DE1468903C

DE1468903C - 13 beta-n-Propyl-18,19-bis-nor-progesteron und ein Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE1468903C
Authority: DE
Inventors: Gerard Noisy-le-Sec Seine; Bucourt Robert Clichy-sous-Bois; Dube Jacques Eaubonne; Seine et Oise; Nomine (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France

Description

Die Erfindung betrifft 13,;-n-Propy!-18.19-bis-norprogesteron der Formel (I)

CO—CHj

sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Dieses neue, optisch aktive 13^-n-Pröpyl-18.19-bisnorrprogesteron(I) hat einen Drehwert [u] _D =.+ 149.5" ± I (c = 0,47%, Methanol) und zeigt die stereochemische Konfiguration der natürlichen Steroide. Die Verbindung besitzt wertvolle physiologische Eigenschaften. ■

Das 13/i-n-Propyl-18,19-bis-nor-progesteron ist frei von jeder progestomimetischen Aktivität in den üblichen Dosen bei buccaler Verabreichung; es zeigt im Gegenteil eine bemerkenswerte antiandrogene Wirkung. Wenn es daher gleichzeitig mit einem androgenen und anabolisierenden Mittel, wie Testosteronacetat, verabreicht wird, vermindert es die.Wirkung des letzteren auf die Sexualrezeptoren um etwa 50° ₀. ohne dabei den anabolisierenden Effekt zu modifizieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des 13/i-n-Propyl-18,19-bis-nor-progesterons (I) besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise das S-Methoxy-B/i-n-propyl-^p'-hydroxy-des-AöJ^-gonatrien der Einwirkungeines Oxydationsmittels unterwirft, das gebildete 5-Methoxy-13^-n-propyl-17-o\o des-A-5,7,9-gonatrien (II) mit einem Äthinylierungsmittel umsetzt, das erhaltene 5-Methoxy-13/f-n-propyl -17β - hydroxy -1 Ία - äthinyl - des - A - 5,7,9 - gona trien (III) mit Hilfe eines funktioneilen Derivats einer organischen Carbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen verestert, die Äthinylgruppe des erhaltenen S-Methoxy-O/i-n-propyl-n^-acyloxy-nfi-äthinyldes-A-5,7,9-gonatriens (IV) katalytisch hydratisiert., das erhaltene 5-Methoxy-13/i-n-propy 1-17/i-acyloxy-17a-acetyl-des-A-5,7,9-gonatrien (V) mit Hilfe eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak reduziert und anschließend sauer hydrolysiert, das erhaltene 5-Oxo-13/?-n-propyl-20-hydroxy-18,19-bis-nor-des-A-9-pregnen (VI) mit einem Oxydationsmittel behandelt, das erhaltene 5,20-Dioxo-13/*-η-propyl-18,19-bisnor-des-A-9-pregnen (VII) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

NH

in der hier und im folgenden R und R', die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Äthylenoxyäthylengruppe bedeuten, umsetzt, das gebildete 5-Enamino-13/i-n-propyl-20-oxo-18,19-bisnor-des-A-5(10).9(ll)-pregnadien (VIII) mit einem l-Halogen-3-chlor-2-buten kondensiert, das gebildete - Chlor - 5.20 - dioxö -13,»' - η - propyl -18.19 - bis - nor-4,5-seco-2.9-pregnadien (IX) mit einem sauren hydrolysierenden Mittel umsetzt, das erhaltene 3.5.20-Trioxo- 13/i-η-propyl- lS.^-bis-nor^^-seco^-pregnen (X) durch !analytische Hydrierung reduziert, das erhaltene· 3.5,20-Trioxo-13_;>'-n-pΓopyl-18.19-bisnor-4.5-seco-pregnan (XI) der Einwirkung eines basischen Cyclierungsmittels unterwirft, wobei man bei Verwendung von Pyrrolidin das 3-Pyrrolidyl-13^-n-propyl-20-oxo-18.19-bis-nor-3.5-pregnadien erhält, das anschließend zu dem gesuchten 13,i-n- Propyl- 18.19-bis-nor-progesteron (I) hydrolysiert wird.

