DE1468890C

DE1468890C - Process for the preparation of tetra hydroindane intermediates for steroid derivatives

Info

Publication number: DE1468890C
Authority: DE
Inventors: Gaston Nomine Gerard Dr Ing Noisy le Sec Torelli Vesperto Maisons Alfort Seine Amiard (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France

Description

1 468 89Ό1 468 89Ό

L.Velluz et al. tiaben in C.R.Ac.Sei, 257, S. 3086 bis 3088 (1963), ein Verfahren zur Kondensation von 2-Methyl-1,3-dioxo-cyclopentan mit 5 - Oxo - heptencarbonsäuremethylester beschrieben, wobei diese Michael-Reaktion unter Rückfluß eines Toluol-Pyridin-Gemisches durchgeführt wird. Demgegenüber wird durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereitgestellt, das bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann und demgemäß zu Nebenreaktionen kaum Anlaß gibt; weiterhin bedingen die Strukturunterschiede der dort beschriebenen und der gemäß vorliegender Erfindung einzusetzenden Ausgangsverbindungen sehr unterschiedliche Reaktionsfähigkeiten, so daß ein Erfolg im vorliegenden Fall nicht vorausgesehen werden konnte.L. Velluz et al. tiaben in C.R.Ac.Sei, 257, S. 3086 to 3088 (1963), a process for the condensation of 2-methyl-1,3-dioxo-cyclopentane with 5 - Oxo - heptencarbonsäuremethylester described, this Michael reaction under reflux a Toluene-pyridine mixture is carried out. In contrast, the present invention is a Process provided which can be carried out at room temperature and, accordingly, to side reactions there is hardly any occasion; furthermore, the structural differences between the one described there and the according to the present invention to be used starting compounds very different reactivities, so that success in the present case could not be foreseen.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroindan-Zwischenprodukten für die Herstellung von Steroidderivaten durch Michael-Kondensation eines a,/?-ungesättigten Ketocarbonsäureesters mit einem 2-Alkyl-l,3-cyclopentandion und~Cyclisierung des Adduktes zu TetrahydrOindan durch saure Behandlung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei Raumtemperatur in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels einen niedrigen Alkylester der 4-Oxo-5-hexencarbonsäure mit einem l,3-Dioxo-2-Y-cyclopentan, in dem Y einen niedrigen Alkylrest darstellt, kondensiert, das Kondensationsprodukt durch Behandeln mit einer Säure oder einem Säurebasepaar zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IThe invention now relates to a process for the preparation of tetrahydroindane intermediates for the production of steroid derivatives by Michael condensation of an a, /? - unsaturated Ketocarboxylic acid ester with a 2-alkyl-1,3-cyclopentanedione and cyclization of the adduct to tetrahydroindane by acidic treatment, which is characterized in that at room temperature in In the presence of an alkaline condensing agent, a lower alkyl ester of 4-oxo-5-hexenecarboxylic acid with a 1,3-dioxo-2-Y-cyclopentane, in which Y represents a lower alkyl radical, condensed, the condensation product by treatment with an acid or an acid base pair to form a compound of the general formula I.

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cyclisiert, in ,der Y die zuvor genannte Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und. gewünschtenfalls die Verbindung I mit Hilfe eines Veresterungsmittels in den entsprechenden Ester überführt.cyclized, in, the Y has the aforementioned meaning and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and. if desired, the connection I converted into the corresponding ester with the aid of an esterifying agent.

Y stellt insbesondere einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Cetylrest dar.Y represents in particular a methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, cetyl radical.

Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man vorzugsweise als alkalisches Mittel eine tertiäre Base, die gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann. Als Beispiele für tertiäre Basen seien genannt: Pyridin,.die Methylpyridine, Triäthylamin.The process according to the invention is preferably used as an alkaline one Means a tertiary base, which can also serve as a solvent for the reaction. As examples for tertiary bases are: pyridine, .die methylpyridines, triethylamine.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Abwesenheit eines dritten Lösungsmittels und in der Kälte durchgeführt, d. h., man kondensiert bei Raumtemperatur oder etwa bei Umgebungstemperatur in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels.The reaction is preferably carried out in the absence of a third solvent and in the cold, d. i.e., condensation is carried out at room temperature or at about ambient temperature in the absence an organic solvent.

Das Kondensationsprodukt wird vorteilhaft mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, behandelt, wobei in Gegenwart von Wasser gearbeitet wird, d. h., daß diese Säuren in verdünntem Zustand verwendet werden.The condensation product is advantageously with an acid, such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, working in the presence of water, d. i.e. that this Acids can be used in a diluted state.

