß beim Arbeiten unter den in der genannten Literatur beschriebenen Bedingungen das Tetracyclin leicht eine Umwandlung in das therapeutisch inaktive isomere Epitetracyclin erleidet.In order to improve stability and tolerability, other derivatives containing a carboxy group were used contained, using certain amino acids as the amine component. That is compounds with greater stability were obtained, but the antibiotic activity was these Mannich bases are more or less reduced. The reason for this is that while working under the conditions described in the literature mentioned, the tetracycline easily undergoes a conversion suffers in the therapeutically inactive isomeric epitetracycline.
Gegenstand dieser Erfindung ist eine Gruppe von neuen Mannichbaseh des Tetraeyclins mit verbesserten Eigenschaften hinsichtlich Stabilität, Wasserlöslichkeit und Verträglichkeit bei parenteraler Verabreichung, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die hierbei erhältlichen Mannichbasen des Tetraeyclins weisen einen weit geringeren Gehalt an Epitetracyclin auf, als er in Tetracyclin-Mannichbasen vorliegt, die nach den bisher bekannten Verfahren hergestellt wurden.The subject of this invention is a group of new Mannichbaseh of Tetraeyclins with improved ones Properties in terms of stability, water solubility and tolerability for parenteral administration, and a method for their production. The Mannich bases of Tetraeyclin available here have has a far lower content of epitetracycline than is present in tetracycline Mannich bases, the were produced according to the previously known methods.
Gemäß dem beanspruchten Verfahren werden 1 Mol Tetracyclin, 1 bis 2 Mol Formaldehyd und etwa 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IIAccording to the claimed process, 1 mole of tetracycline, 1 to 2 moles of formaldehyde and about 1 mole of a compound of the general formula II
(CH2)„CO2H(CH 2 ) "CO 2 H
(Π)(Π)
weist. Obwohl die Umsetzung in allen bei Mannich-Reaktionen üblichen Lösungsmitteln recht gut abläuft, werden die besten Ergebnisse bei Verwendung eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, erzielt. Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 10 und 5O0C in 5 bis 15 Minuten abgeschlossen, und es entsteht kein Epitetracyclin. Beim Ansäuern mit einer Mineralsäure auf einen pH-Wert von 4 bis 5 fällt das Reaktionsprodukt aus und kann anschließend isoliert werden. Die Ausbeuten sind gewöhnlich sehr hoch.shows. Although the reaction takes place quite well in all solvents customary in Mannich reactions, the best results are achieved using a low molecular weight aliphatic alcohol, such as methanol or ethanol. Under these conditions, the reaction is completed at temperatures between 10 and 5O 0 C in 5 to 15 minutes, and there is no Epitetracyclin. When acidifying with a mineral acid to a pH of 4 to 5, the reaction product precipitates and can then be isolated. The yields are usually very high.
Die Tabelle 1 vergleicht Ausbeuten und Epitetracyclinbildung bei A dem erfindungsgemäßen Verfahren, B dem in Farmaco, Ed. Prat., 16,65 (1961), beschriebenen Verfahren und C dem in der USA.-Patentschrift 3 042 716 beschriebenen Verfahren.Table 1 compares yields and epitetracycline formation in A in the process according to the invention, B that in Farmaco, Ed. Prat., 16,65 (1961) Method and C the method described in U.S. Patent 3,042,716.
fahrenVer
drive
beute% Out
prey
cyclin% Epitetra
cyclin
+ Epitetra
cyclincyclin
+ Epitetra
cyclin
Die antibakteriellen Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einigen typischen Bakterien werden in der nachfolgenden Tabelle mit dem von Tetracyclin verglichen.The antibacterial spectra of the compounds of the invention versus some typical ones Bacteria are compared with that of tetracycline in the table below.
Antibakterielle Wirksamkeit in vitro
Mindesthemmkonzentration in y/mlAntibacterial effectiveness in vitro
Minimum inhibitory concentration in y / ml
M.aureus....
S.hemolyticus
S.faecalis M.aureus ....