.15 Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vorteilhafterweise die folgenden Maßnahmen getroffen:

a) Als Oxydationsmittel, dem man das 5-Methoxy-13^-n-propyl-17,;-hydroxy-des-A-5.7.9-gonatrien unterwirft, verwendet man Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure in acetonhaltigem Milieu: t

b) alsÄthinylierungsmittel. das man auf das 5-Methoxy-13^-n-propyl-17-oxo-des-A-5,7.9-gonatrien (II) einwirken läßt, verwendet man Lithiumacetylid in Benzol-Tetrahydrofuran:

c) das 5- Methoxy-13,;-n-propyl-17,i'-hydroxy-17f/-äthinyl-des-A-5.7.9-gonatrien (III) verestert man mit Hilfe eines funktionellen Derivats einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäureanhydrid, in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure:

d) die Äthinylgruppe des 5-Methoxy-13,i-n-propyl-17,-f-acyloxy-17<i-äthinyl-des-A-5.7.9-gonatriens (IV) hydratisiert man in wäßrigalkoTiolischem Milieu in Gegenwart eines Katalysators, wie dem Quecksilbersalz des para-Toluolsulfonamids oder eines Austauscherharzes, das als Träger für Qüecksilberkationen verwendet wird;

e) das 5 - Methoxy -13p' - η - propyl -17,i - acyloxy-17u-acetyl-des-A-5.7.9-gonatrien (V) reduziert man mit Hilfe von Lithium in flüssigem Ammoniak. in Gegenwart von Äther und dann von Methanol, wobei auf diese Reduktionsbehandlung eine Hydrolyse mit einer starken Säure folgt-;

f) als Oxydationsmittel, mit dem man das 5-Oxo-13/i-η -propyl -20- hydroxy -18,19 -bis -nor- des-A-9-pregnen (VI) behandelt, verwendet man Chromsäureanhydrid und arbeitet in Gegenwart von Schwefelsäure in acetonhaltigem Milieu:

g) als sekundäres Amin, mit dem man 5.20-Dioxo-13^-n-propy 1-18.19-bis-nor-des-A-9-pregnen (VI I) umsetzt, verwendet man Pyrrolidin bei erhöhter Temperatur;

h) als l-Halogen-3-chlor-2-buten. das man mit 5-Enamino-13,/-η-propyl-20-oxo-18.19-bisnor-des-A-5( 10).9(U)-pregnadien (VIII) kondensiert, verwendet man 1.3-Dichlor-2-buten in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumjodid;
i) als saures, hydrolysierendes Mittel, dem man 3-Chlor-5,20-dioxo-LV-n-propyl-18.19-bisnor - 4,5 - seco - 2,9 - pregnadien (IX) unterwirft, verwendet man eine starke Säure, wie Schwefelsäure;

3 4

j) die katalytische Hydrierung des 3,5,20-Trioxo- Man dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit

B/^-n-propyl-lSJ'J-bis-nor-'U-seco-Q-pre- Äther, wäscht die vereinigten organischen Phasen gnens (X) wird in einem hydroxylhaltigen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verLösungsmittel, wie Äthanol, in Gegenwart einer dampft zur Trockne.

geringen Menge eines basischen Derivats, wie 5 Auf diese Weise erhält man ein Harz, das man in Triäthylamin, durchgeführt, und als Katalysator Methylenchlorid löst und auf Siiicagel chromatowird Palladiumschwarz verwendet; graphiert; man trennt durch Elution mit Methylen-

k) als Cyclisierungsmittel verwendet man Pyrro- chlorid, das I⁰Z₀ Aceton enthält, 12,17 g 5-Methoxylidin, wobei eine Zwischenverbindung, nämlich 13/i - η - propyl - 17/f- hydroxy- 17«- äthinyl- des- A-das 3-Pyrrolidyl-l 3Zi-H-PrOPyI^O-OXo-18,19-bis- |₀ 5,7,9-gonatrien (III) ab, das man, so wie es ist, für die nor-3,5-pregnadien (XII) entsteht, dessen Hydro- nächste Verfahrensstufe verwendet.
lyse zum 13//-n-PropyI-18,I9-bis-nor-progesteron Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht

Führt. beschrieben.