Es ist jedoch genauso möglich, in wasserfreiem Medium zu arbeiten und das Kondensationsprodukt mit einer wasserfreien Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, zu behandeln, aber die Ausbeuten an dem gesuchten Produkt sind in diesem Fall etwas geringer.However, it is just as possible to work in an anhydrous medium and the condensation product with an anhydrous acid, for example p-toluenesulfonic acid, to treat, but the yields of the desired product are somewhat lower in this case.

Als 4-Oxo-5-hexensäureester verwendet man vorzugsweise den Methyl- oder Äthylester.The 4-oxo-5-hexenoic acid ester used is preferably the methyl or ethyl ester.

Wenn man beispielsweise den 4-Oxo-5-hexerisäuremethylester mit l,3-Dioxo-2-methylcyclopentan in Gegenwart einer tertiären Base, wie z. B. Pyridin, kondensiert und das Kondensationsprodukt mit einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, behandelt, so erhält man die racemische 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6, 7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure, die man gegebenenfalls nach bekannten Arbeitsweisen und insbesondere nach der im belgischen Patent Nr. 629 251 beschriebenen in ihre enantiomorphen Formen, d. h. rechtsdrehend F.· 129°C [α]? = +225° ± 1 (c = 0,5% Wasser), linksdrehend F. 129° C [ä]^? _D° = -225° ±1 (c = 0,5% Wasser) spaltet, die man dann gegebenenfalls in die entsprechenden Ester umwandelt.If, for example, the 4-oxo-5-hexeric acid methyl ester with 1,3-dioxo-2-methylcyclopentane in the presence of a tertiary base, such as. B. pyridine, condensed and the condensation product with a mineral acid, such as. B. hydrochloric acid, the racemic 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid is obtained, which can optionally be obtained by known procedures and in particular according to the method described in Belgian patent no. 629 251 described in their enantiomorphic forms, ie clockwise F. · 129 ° C [α]? = + 225 ° ± 1 (c = 0.5% water), anti-clockwise rotation F. 129 ° C [ä] ^? _D ° = -225 ° ± 1 (c = 0.5% water) cleaves, which are then optionally converted into the corresponding esters.

Im allgemeinen erhält man neben dem Hauptprodukt der Reaktion, der 1,5-Dioxo-7a-Y-5,6, 7,7 a - tetrahydroindan - 4 - essigsäure, eine gewisse Menge der in Stellung 4 epimeren Lactone des 4 - (2' - Carboxyäthyl) - 7,8 - dioxo - 4 - hydroxy -1 - Y - bicyclo-(3,2,l)-octans der StrukturformelIn general, in addition to the main product of the reaction, the 1,5-dioxo-7a-Y-5,6, 7.7 a - tetrahydroindane - 4 - acetic acid, a certain amount of the lactones des epimeric in position 4 4 - (2 '- carboxyethyl) - 7,8 - dioxo - 4 - hydroxy -1 - Y - bicyclo- (3.2, l) -octanes the structural formula

sowie eine sehr geringe Menge von etwa 2 bis 3% der 1,5 - Dioxo - 7a - Y - 5,6,7,7a - tetrahydroindan-4-essigsäure in Form des der als Ausgangsprodukt verwendeten 4-Oxo-5-hexensäure entsprechenden Esters.and a very small amount of about 2 to 3% of the 1,5 - dioxo - 7a - Y - 5,6,7,7a - tetrahydroindane-4-acetic acid in the form of the 4-oxo-5-hexenoic acid used as the starting product Esters.

iZiel der vorliegenden Erfindung ist besonders die Herstellung der 1,5 - Dioxo - 7 a - Y - 5,6,7,7 a - tetrahydroindan-4-essigsäuren, in denen Y insbesondere einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Cetylrest bedeutet, ausgehend vom entsprechenden l,3-Dioxo-2-Y-cyclopentan. Das beschriebene Verfahren läßt sich jedoch in gleicher Weise auf die anderen l^-Dioxo^-Y-cyclopentane anwenden.The aim of the present invention is particularly that Production of 1,5 - Dioxo - 7 a - Y - 5,6,7,7 a - tetrahydroindane-4-acetic acids, in which Y is in particular a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or denotes a cetyl radical, starting from the corresponding 1,3-dioxo-2-Y-cyclopentane. The described However, the method can be applied in the same way to the other l ^ -Dioxo ^ -Y-cyclopentanes.