S. hemolyticus
S. faecalis
Tetracyclin-Mannichbase mitTetracycline Mannich base with
Piperidin-Piperidine
3-carbon-3-carbon
säureacid
0,1
0,1
0,10.1
0.1
0.1
Piperidin-Piperidine
4-carbon-4-carbon
säureacid
0,10.1
0,1
0,20.1
0.2
3-Pipe-3 pipe
ridylessig-ridyl vinegar
säureacid
0,050.05
0,10.1
0,10.1
Tetracyclin Tetracycline
0,10.1
0,1
0,10.1
0.1
i 4/U U13i 4 / U U13
Fortsetzungcontinuation
B.subtilis B. subtilis
Proteus X 19Proteus X 19
E.coli E. coli
KlebsiellaKlebsiella
pneumoniae
Pseudomonaspneumoniae
Pseudomonas
aeruginosaaeruginosa
Tetracyclin-Mannichbase mitTetracycline Mannich base with
Piperidin-Piperidine
3-carbon-3-carbon
saureacid
0,050.05
0,20.2
0,2 100.2 10
Piperidin-Piperidine
4-carbon-4-carbon
säureacid
0,050.05
0,20.2
0,2
100.2
10
3-Pipe-3 pipe
ridylessig-ridyl vinegar
säureacid
0,050.05
0,20.2
0,2 100.2 10
Tetracyclin Tetracycline
0,050.05
•5• 5
0,20.2
0,2
100.2
10
Die erfindungsgemäßen Mannichbasen des Tetracycline mit den obengenannten Piperidincarbonsäuren haben eine weit größere Stabilität als die Mannichbasen mit organischen Basen, wie Pyrrolidin, Morpholin, N-Hydroxyäthylpiperazin und basischen Aminosäuren, wie Lysin. Sie sind in Wasser bei pH-Werten zwischen 3 und 8 stark löslich. Während sich bei den wäßrigen Lösungen der bekannten Tetracyclin-Mannichbasen beim Stehen ein Niederschlag bildet und Hydrolyse der gelösten Verbindung beobachtet wird, ergeben die wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Mannichbasen beim Stehen weder einen Niederschlag, noch wird Hydrolyse beobachtet.The Mannich bases of the tetracycline according to the invention with the above-mentioned piperidinecarboxylic acids have a far greater stability than that Mannich bases with organic bases such as pyrrolidine, morpholine, N-hydroxyethylpiperazine and basic amino acids such as lysine. They are highly soluble in water at pH values between 3 and 8. While In the case of the aqueous solutions of the known tetracycline Mannich bases, a precipitate forms on standing forms and hydrolysis of the dissolved compound is observed, the aqueous solutions give the Mannich bases according to the invention neither precipitate on standing, nor is hydrolysis observed.
Die lokale Verträglichkeit bei intramuskulärer Verabreichung ist besser als bei allen anderen Tetracyclinmannichbasen. Nachfolgend werden die Ergebnisse eines Vergleichs zwischen dem erfindungsgemäßen (3 - Carboxymethyl -1 - piperidino) - methyl-" tetracyclin und anderen handelsüblichen Tetracyclinmannichbasen wiedergegeben. Die Substanzen wurden Mäusen (Gruppen von fünf Tieren) in einer Konzentration entsprechend 100 mg Tetracyclin je Milliliter Lösung intramuskulär injiziert.The local tolerance with intramuscular administration is better than with all other tetracycline mannich bases. The following are the results of a comparison between that of the present invention (3-carboxymethyl -1-piperidino) -methyl- "tetracycline and other commercially available tetracycline mannich bases reproduced. The substances were given to mice (groups of five animals) at one concentration corresponding to 100 mg tetracycline per milliliter of solution injected intramuscularly.