Die Ausgangsverbindung des erfindungsgemäßen _Stufe ,„. s^hcxy-^n-propyl-lty-acetoxy-

Verfahrens naml.ch das S-Methoxy-^-n-pro- ,₅ ,_7a._äthinyMes._A.₅.7,<4_0n ^P _atri£, (IV. Ac = CH₃CO) pyl- 17f/-hydroxy-des- A- 5,7,9- gonatnen, kann ^J ^{& 3} '

nach dem in Patent 1195 305 beschriebenen Zu einer Lösung von 12,11 g 5-Methoxy-l 3/f-n-pro-

Verfahren hergestellt werden. pyl-I7^-hydroxy-17a-äthinyI-des-A-5,7,9-gonatrien

(III) in 121 cm³ Essigsäureanhydrid gibt man bei

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. 20 25 C 6,055 g p-ToluolsuIfonsäure-monohydrat. Man

rührt dann 20 Stunden bei 20 bis 25''C, gibt dann

"B-e i s ρ i e 1 . zum Reaktionsgemisch 600 cm³ Wasser und rührt

η r ι c »* u i-> . in, 2 Stunden bei 20 bis 25' C. Man extrahiert mit

Stufe 1: S-Methoxy-n/i-n-propy -17/i-oxo- Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen

des-A-5./,y-gonatnen (11) ^ Phasen nacheinander mit Wasser, danach mit einer

Man kühlt eine Lösung von 24 g 5-Methoxy- gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und

13/7-n-propyl-17/^-hydro*y-des-A-5,7,9-gonatrien in schließlich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion 480 cm³ reinem Aceton auf+2 C und fügt innerhalb und trocknet über Natriumsulfat. Man verdampft

von 5 Minuten die folgende Lösung zu: im Vakuum zur Trockne und erhält ein Harz, das

_nu .. UAA -7£c 30 ^man 'ⁿ Methylenchlorid löst und auf Siiicagel chro-

Chromsaureanhydnd 7,65 g ^ _matographiert; man trennt durch Elution mit Methy-

vyasser /0,5 cm lenchlorid, das 1% Aceton enthält, 11,91 g 5-Meth-

Konzentnerte Schwefelsaure 7,6 cm³ _Qxy., _3/j. _n _ p_rOp_y°i _ , _7/* - acetoxy - 1 7« - äthinyl - des-

Dann rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden A-5,7,9-gonatrien (IV, Ac = CH₃CO) ab, das man, bei + 20 C, versetzt mit 8,5 cm³ Methanol, rührt 35 so wie es ist, für die nächste Verfahrensstufe vernoch 15 Minuten und schüttet dann in 4750 cm³ wendet.

Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht

mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natrium- beschrieben.

bicarbonat und anschließend mit Wasser bis zur _Stufe ,_v. s-Methoxy-n/i-n-propyl-^-acetoxy-

neutralen Reaktion und trocknet Man verdampft im 40 i7_a__acetyl-des-A-5,7,9-gonatrien (V, Ac = CH₃CO) Vakuum zur Trockne und kristallisiert den erhaltenen ^J < ' & 3;

festen Rückstand aus Isopropyläther. Auf diese Weise Das als Hydratationskatalysator verwendete

isoliert man nach Absaugen und Trocknen 19,2 g Quecksilberharz wird folgendermaßen hergestellt: S-Metnoxy-Hfi-n-propyl-n-oxo-des-A-SJ^-gona- 400 cm³ eines Dowexharzes 50 in der Säureform, trien (II), das sich in Form von farblosen Kristallen 45 das bereits mehrere Austauscherzyklen durchlaufen ergibt, die bei 95'C schmelzen, [«}„ = +67,7° hat, 1600 cm³ Wasser und 43 cm³ konzentrierte (c = 0,5%. Methanol). Das Produkt ist unlöslich in Schwefelsäure werden 30 Minuten gerührt; dann Wasser, löslich in Aceton, Benzol und Methylen- dekantiert man, wäscht in mehreren Portionen mit chlorid. Wasser bis zur Abwesenheit von Sulfationen und