Ganz besonders hat die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der racemischen 1,5-Dioxo - 7 a - methyl - 5,6,7,7 a - tetrahydroindan - 4 - essigsäure und ihrer enantiomorphen Formen zum Ziel. Die Verbindungen der allgemeinen Formell können zur Herstellung von Steroidderivaten dienen. So lassen sich ausgehend von der rechtsdrehenden 1,5-Dioxo - 7 a - methyl - 5,6,7,7 a - tetrahydroindan - 4 - essigsäure östradiol und seine Ester und Äther herstellen, wobei diese Verbindungen gegebenenfalls in Stellung 6 eine Ketofunktion tragen können.Most particularly, the present invention has a process for the preparation of the racemic 1,5-dioxo - 7 a - methyl - 5,6,7,7 a - tetrahydroindane - 4 - acetic acid and its enantiomorphic forms. The compounds of the general formula can be used for the production of steroid derivatives. So can be started from the dextrorotatory 1,5-dioxo - 7 a - methyl - 5,6,7,7 a - tetrahydroindane - 4 - acetic acid Produce estradiol and its esters and ethers, these compounds optionally in position 6 can carry a keto function.

B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1

Herstellung der l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäurePreparation of 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid

ί 7,75 g 4 - Oxo - 5 - hexensäuremethylester (H. T. Taylor, J. Chem. Soc, S. 3922 bis 3924 [1958]), 100 mg Hydrochinon und 12,6 g l,3-Dioxo-2-methyl-7.75 g of methyl 4 - oxo - 5 - hexenoate (H. T. Taylor, J. Chem. Soc, pp. 3922 to 3924 [1958]), 100 mg hydroquinone and 12.6 g 1,3-dioxo-2-methyl-

cyclopentan werden in 25 ml Pyridin suspendiert und bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 24 Stunden lang gerührt.cyclopentane are suspended in 25 ml of pyridine and at room temperature under nitrogen for 24 hours long stirred.

Anschließend wird im Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt, ohne daß die Temperatur 40° C übersteigt, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und filtriert. Die ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der erhaltene ölige Rückstand wird mit 150 ml 5n-Salzsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt.It is then concentrated in vacuo on a water bath without the temperature exceeding 40 ° C, the residue is taken up in ether and filtered. The essential solution becomes dry evaporated, and the oily residue obtained is treated with 150 ml of 5N hydrochloric acid for 2 hours on the steam bath heated.

Dann wird auf etwa 45° C abgekühlt und der Lösung Ammoniumsulfat zugesetzt bis zum Beginn der Kristallisation.It is then cooled to about 45 ° C. and ammonium sulfate is added to the solution until the beginning of crystallization.

Man kühlt mit Eis, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt eine Mischung der 1,5-Dioxo-7a - methyl - 5,6,7,7'a - tetrahydroindan - 4 - essigsaure und der epimeren Lactone des 4-(2'-Carboxyäthyl)-7,8-dioxo-4-hydroxy-l-methyl-bicyclo-[3,2,l]-octans. It is cooled with ice, suction filtered, washed with water, dried and a mixture of 1,5-dioxo-7a is obtained - methyl - 5,6,7,7'a - tetrahydroindane - 4 - acetic acid and the epimeric lactones of 4- (2'-carboxyethyl) -7,8-dioxo-4-hydroxy-1-methyl-bicyclo- [3,2,1] -octane.

Die Mischung wird mit 70 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Man filtriert vom Unlöslichen ab, welches durch die beiden epimeren Lactone dargestellt wird; die infolge ihrer Löslichkeitsunterschiede in Chloroform oder Benzol getrennt werden können. Das weniger lösliche Produkt schmilzt bei 202° C, das besser lösliche bei 167° C.The mixture is taken up with 70 ml of saturated sodium bicarbonate solution. It is filtered from Insoluble, which is represented by the two epimeric lactones; due to their differences in solubility can be separated in chloroform or benzene. The less soluble product melts at 202 ° C, the more soluble at 167 ° C.

Das Filtrat wird mit Salzsäure bis auf pH 1 angesäuert. Man kühlt 1 Stunde mit Eis, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 13,23 g 1,5 - Dioxo - 7a - methyl - 5,6,7,7a - tetrahydroindan-4-essigsäure, die nach Umkristallisation aus Wasser bei 200°C schmilzt.The filtrate is acidified to pH 1 with hydrochloric acid. It is cooled with ice for 1 hour, suction filtered, washes with water, dries and thus receives 13.23 g of 1,5 - dioxo - 7a - methyl - 5,6,7,7a - tetrahydroindane-4-acetic acid, which melts at 200 ° C after recrystallization from water.

Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an, die in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform wenig löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren ziemlich löslich und in verdünnten wäßrigen Alkalien und Alkoholen löslich ist.The compound is obtained in the form of colorless prisms in ether, acetone, benzene and chloroform sparingly soluble, fairly soluble in water and dilute aqueous acids, and fairly soluble in dilute aqueous acids Is soluble in alkalis and alcohols.

Analyse: C₁₂H₁₄O₄ = 222,23.Analysis: C ₁₂ H ₁₄ O ₄ = 222.23.