40 (S-Carboxymethyl-l-piperidinoJ-methyltetracyclin 40 (S-carboxymethyl-1-piperidinoJ-methyltetracycline
(Gelöst in wäßriger 2%iger NaHCO3-Lösung, pH-Wert 7,75). Das Produkt wurde gut absorbiert, einige geringe Blutungen in der Muskelmasse. Geringe Zunahme des Muskelvolumens.(Dissolved in aqueous 2% NaHCO 3 solution, pH 7.75). The product was well absorbed with some minor bleeding in the muscle mass. Little increase in muscle volume.
[4-0?-Hydroxyäthyl)-1 -piperidino]-methyltetracyclin[4-0? -Hydroxyethyl) -1-piperidino] -methyltetracycline
(Wäßrige Lösung, pH-Wert 5,9). Schwachgelbe Farbe infolge von rückständigen Produkten. Bei einigen Tieren geringe Ausscheidungen von aufgeschlämmtem Produkt. Vergrößertes Muskelvolumen. Gelegentliche subkutane Ödeme.(Aqueous solution, pH 5.9). Pale yellow color due to backward products. at in some animals small excretions of slurried product. Increased muscle volume. Occasional subcutaneous edema.
Pyrrolidino-methyltetracyclinPyrrolidino-methyltetracycline
(Wäßrige Lösung, pH-Wert 5,6). Spuren von rückständigem gelbem Produkt, geringe Blutungen in der Muskelmasse. Vergrößertes Muskelvolumen. Subkutane Ödeme, gelegentlich mit sehr reichlich Ödemflüssigkeit. (Aqueous solution, pH 5.6). Traces of residual yellow product, minor bleeding in the muscle mass. Increased muscle volume. Subcutaneous edema, occasionally with excessive edema fluid.
Lysino-methyltetracyclinLysino-methyltetracycline
(Wäßrige Lösung, pH-Wert 4,5). Spuren von rückständigem, aufgeschrammtem Produkt, in einigen Fällen sehr reichlich. Ödeme, in zwei Fällen sehr ausgeprägt. Geringe Blutungen in der Muskelmasse. Die erfindungsgemäße Verbindung war daher die(Aqueous solution, pH 4.5). Traces of backward scraped product, in some cases very copious. Edema, very much in two cases pronounced. Little bleeding in the muscle mass. The compound of the invention was therefore the
einzige der untersuchten Verbindungen, die bei intra-, muskulärer Verabreichung völlig absorbiert wurde. Ein anderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre Eignung für rektale Verabreichung. Es ist allgemein bekannt, daß Tetracyclin-Antibiotika nicht absorbiert werden, wenn man sie in Form von Suppositorien verabreicht. Im Gegensatz hierzu ergeben die erfindungsgemäßen Tetracyclinmannichbasen sehr befriedigende Blutspiegel des Antibiotikums.only one of the compounds tested that was completely absorbed when administered intramuscularly. Another advantage of the compounds of the invention is their suitability for rectal administration. It is common knowledge that tetracycline antibiotics are not absorbed when taken in the form of Suppositories administered. In contrast, the tetracycline mannich bases of the present invention result very satisfactory blood levels of the antibiotic.
Die nachfolgende Tabelle gibt den Blutspiegel beim Menschen in verschiedenen Zeitintervallen nach Verabreichung eines Suppositoriums, das 500 mg (3-Carboxy-1-piperidinο)-methyltetracyclin enthält, wieder. Die Werte sind in y/ml ausgedrückt und stellen den Durchschnitt der an 10 menschlichen Patienten beobachten Werte dar.The following table gives the blood level in humans at different time intervals Administration of a suppository containing 500 mg (3-carboxy-1-piperidinο) -methyltetracycline, again. The values are expressed in y / ml and represent the average of 10 human Patients observe values.
Blutspiegel nachBlood level after
Diese Werte entsprechen therapeutisch brauchbaren Dosen an Tetracyclin.These values correspond to therapeutically useful doses of tetracycline.