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht 50 fügt das so gewaschene Harz zu 1660 cm³ Wasser, beschrieben. das 5 g Quecksilberacetat gelöst enthält. Man rührt

10 Minuten, dekantiert und wäscht dann mit Wasser

Stufe II: S-Methoxy-B/i-n-propyl-n/i-hydroxy- bis zur Abwesenheit von Quecksilberionen. Man

17«-äthinyl-des-A-5,7,9-gonatrien (IH) filtriert 196 cm³ dieses Quecksilberharzes ab und

55 bringt dieses in eine Lösung aus 11,9 g 5-Methoxy-

Eine Lösung von Lithiumacetylid in Benzol-Tetra- 13/i - η - propyl - 17/J - acetoxy - 17a - äthinyl - des - A-hydrofuran wird in der Weise hergestellt, daß man 5,7,9-gonatrien (IV, Ac = CH₃CO) in 95 cm³ Ätha-Acetylen 3 Stunden bei 30 bis 35°C in eine Mischung nol ein; man fügt noch 200 cm³ Äthanol zu und von 1560 cm³ Tetrahydrofuran und 1560 cm³ einer erhitzt zum Rückfluß 6 Stunden unter Rühren. Man 1 n-Butyllithiumlösung in Benzol einleitet. Man bringt 60 saugt in der Wärme ab, wäscht das Harz zweimal diese Lösung auf 50⁰C und versetzt innerhalb von mit 200 cm³ siedendem Äthanol und vereinigt die 5 Minuten mit 12,5 g 5 - Methoxy -13ß - η - propyl- einzelnen Filtrate. Diese werden mit 2360 cm³ Methy-17-oxo-des-A-5,7,9-gonatrien (II), gelöst in 175 cm³ lenchlorid verdünnt und anschließend 5mal mit Tetrahydrofuran. 400 cm³ Wasser gewaschen. Die organischen Phasen

Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt dann ⁶5 werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, auf 0⁰C ab und Fügt innerhalb von 30 Minuten, Man verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält ohne 20° C zu überschreiten, 3000 cm³ einer gesät- ein Harz, das man durch eine Silicagelsäule schickt, tigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid zu. Man trennt durch Elution mit Methylenchlorid, das

1°,„ Aceton enthält, 10,97 g S-Methoxy-n/i-n-propyl-1 Tfi - acetoxy -17a - acetyl - des - A - 5,7,9 - gonatrien (V, Ac = CH₃CO) ab, das man, so wie es ist, für die nächste Verfahrensstufe verwendet.

Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe V: 5.20-Dioxo-13/*-n-propyI-18,19-bis-nor-des-A-9-pregnen (VII)

Man kondensiert 625 cm³ wasserfreies Ammoniak bei einer Temperatur von — 75 C und versetzt innerhalb von 15 Minuten mit 1,75 g Lithium, das in kleine Stücke geschnitten ist. Man rührt 30 Minuten bei —70 C und fügt dann innerhalb von 10 Minuten 125 cm³ wasserfreien Äther zu. Dann versetzt man innerhalb von IO Minuten mit einer Lösung von 2,5 g S-Methoxy-n/i-n-propyl-n/f-acetoxynH-acetyl-des-A-SJ^-gonatrien (V, Ac = CH₃CO) in 125 cm³ wasserfreiem Athcr. Schließlich fügt man innerhalb von IO Minuten 125 cm³ wasserfreien Äther zu und unterwirft das Reaktionsgemisch einem kräftigen Rühren 2 Stunden bei —70 C und anschließend 3 Stunden bei —40 C. Dann gibt man innerhalb von 30 Minuten bei —40 C 75 cm³ Methanol zu. Man destilliert das Ammoniak ab, läßt die Temperatur auf +20 C ansteigen und versetzt unter Rühren mit 625 cm³ Methylenchlorid und anschließend mit 250 cm³ Wasser. Man dekantiert und wäscht die organische Phase in drei Portionen mit 250 cm³ Wasser.