Berechnet ... C 64,85, H 6,35%;Calculated ... C 64.85, H 6.35%;

gefunden C 64,7, H 6,5%.found C 64.7, H 6.5%.

Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.

Nach der Isolierung des Methylesters werden die salzsauren Mutterlaugen mit Ammoniumsulfat gesättigt und danach mit Essigester extrahiert.After isolation of the methyl ester, the hydrochloric acid mother liquors are saturated with ammonium sulfate and then extracted with ethyl acetate.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält so 4 g einer Mischung, die über 200 g Silicagel chromatographiert wird. Man eluiert mit reinem Methylenchlorid, danach mit Methylenchlorid, welches steigende Mengen Aceton enthält. Die Eluate mit einem Methylenchlorid, das 6 bis 10% Aceton enthält, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert nach wiederholten Umkristallisationen aus Essigester 0,4 g l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäuremethylester vom F. = 145⁰C.The solvent is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from ether. This gives 4 g of a mixture which is chromatographed over 200 g of silica gel. It is eluted with pure methylene chloride, then with methylene chloride, which contains increasing amounts of acetone. The eluates with a methylene chloride containing 6 to 10% acetone are combined and evaporated to dryness. The residue provides, after repeated recrystallizations from Essigester 0.4 gl, 5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7 a-tetrahydroindane-4-methyl acetate, mp = 145 ⁰ C.

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren wenig löslich, in Äther ziemlich löslich und in Alkoholen, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.The product is obtained in the form of colorless prisms in water and dilute aqueous acids sparingly soluble, fairly soluble in ether, and soluble in alcohols, acetone, benzene, and chloroform.

Example 2

Herstellung des l,5-Dioxo-7a-methyl-Production of the l, 5-Dioxo-7a-methyl-

5,6,7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäuremethylesters,5,6,7,7 a-tetrahydroindane-4-acetic acid methyl ester,

ausgehend von der Säurestarting from the acid

a) Veresterung mit Methanola) Esterification with methanol

Eine Lösung von 3 g l
7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäure in 50 ml Methanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann zieht man den Methanol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die Lösung wird mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und danach wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert man den Rückstand aus 15 ml Essigester um. Man erhält so 2,4 g l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäuremethylester vom F. = 145° C (Ausbeute 75%).A solution of 3 gl
7.7 a-tetrahydroindane-4-acetic acid in 50 ml of methanol is saturated with gaseous hydrogen chloride and refluxed for 2 hours. The methanol is then drawn off in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate. The solution is washed with water, with a sodium bicarbonate solution and then again with water. After drying and distilling off the solvent in vacuo, the residue is recrystallized from 15 ml of ethyl acetate. This gives 2.4 g of 5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7 a-tetrahydroindane-4-acetic acid methyl ester with a melting point of 145 ° C. (yield 75%).

b) Veresterung mit Diazomethanb) Esterification with diazomethane

Einer Suspension von 1,11g der Säure in 15 ml kaltem Methylenchlorid im Eisbad tropft man unter Rühren 7 ml einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid (30 g/l) zu. Dann fügt man einige Tropfen Essigsäure zu, um den geringen Überschuß an Diazomethan zu zerstören und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus 6 ml Essigester kristallisiert. Man erhält so 1,07 g des Esters vom F. = 145° C (Ausbeute 90%).A suspension of 1.11 g of the acid in 15 ml cold methylene chloride in an ice bath is added dropwise with stirring 7 ml of a solution of diazomethane in Methylene chloride (30 g / l). Then a few drops of acetic acid are added to make up the slight excess to destroy diazomethane and removes the solvent in vacuo. The residue is made from 6 ml Ethyl acetate crystallizes. This gives 1.07 g of the ester with a melting point of 145 ° C. (yield 90%).

Claims

Claim:

Process for the manufacture of tetrahydroindane intermediates for the manufacture of Steroid derivatives by Michael condensation of a «, / ^ - unsaturated ketocarboxylic acid ester with a 2-alkyl-1,3-cyclopentanedione and cyclization of the adduct to tetrahydroindane acid treatment, characterized that at room temperature in the presence of an alkaline condensing agent, a lower alkyl ester of 4-oxo-5-hexenecarboxylic acid with a 1,3-dioxo-2-Y-cyclopentane, in which Y is a lower alkyl radical, condensed, the condensation product by treatment with an acid or an acid base pair to a compound of the general formula (I)

Analysis: C ₁₃ H ₁₆ O ₄ = 236.26.

Calculated ... C 66.08, H 6.83%;
found .... C 65.9, H 6.7%.

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cyclized, in which Y has the aforementioned meaning and R is a hydrogen atom or a means lower alkyl radical, and if desired, the compound (I) is converted into the corresponding ester with the aid of an esterifying agent.