Es wurde ferner das antibakterielle Spektrum des erfindungsgemäßen (3-Carboxy-l-piperidino)-methyI-tetracyclins (A) gegenüber einigen typischen Bakterien mit dem Spektrum des bekannten Pyrrolidinomethyltetracyclins (B) verglichen und die Ergebnisse in nachstehender Tabelle wiedergegeben:It was also the antibacterial spectrum of the (3-carboxy-1-piperidino) -methyI-tetracycline according to the invention (A) against some typical bacteria with the spectrum of the well-known pyrrolidinomethyltetracycline (B) and the results are shown in the table below:
Antibakterielle Wirksamkeit in vitro; minimale Hemmkonzentration in y/ml.Antibacterial effectiveness in vitro; minimum inhibitory concentration in y / ml.
M.aureus M. aureus
S.hemolyticus S. hemolyticus
S.faecalis S. faecalis
B.subtilis B. subtilis
Proteus X 19 Proteus X 19
E.coli E. coli
Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa ...Pseudomonas aeruginosa ...
(A)(A)
0,15
0,15
0,100.15
0.15
0.10
.0,05
8.0.05
8th
0,20
0,500.20
0.50
1010
(B)(B)
0,20
0,15
0,10
0,050.20
0.15
0.10
0.05
10
0,25
0,5010
0.25
0.50
1010
Es wurde auch' die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (3 - Carboxy -1 - piperidino)-methyltetracyclin (A) und (4-Carboxy-l-piperidino)-methyltetracyclin (A1) in Wasser bei Raumtemperatur mit der bekannten Verbindung Pyrrolidino-methyltetracyclin (B) verglichen.The solubility of the compounds according to the invention (3-carboxy-1-piperidino) -methyltetracycline (A) and (4-carboxy-1-piperidino) -methyltetracycline (A 1 ) in water at room temperature with the known compound pyrrolidino-methyltetracycline was also determined (B) compared.
Maximale LöslichkeitMaximum solubility
Die bessere Beständigkeit der Verfahrensprodukte gegenüber "einigen bekannten Mannichbasen ist aus den in nachstehender Tabelle wiedergegebenen Daten ersichtlich.The better resistance of the process products to "some known Mannich bases is over." can be seen from the data given in the table below.
Die Proben wurden in hermetisch verschlossenen Glasbehältern aufbewahrt und die Ergebnisse mikrobiologisch bestimmt.The samples were stored in hermetically sealed glass containers and the results were microbiological definitely.
i 4/UU13i 4 / UU13
Verbindungconnection
PhysikalischerMore physical
Zustand undCondition and
Η,Ο-Gehall derΗ, Ο-Gehall der
Proben Prozentuale Menge des in den Proben
vorliegenden Tctracyclinderivals nachSamples Percentage of the amount in the samples
present Tctracyclinderivals according to
5 Tauen
bei 60- C5 ropes
at 60- C
10 Tauen
bei 500C10 ropes
at 50 0 C
15 Tagen
bei 4O0C15 days
at 4O 0 C
(3-Carboxy-l-piperidino)-methyl tetracyclin(3-Carboxy-1-piperidino) -methyl tetracycline
[4-(/3-HydiOxyäthyl)-l-piperidino]-methyItetracyclin[4 - (/ 3-Hydroxyethyl) -l-piperidino] methyl tetracycline
Pyrrolidiho-methyltetracyclinPyrrolidiho-methyltetracycline
Lysino-methyltetracyclinLysino-methyltetracycline
Pulver 2,02% Pulver
2,79%,Powder 2.02% powder
2.79%,
Pulver 1,2%Powder 1.2%
Pulver 0,82% 92,42
85,30
83,07
77,40Powder 0.82% 92.42