Dann fügt man 5 cm³ eines Gemisches aus Methanol und konzentrierter Salzsäure im Volumenverhältnis 2: 1 zu und erhitzt auf +70 C. um den Äther und das Methylcnchlorid zu verjagen. Man hält 10 Minuten bei +70 C, kühlt auf Zimmertemperatur ab und fügt eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Auf diese Weise erhält man 2.34 g eines Harzes, das man unter Stickstoff in 42.5 cm³ Methanol löst; man gibt 4.7 cm³ konzentrierte Salzsäure zu und bringt 10 Minuten auf Rückflußtemperatur. Man kühlt auf Zimmertemperatur und schüttet das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonal. Man extrahiert mit Methylcnchlorid. wäscht mit Wasser und trocknet.

Man verdampft zur Trockne und erhält ein Harz, das man in'43.6 cm³ reinem-Aceton löst. Zu dieser auf 0 C gekühlten Lösung fügt man innerhalb von 3 Minuten die folgende Lösung:

Chromsäureanhydrid 665 mg

Konzentrierte Schwefelsäure 0,66 cm³

Wasser 6.6 cm³

Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 20 bis 25" C. Dann versetzt man mit 7,4 cm³ Methanol und rührt 5 Minuten. Man schüttet das Gemisch in 400 cm³ Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriutnbicarbonat und anschließend mit Wasser und trocknet. Man verdampft unter Stickstoff zur Trockne und erhält 1.15 g Harz.

Zu der bereits mit Methylenchlorid extrahierten wäßrigen Phase gibt man 250 cm³ einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und extrahiert erneut mit Methylcnchlorid. Durch analoge Aufarbeitung gewinnt man nochmals 0.85 g Harz.

Die beiden harzartigen Extrakte werden vereinigt, indem man sie in 4 cm³ auf Rückflußtemperatur gebrachtem Isopropyläther löst. Man trennt 440 mg Kristalle ab, die, aus Isopropanol umkristallisiert, 370mg S^O-Dioxo-H/y-n-propyl-18,19-bis-nordcs-A-9-pregnen (VII) ergeben. F. = 167 C, [<»]„ = +46,6' ± 0,5 (c = 0,8%, Methanol).

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich ίο in Isopropanol in der Wärme und löslich in Mcthylenchlorid.

Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe VI: 5-PyrroIidyl-LV-n-propyl-2()-oxo-18,19-bis-nor-des-A-5( 10),9( 11 )-pregnadien

VIII.

N =

N —

Ein Gemisch aus 200 mg 5,20-Dioxo-13/i-n-propyl-

18.19-bis-nor-dcs-A-9-prcgncn (VlI) und 0.4 cm³ Pyrrolidin wird 10 Minuten auf 88 C erhitzt. Dann kühlt man auf 0 C, verdünnt mit 2 cm³ Methanol.

kühlt mit Eis. saugt ab und wäscht die Kristalle mit etwas eisgekühltem Methanol. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 200 mg des Produktes, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Man isoliert schließlich 113 mg 5-Pyrrolidyl-13/i-n-propyl-20-oxo-18,19-bis-nor-des-A-5(10).9(ll)-preghadicn

VIII.

R'

F. = 171 C. [«].. = +213 ± 1 (<■ = 0.66",,. Benzol).

Das Produkt ergibt sich in Form von gelben Kristallen, die unlöslich sind in Wasser. Methanol und löslich in Benzol.

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe VII: 3-Chlor-5.2()-dioxo-Lfy-n-propyI-18.19-bis-nor-4.5-seco-2.9-prcgnadien (IX)

Man arbeitet unter Lichtausschluß und bei einer Temperatur von 0 C und gibt 5(X) mg 5-Pyrrolidyl-13,i - η - propyl - 20 - oxo - 18.19 - bis - nor - des - A-5(10).9(M)-pregnadien (VIII) zu 2 cm³ einer Lösung von Kaliumiodid in Dimethylformamid mit einem Titer von 11,5 g in 100 cm³. Man hält 15 Minuten bei 0 C und versetzt dann mit 0.21 cm³ frisch destilliertem 1.3-DichIor-2-buten. Man rührt 4 Stunden bei 0 C in StickstofTatmosphärc. Man fügt dann

<>o 0.4 cm³ Wasser zu. bringt die Temperatur innerhalb von 30 Minuten auf 90 C und hält 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab. verdünnt mit 20 cm³ Wasser, extrahiert mit Methylcnchlorid. wäscht mit Wasser, trocknet und

f>5 verdampft zur Trockne. Den Rückstand löst man in Methylcnchlorid und reinigt durch Durchleiten über »Florisil«. wobei man nach dem Eindampfen 5W) mg des Produktes erhält.

Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther isoliert man 335 mg 3-Chlor-5,20-dioxo-LV-n-propyl-18,19-bis-nor-2,9-pregnadicn (IX), F. = 134 C, [„]„ = +43,7' (c = 0.5%, Methanol).

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, löslich in Äthanol und Methylenchlorid.

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe VIII: 3,5,20-Trioxo-LV-n-propyl-18.19-bis-nor-4.5-seco-9-pregncn (X)

Man kühlt eine Lösung von 200 mg 3-Chlor-5,20 - dioxo -13/i - η - propyl -18,19 - bis - nor - 4,5 - scco-2.9-pregnadien (IX) in 0,3 cm³ Methylenchlorid auf 0 C und gibt unter Rühren 1 cm³ konzentrierte Schwefelsäure zu. Dann hält man das Reaktionsgemisch unter Rühren 15 Minuten bei 18 C. Dann versetzt man schnell mit 10 cm³ Wasser und Eis, extrahiert mit Methylenchlorid. wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion und trocknet.

Man verdampft zur Trockne und teigt den kristallisierten Rückstand mit Isopropyläther an. Auf diese Weise erhält man 120 mg 3.5.2()-Trioxo-13/(-n-propyl-IS.^-bis-nor-^-seco^-pregnen (X). F. = 97 C [«]„ = +40,1 (r = 0,5",,. Methanol).

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe IX: 3.5,20-Trioxo-Lty-n-propyl-

lS.l^bis-noM.S-seco-pregnan (XI)

In eine Hydrierapparatur gibt man eine Lösung von 285 mg 3.5,20-Trioxo-13/(-n-propyl-18.19-bisnor-4,5-seco-9-prcgncn (X) in 5,7 cm³ 95%igem Äthanol. Man fügt dann unter Stickstoff 20 mg Palladiumschwarz und 0.12 cm³ Triäthylamin zu. Man verdrängt den Stickstoff und rührt das Reaktionsgemisch in einer Wasserstoffatmosphärc 3 Stunden bei 25 C. Nach der Reduktion saugt man ab. wäscht den Katalysator mit Äthanol und dampft die Filtrate im Vakuum ein. Man erhält ein Harz, das man mit Isopropyläther anteigt. Auf diese Weise isoliert man in Form von farblosen Kristallen 230 mg 3.5,20-Trioxo-13/;-n-propyI-18.19-bis-nor-4.5-seco-pregnan (XI), F. = 118 C, [«]„ = +92,5 (c = 0.5" „. Methanol).

Das Produkt ist unlöslich in Wasser und Isopropyläther und etwas löslich in Äthanol und Isopropanol.

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe X: 3-PyrroIidyl-13,;-n-propyl-20-oxo-18,19-bis-nor-3.5-prcgnadien (XII) 118 mg 3-Pyrrolidyl-13/i-n-propyl-20-oxo-18,19-bisnor-3,5-pregnadien (XII), das man, so wie es ist, für den nächsten Verfahrensschritt verwendet.