85.30
83.07
77.40
93,47
87,52
85,29
89,0493.47
87.52
85.29
89.04
97,5
90,3
94,35
95,2597.5
90.3
94.35
95.25
Beispiel 1 (4-Carboxy-1 -piperidino^methyltetracyclinExample 1 (4-Carboxy-1-piperidino ^ methyltetracycline
Ein Gemisch aus 2,2 g Tetracyclin, 0,7 ml Triäthylamin und 40 ml Äthanol wird auf 400C erwärmt, dann werden 0,65 g Piperidin-4-carbonsäure in 1,5 ml Wasser und anschließend 0,5 ml 40%iger wäßriger Formaldehyd zugesetzt. Die Lösung verbleibt 5 Minuten bei 4O0C und wird dann auf 25° C abgekühlt, und 0,5 ml 10n-Salzsäure werden zugegeben. Der hellgelbe kristalline Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 2,25 g, bei einer spektrophotometrischen Gehaltsbestimmung von 72,7% (berechnet als Tetracyclinhydrochlorid). Der Gehalt an Epitetracyclin beträgt 1,2% (chromatographisch bestimmt). [a]? D° = (-) 175,5° (l%ige Lösung in Methanol). F. 2000C (Zers.).A mixture of 2.2 g of tetracycline, 0.7 ml of triethylamine and 40 ml of ethanol is warmed to 40 ° C., then 0.65 g of piperidine-4-carboxylic acid in 1.5 ml of water and then 0.5 ml of 40% Added aqueous formaldehyde. The solution is left for 5 minutes at 4O 0 C and is then cooled to 25 ° C, and 0.5 ml of 10N hydrochloric acid are added. The light yellow crystalline precipitate is collected and dried. Yield 2.25 g, with a spectrophotometric content determination of 72.7% (calculated as tetracycline hydrochloride). The epitetracycline content is 1.2% (determined by chromatography). [a] ? D ° = (-) 175.5 ° (1% solution in methanol). F. 200 0 C (dec.).
3°3 °
Beispiel 2 (3-Carboxymethyl-l-piperidino)-methyltetracyclinExample 2 (3-Carboxymethyl-1-piperidino) -methyltetracycline
Ein Gemisch aus 11,0 g Tetracyclin, 3,5 ml Triäthylamin und 250 ml Äthanol wird auf 40° C erwärmt, dann wird eine Lösung aus 3,6 g 3-Piperidylessigsäure in 7,5 ml Wasser und anschließend 2,5 ml 40%iger wäßriger Formaldehyd zugesetzt. Die Lö-A mixture of 11.0 g of tetracycline, 3.5 ml of triethylamine and 250 ml of ethanol is heated to 40 ° C heated, then a solution of 3.6 g of 3-piperidyl acetic acid in 7.5 ml of water and then 2.5 ml 40% aqueous formaldehyde added. The Lö-
3535
40 sung verbleibt 5 Minuten bei 400C und wird dann auf 25° C abgekühlt, und 2,5 ml 10n-Salzsäure werden zugegeben. Der gelbe kristalline Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 10,5 g bei einer spektrophotometrischen Gehaltsbestimmung von 73,9% (berechnet als Tetracyclinhydrochlorid). Der Gehalt an Epitetracyclin beträgt weniger als 1 % (chromatographisch bestimmt), [α] f = (—) 178,3° (l%ige Lösung in Methanol) F. 160° C (Zers.). 40 solution remains for 5 minutes at 40 0 C and is then cooled to 25 ° C, and 2.5 ml of 10N hydrochloric acid are added. The yellow crystalline precipitate is collected and dried. Yield 10.5 g with a spectrophotometric content determination of 73.9% (calculated as tetracycline hydrochloride). The epitetracycline content is less than 1% (determined by chromatography), [α] f = (-) 178.3 ° (1% solution in methanol), mp 160 ° C. (decomp.).
B e i s ρ i e 1 3
(3-Carboxy-l-piperidino)-methyltetracyclinB is ρ ie 1 3
(3-Carboxy-1-piperidino) -methyltetracycline
Ein Gemisch aus 22 g Tetracyclin, 7,0 g Triäthylamin und 500 ml Äthanol wird auf 4O0C erwärmt, dann wird eine Lösung aus 6,5 g Piperidin-3-carbonsäure in. 15 ml Wasser zugegeben, danach 5 ml 40%iger wäßriger Formaldehyd. Nach 5minutigem Stehen bei 40° C wird die Lösung auf 25° C abgekühlt, und 5 ml 10n-Salzsäure werden zugesetzt. Der gelbe kristalline Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 22 g, bei einer spektrophotometrischen Gehaltsbestimmung von 76,9% (berechnet als Tetracyclinhydrochlorid). Der Gehalt an Epitetracyclin beträgt 1,4% (chromatographisch bestimmt). [a]f = (-) 186,2°. F. 170°C (Zers.).A mixture of 22 g of tetracycline, 7.0 g of triethylamine and 500 ml ethanol is heated to 4O 0 C, then, a solution of 6.5 g of piperidine-3-carboxylic acid in 15 ml of water is added, followed by 5 ml of 40% aqueous formaldehyde. After standing at 40 ° C. for 5 minutes, the solution is cooled to 25 ° C. and 5 ml of 10N hydrochloric acid are added. The yellow crystalline precipitate is collected and dried. Yield 22 g, with a spectrophotometric content determination of 76.9% (calculated as tetracycline hydrochloride). The epitetracycline content is 1.4% (determined by chromatography). [a] f = (-) 186.2 °. Mp 170 ° C (dec.).
Claims (2)
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2332878C2 (en) | Salts of cephalosporins with arginine and lysine, their manufacture and injectable pharmaceutical preparations | |
| EP0153277A2 (en) | Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use | |
| DE1670935C3 (en) | 2-Methyl-3-carboxamidoquinoxaline-1,4-dl-N-oxides, a process for their preparation and antibacterial agents containing these compounds | |
| AT391864B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW 5-PYRIMIDINE CARBOXAMIDES AND THEIR ADDITIONAL SALTS | |
| DE2756914A1 (en) | 4-SPECTINOMYCYLAMINE AND ITS PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE SALTS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE SUBSTANCES | |
| CH635327A5 (en) | 2-formylchinoxalin-1,4-dioxide-cyanacetylhydrazone, method for the production and the same compositions. | |
| DE2641388C3 (en) | 3 ', 4'-Dideoxykanamycin B-N-methanesulfonic acids and their alkali metal salts and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| DE2843066A1 (en) | 1-AETHYL-6-FLUORO-7- (4-METHYL-1-PIPERAZINYL) -4-OXO-1,4-DIHYDROCHINOLINE-3-CARBONIC ACID, THEIR SALTS AND HYDRATES AND THEIR USE IN THE CONTROL OF BACTERIAL INFECTIONS | |
| DE1807165A1 (en) | 4h-1 3-benzothiazine-4-ones bronchodilators | |
| DE1470013C (en) | Mannich bases of tetracycline and processes for their preparation | |
| DE1470013B (en) | Mannich bases of the tetracycline and processes for their preparation | |
| DE1470013A1 (en) | Process for the preparation of tetracycline derivatives | |
| DD253616A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING NEW PLEUNROMUTILINE DERIVATIVES | |
| DE69521347T2 (en) | KETONITRILE DERIVATIVES, ANTIBACTRIAL AGENTS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| DE69910810T2 (en) | SODIUM SALT OF 3- (4-CINNAMYL-1-PIPERAZINYL) -IMINOMETHYL-RIFAMYCIN SV AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE2147103C3 (en) | Imidazo square bracket to 4.5-square bracket to pyridine | |
| DE3516938C2 (en) | ||
| DE2164790A1 (en) | Flavanone derivatives | |
| DE2035797A1 (en) | New nitrofurandenvates, a process for their production and their use as pharmaceuticals | |
| DE1960026A1 (en) | Antimycotic 3-amino-1,2-benzisothiazole - derivs | |
| DE1545672B2 (en) | Dicarboximide derivatives and processes for their preparation | |
| DE1670936C3 (en) | 3-carboxamido-quinoxaline-di-Nojdde-0,4), a process for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| DE2241076B2 (en) | Tetracycline complex and its salts, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing this complex | |
| DE1287071B (en) | Process for the preparation of carboxymethylol tetracyclines | |
| DE1595876C (en) | Aminomethyl derivatives of rifamycin-SV and process for their preparation |