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe XI: 13/i-n-Propyl-18,19-bis-nor-progesteron (I)

Man löst 118 mg 3-1 _, _, —, -

18,19-bis-nor-3,5-pregnadien (XII) in 0,12 cm³ Essigsäure; man läßt 5 Minuten stehen, fügt dann 1,2 cm³ Wasser zu und hält das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 20 bis 25 C. Man gibt dann 0,17 cm³ Natronlauge zu; es bildet sich ein Niederschlag, den man absaugt, bis zur neutralen Reaktion wäscht und unter Vakuum trocknet. Der Niederschlag wird aus Isopropyläther kristallisiert; auf diese Weise isoliert man 78 mg 13/i-n-Propyl-18,19-bis-nor-progesteron (I) in Form von farblosen Kristallen, die bei 156° C schmelzen. Die Reinigung dieser Verbindung durch Umkristallisieren aus Isopropyläther führt zu einem Produkt, das bei 156°C schmilzt, [«]_D = +149,5° ± 1 (<· = 0,47%, Methanol).

Das Produkt ist unlöslich in Wasser und löslich^ in Äthanol.

Analyse: C₂₂H₃₂O₂ = 328,48.

Berechnet ... C 80,44, H 9,82%; gefunden .... C 80,40, H 9,70%.

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Pharmakologischer Versuchsbericht

I. Antiandrogene Aktivität des 13-Propyl-18,19-bis-nor-progesterons (erfindungsgemäß)

Die antiandrogene Aktivität wurde gemäß folgender Methode untersucht: Man kastriert junge männliche, etwa 4 Wochen alte Ratten; die Behandlung beginnt an dem der Kastration folgenden Tag und dauert 7 Tage; am 8. Tag werden die Tiere getötet und verschiedene Organe entfernt und gewogen. Man stellt 3 Gruppen von Ratten zusammen:

1. Gruppe:

Jede Ratte erhält täglich auf subkutanem Weg 1 mg 13-Propyl-18,19-bis-nor-progesteron zugleich mit 50-/ Testosteron-propionat. Die Produkte werden gelöst in öl, zu dem 5% Benzylalkohol gegeben wurden, verabreicht.

2. Gruppe:

Jede Ratte erhält täglich 50y Testosteron-propionat.

3. Gruppe (Kontrollgruppe):

Jede Ratte erhält täglich 0,2 cm³ Lösungsmittel.

Man hält ein Gemisch aus 1,25 cm³ Pyrrolidin Die folgende Tabelle faßt die erhaltenen Ergeb-

und 125 mg 3,5,20-Trioxo-l 3,Mi-PrOPyI-IS-^-Ws-HOr- ^6o nisse zusammen: 4.5-seco-pregnan (XI) 15 bis 20 Minuten unter Stickstoff bei einer Temperatur von 87 C. Man verjagt dann den Überschuß Pyrrolidin durch Einleiten von Stickstoff und kühlt ab. Man teigt den so erhaltenen kristallisierten Rückstand mit 2.5 cm³ Methanol an. ⁶5 kühlt mit Eis und saugt ab.

Nach dem Trocknen unter Vakuum erhält man in Form von Kristallen, die bei 192 C schmelzen.

909 586/191

	Anfangs gewicht in g	End gewicht in g	Lcvator Ani in mg	Sa men- blasen in mg
3. Gruppe Kontrolle ..	45	83	18,7	6

1 488

Fortsetzung

	Anfangs	End	Levator	Samen	\	45,1
	gewicht	gewicht	Ani	blasen
	in g	in g	in mg	in mg
2. Gruppe
50y Testo-
steron-
propionat ..	48	85	• 41,3	88,3
1. Gruppe
50y Testo-
§teron-
propionat
+ 1 mg
13-Propyl-
18,19-bis-
nor-pro-
gesteron....	47	88	33

Es ist ersichtlich, daß die Wirkung von 50y Testosteron-propionat auf das Gewicht der Samenblase durch gleichzeitige Verabreichung von 1 mg 13-Propyl-18,19-bis-nor-progesteron um 52% verringert wird.

II. Antiandrogene Aktivität des A-Nor-progesterons

Diese Aktivität wurde gemäß einer analogen Methode untersucht; die Ergebnisse sind in Proc.Soc. Exp.Biol.Med., 103, S. 172 (1960), veröffentlicht.

Der Tabelle I auf Seite 173 sind folgende Ergebnisse zu entnehmen:

	Anfangs	End	Levator	Samen
	gewicht	gewicht	Ani	blasen
	ing	in g	in mg	in mg
Kontroll
gruppe
(Sesamöl)...	58,2	95,4	21,6	11,2
25 y Testo-
steron-
propionat ..	61,8	97,6	31,2	52.7
25 y Testo-
steron-
propionat
+ 1 mg
A-Nor-
progesteron	53,2	97,5	29	38,6

der Samenblasen um das 15fache vergrößert; im zweiten Fall wird dieses Gewicht um das 5fache vergrößert).

Aus dem Vorstehenden ist zu ersehen, daß die antiandrogene Aktivität von lmg 13-Propyl-18,19-bis-nor-progesteron etwa 4,7mal stärker ist als jene von 1 mg A-Nor-progesteron.

Claims

Patentansprüche:

ίο 1. 13/i-n-Propyi-18,19-bis-nor-progesteron.
2. Verfahren zur Herstellung von 13/^-n-Propyl-18,19-bis - nor-progesteron, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5 - Methoxy - \3ß - η - propyl-1 Iß - hydroxy - des - A - 5,7,9 - gonatrien der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterwirft, das gebildete 5 - Methoxy -13/i-n- propyi -1 Iß - oxodes-A-5,7,9-gonatrien mit einem Äthinylierungsmittel umsetzt, das erhaltene 5-Methoxy-13/9-npropyi-17/7-hydroxy-17«-äthinyl-des-A-5,7,9-gona- trien mit Hilfe eines funktionellen Derivats einer organischen Carbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen verestert, die Äthinylgruppe des erhaltenen 5 - Methoxy - 13/i-n- propyi -1 Iß - acyloxy-17a-äthinyl-des-A-5,7,9-gonatriens katalytisch hydratisiert, das erhaltene 5-Methoxy-13/i-n-propyl-17/?-acyloxy-17u-acety!-des-A-5,7,9-gonatrien mit Hilfe eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak reduziert und dann sauer hydrolysiert, das erhaltene 5 - Oxo -13/i-n- propyi - 20 - hydroxy-18,19-bis-nor-des-A-9-pregnen mit einem Oxydationsmittel behandelt, das erhaltene 5,20-Dioxo-13/i-npropyi -18,19 - bis - nor - des - A - 9 - pregnen mit einem sekundären Amin der allgemeinen

35 Formel ^R\

NH

40

45

Es ist ersichtlich, daß die Wirkung von 25 y Testosteron-propionat auf das Gewicht der Samenblasen durch gleichzeitige Verabreichung von 1 mg A-Norprogesteron um 33% verringert wird.

Dabei ist festzustellen, daß die Wirkung von 50y Testosteron -propionat auf das Gewicht der Samenblasen bei Versuchsende etwa 3mal stärker ist als die von 25 y Testosteron-propionat hervorgerufene Wirkung (im ersten Fall wird das Gewicht in der R und R₁, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Äthylenoxyäthylenrest bedeuten, umsetzt, das gebildete

/ppy^

des-A-5(10),9(ll)-pregnadien mit einem 1-Halogen-3-chIor-2-buten kondensiert, das erhaltene 3-Chlor-5,20-dioxo-13/*-n-propyl-18,19-bis-nor-4,5-seco-2,9-pregnadien mit einem sauren hydrolysierenden Mittel umsetzt, das erhaltene 3,5,20 - Trioxo - \3ß - η - propyi -18,19 - bis - nor-4,5-seco-9-pregnen katalytisch hydriert, das erhaltene 3,5,20-Trioxo- 13/?-η-propyi- 18,19-bis-nor-4,5-seco-pregnan der Einwirkung eines basischen Cyclisierungsmittels unterwirft, wobei man bei Verwendung von Pyrrolidin das 3-Pyrrolidyl-UOSbi

ppypg dien ernält, das anschließend zu dem gewünschten 13/3-n-Propyi-18,19-bis-nor-progesteron hydrolysiert wird.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen