DE1468863B

DE1468863B - Verfahren zur Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3~chlor-4-sulfamidophenyl)-benzamidinen

Info

Publication number: DE1468863B
Authority: DE
Inventors: Andre Dr.-Ing. Les Lilas Seine; Girault Pierre Paris; Allais (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-benzamidinen der allgemeinen Formel I

R^ ^- C = N- C₄H₉ I

HN —/ V- S O₂NH,

-'2^ⁿ2

Cl

15

worin R eine niedere O-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom darstellt, in Form der freien Basen oder in Form der Salze mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte Anticalciuresewirkung und können zur Behandlung von Calciumdiabetes und von Störungen des Calciumstoffwechsels verwendet werden.

Unter den erfindungsgemäß herstellbaren bevorzugten Verbindungen seien das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4 - sulfamidophenyl) - ρ - methoxybenzamidin (I mit R = - OCH₃) und das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin (I mit R = — Cl) in Form der freien Basen oder als Salz mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure genannt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf dem Schema wiedergegeben, worin R die obenerwähnten Bedeutungen aufweist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man n-Butylamin mit Benzoylchlorid oder p-Alkoxy- oder p-Halogenbenzoylchlorid zum entsprechenden N-n-Butylbenzamidderivat umsetzt, dieses durch Einwirkung von Thionylchlorid in das entsprechende Imidchlorid überführt, einen leichten Überschuß des erhaltenen N-n-Butyl-p-alkoxy-, -p-halogen- oder -p-hydrogenbenziminchlorids mit 3-Chlor-4-sulfamidoanilin in Gegenwart von Äthylacetat als Lösungsmittel und überschüssigem Triäthylamin unter mäßigem Erhitzen zum N-n-Butyl-N'-P-chlor^-sulfamidophenyty-p-alkoxy^-p-halogen- oder -p-hydrogenbenzamidin kondensiert und die freie Base gegebenenfalls mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure in das Salz überführt.

Wenn man gemäß dem Stand der Technik ein Benziminchlorid mit einer Verbindung mit mehreren Amingruppen reagieren läßt, erhält man entweder eine Mehrfachkondensation oder eine Kondensation am Aminstickstoff oder eine Kondensation am Sulfonamidstickstoff.

' Im Gegensatz hierzu wurde nun festgestellt, daß man eine selektive Kondensation am Aminstickstoff bewirken kann, wenn man die ganz besonderen und eigenartigen Maßnahmen des vorliegenden Verfahrens anwendet, nämlich Überschuß an Benziminchlorid, Anwesenheit einer großen Triäthylaminmenge und mäßiges Erhitzen. Weder diese Maßnahmen noch das durch sie erzielbare Ergebnis waren durch den Stand der Technik nahegelegt. .

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung des Ausgangsmaterials
3-Chlor-4-sulfamidoanilin (VI)

1. l-Acetamidobenzol-3-chlor-4-sulfonylchlorid

In einen Kolben gibt man 520 g Chlorsulfonsäure, kühlt unter Rühren auf 8° C ab und setzt dann in kleinen Anteilen und unter fortwährendem Rühren 15Og Monochloracetanilid zu. Man hält die Temperatur bei 15° C und erwärmt dann langsam etwa 2 Stunden, um auf 43° C zu gelangen, und dann schneller, um eine Temperatur von 70° C zu erreichen, die man 6 Stunden aufrechterhält. Man erhält eine sehr dickflüssige Lösung, die man unter energischem Rühren langsam auf Eis gießt. Es bildet sich ein Niederschlag.

Man filtriert, wäscht den Niederschlag durch sechsmaliges Anteigen mit jeweils 200 ecm destilliertem Wasser, trocknet im Vakuum und erhält 123 g rohes 1 - Acetamidobenzol - 3 - chlor - 4 - sulfonylchlorid als festes weißes Produkt, das in Aceton löslich und in Wasser, Alkohol, Äther, Benzol und Chloroform unlöslich ist. F. = 94° C. Dieses Produkt wurde schon von J. P. E η g 1 i s h (J. Am. Chem. Soc, 68,453,1946) beschrieben. Das Produkt wird so wie es ist in der folgenden Synthesestufe verwendet.

2. 3-Chlor-4-sulfamidoacetanilid

In einen Kolben gibt man 100 g 1-Acetamidobenzo 1-3-chlor-4-sulfonylchlorid und 400 ecm Ammoniak von 22° Be, versetzt mit 30 ecm destilliertem Wasser und bringt zum Rückfluß. Es tritt zuerst Auflösung und dann Kristallisation ein. Man hält 10 Minuten unter Rückfluß, filtriert, wäscht den Niederschlag durch viermaliges Anteigen mit jeweils 150 ecm Wasser und trocknet im Vakuum. Man gewinnt so 59 g eines Produktes vom F. = 186° C, das man durch Umkristallisieren aus Wasser und dann aus Äthanol reinigt. Man erhält das 3-Chlor-4-sulfamidoacetanilid in Form eines weißen Feststoffes, der in lauwarmen verdünnten wäßrigen Alkalien löslich und in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich ist und bei 200°C schmilzt.

Analyse: C₈H₉O₃N₂ClS = 248,70.
Berechnet:

C 38,63, H 3,64, N 11,27, Cl 14,25, S 12,89%;
gefunden:

C 38,7, H 3,8, N 11,1, Cl 14,2, S 12,9%.

3. 3-Chlor-4-sulfamidoanilin VI

In einen Kolben gibt man 50 g 3-Chlor-4-sulfamidoacetanilid und 500 ecm 5 n-HCl. Man bringt 15 Minuten zum Rückfluß, filtriert, wäscht den Filter zweimal mit 10 ecm 5 n-HCl, kühlt das Filtrat und setzt 200 ecm Ammoniak zu. Das Produkt fällt aus, man kühlt auf Eis, filtriert, wäscht den Rückstand durch viermaliges Anteigen mit jeweils 30 ecm destilliertem Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 28,7 g des Produktes vom F. = 175 bis 176° C. Es wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält so das 3-Chlor-4-sulfamidoanilin VI in Form eines weißen Festproduktes, das in Aceton löslich und in Wasser, Alkohol, Äther, Benzol und Chloroform unlöslich ist. F. = 180° C.

Analyse: C₆H₇O₂N₂ClS = 206,66.
Berechnet:

C34,87,H3,41,015,48, N 13,56, S 15,52, Cl 17,15%; gefunden:

C 34,9, H 3,6, 015,4, N 13,2, S 15,2, Cl 17,3%.

Beispiel 1

Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-suIf-

amidophenyl)-p-methoxybenzamidin

(I mit R = OCH₃)

Stufe A

Herstellung von N-n-Butyl-p-methoxybenzamid IV (R = OCH₃)

In einen Kolben gibt man 21,4 g n-Butylamin III, 29,6 g Triäthylamin und 150 ecm wasserfreies Benzol. Dann gibt man langsam eine Lösung von 50 g p-Methoxybenzoylchlorid II (R = OCH₃) in 50 ecm wasserfreiem Benzol zu. Man hält die Temperatur zwischen 0 und 10° C, filtrierty wäscht den Rückstand durch zweimaliges Anteigen mit jeweils 30 ecm Benzol, vereinigt die benzolischen Lösungen und wäscht sie dreimal mit 50 ecm destilliertem Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, spült das Filter mit 20 ecm Benzol und verdampft zur Trockne. Man erhält 52 g eines kristallisierten Produktes vom F. = 46 bis 48° C. Man reinigt durch dreimaliges Kristallisieren aus Hexan. Man erhält so N-n-Butyl-p-methoxybenzamid IV (R = OCH₃) in Form eines in weißen Nadeln kristallisierten Produktes, das in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 48 bis 50⁰C.

Analyse: C₁₂H₁₇O₂N = 207,27.

Berechnet ... C 69,53, H 8,26, N 6,75%;
gefunden ... C 69,7, H 8,3, N 6,9%·

Stufe B
Herstellung von N-n-Butyl-p-methoxybenzimid-

chlorid V
(R = OCH₃) ,

In einen Kolben gibt man 20 g N-n-Butyl-p-methoxybenzamid IV (R = OCH₃) und 34,4 g Thionylchlorid. Man bringt während 2 Stunden zum Rückfluß, verjagt den Überschuß von Thionylchlorid durch Destillation bei 60 bis 80° C unter Vakuum und erhält so 11,7 g N-n-Butyl-p-methoxybenzimidchlorid V (R = OCH₃) als flüssiges Produkt, das mit Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform mischbar und mit Wasser nicht mischbar ist und das so wie es ist für die folgende Synthesestufe verwendet wird.

Stufe C

Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulf-

amidophenyl)-p-methöxybenzamidin I

(R = OCH₃)

In einen Kolben gibt man 8,2 g 3-Chlor-4-sulfamidoanilin VI, 200 ecm Äthylacetat und 10 gN-n-Butyl-p-methoxybenzimidchlorid V (R = OCH₃). Man rührt und versetzt mit 8 ecm Triäthylamin. Man erwärmt während 3 Stunden auf 50° C, wobei man weiterrührt. Man kühlt ab, saugt das gebildete Triäthylaminhydrochlorid ab und wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen. Man extrahiert zweimal mit 100 ecm 1 η-Schwefelsäure. Die Schwefelsäurelösung wird mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Man filtriert, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 6,5 g eines Produktes vom F. = 171 bis 172⁰C. Man reinigt durch Kristallisation aus Alkohol und dann aus Äthylacetat. Man erhält so das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-methoxybenzamidin I (R = OCH₃) in Form eines ίο in weißen Nadeln kristallisierten Produktes, das in verdünnten wäßrigen Säuren, Aceton und Chloroform löslich und in Wasser, Äther und Benzol unlöslich ist. F. = 171 bis 172° C.

Analyse: C₁₈H₂₂O₃ClSN₃ = 395,9.
Berechnet:

C 54,60, H 5,6, N 10,61, Cl 8,95, S 8,10%;
gefunden:
C 54,8, H 5,7, N 10,5, Cl 9,0, S 8,1%.

- Beispiel 2

Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulf-

amidophenyl)-p-chlorbenzamidin

(I mit R = Cl)

²S Stufe A

Herstellung von N-n-Butyl-p-chlorbenzamid IV
(R = Cl)

Man kühlt unter Rühren ein Gemisch von 180 ecm Äther, 45 ecm wasserfreiem Triäthylamin und 30 ecm wasserfreiem n-Butylamin III auf +5⁰C ab, versetzt langsam mit 50 g p-Chlorbenzoylchlorid II, wobei die Temperatur zwischen +5 und +10⁰C gehalten wird, und rührt dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Man versetzt mit Wasser, dekantiert, wäscht die gewonnene ätherische Lösung nacheinander mit Wasser, mit 1 η-Natronlauge, mit Wasser, mit 1 n-Salzsäure und endlich mit Wasser und destilliert zur Trockne. Man erhält so 60 g N-n-Butyl-p-chlorbenzamid IV (R = Cl) in Form eines in farblosen Prismen kristallisierten Produktes vom F. = 83 bis 84° C.

Dieses Produkt wurde von G. K ο r g e r und Mitarbeitern, Arz. Forsch. 10, 104 (1960), mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 83° C beschrieben.

Stufe B

Herstellung von N-n-Butyl-p-chlorbenzimid-

chlorid V
(R = Cl)

Man erhitzt ein Gemisch aus 40 g N-n-Butyl-p-chlorbenzamid IV (R = Cl) und 48 ecm Thionylchlorid 2 Stunden zum Rückfluß. Man destilliert im Vakuum den Überschuß von Thionylchlorid und dann den erhaltenen öligen Rückstand. Man erhält so 38 g N - η - Butyl - ρ - chlorbenzimidchlorid V (R = Cl) in Form eines farblosen flüssigen Produktes, das mit Äther, Aceton, Benzol und Chloroform mischbar ist. Kp.₃■= 135 bis 136°C.
60

Stufe C

Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin I

(R = Ci)

111g 3-Chlor-4-sulfamidoanilin VI, 111 ecm Triäthylamin und 2775 ecm Äthylacetat werden unter Rühren mit 122 g N-n-Butyl-p-chlorbenzimidchlo-

rid V (R = Cl) versetzt. Man erwärmt unter Rühren während 3 Stunden auf 5O^C C, kühlt unter Rühren ab, saugt ab und teigt den Niederschlag mit Äthylacetat an. Man wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet. Man erhält so 101 g der rohen Verbindung (I) (R = Cl). Man löst das erhaltene Produkt unter Rückfluß in Äthanol, behandelt mit Tierkohle, filtriert und läßt zur Kristallisation stehen, wobei man auf etwa 0 bis +5⁰C abkühlt. Dann saugt man ab und teigt die gebildeten Kristalle mit eisgekühltem Äthanol an und trocknet. Man erhält so 92 g eines Produktes vom F. = 221 bis-.222⁰C.

Man gewinnt eine zweite Ausbeute des Produktes von 21,8 g, indem man von den Waschmutterlaugen des Rohproduktes ausgeht, die man mit Äthylacetat extrahiert. Man vereinigt die Extrakte mit dem Lösungsmittel des Anteigens mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, behandelt mit Tierkohle, filtriert, verdampft zur Trockne und nimmt den Rückstand in den äthanolischen Mutterlaugen der vorhergehenden Arbeitsgänge auf und reinigt weiter, wie es für die erste Ausbeute angegeben ist.

Das Produkt ist in verdünnten wäßrigen Säuren löslich, in Aceton wenig löslich und in Wasser, Äther, Benzol und Chloroform unlöslich.

Analyse: C₁₇H₁₉O₂N₃Cl₂S =400,3.

30

Berechnet:

C 51,00, H 4,78, Cl 17,71, N 10,49, S 8,01%;
gefunden:

C 51,3, H 4,9, Cl 17,7, N 10,5, S 8,1%.

Wie schon oben erwähnt, weisen das N-n-Butyl-N' - (3 - chlor - 4 - sulfamidophenyl) - ρ - methoxybenzamidin und das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren interessante pharmakologische Eigenschäften auf. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte anticalciuretische Wirkung.

Sie können zur Behandlung von Osteoporose, Knochenmetastasen, multiplen Myelomen, Hyperparathyroidie und Calciumdiabetes verwendet werden. Sie können insbesondere in den Fällen der Calciumverarmung bei Kindern und alten Leuten verabreicht werden.

Das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-methoxybenzamidin und das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin in Form der freien Basen oder in Salzform werden auf buccalem, transcutanem oder rektalem Wege verabreicht.

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen, die in Ampullen oder in Flaschen zum mehrmaligen Gebrauch abgefüllt sind, sowie als Tabletten, umhüllten Tabletten oder als Suppositorien.

Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 0,20 und 1,50 g für das p-Methoxyderivat und zwischen 0,20 und 1,20 g für das p-Chlorderivat pro Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.

Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten oder Suppositorien, werden nach üblichen Verfahren konfektioniert.

Pharmakologische Untersuchung von N-n-Butyl-

N'-(3-chlor-4-sulfaminophenyl)-p-methoxybenzamidin

(I mit R = OCH₃)

Anticalciuretische Wirkung

Gruppen von Ratten von 200 g, die in Stoffwechselkäfigen paarweise untergebracht sind, erhalten peroral N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-methoxybenzamidin in Suspension in Carboxymethylcellulose. Parallel erhalten andere Gruppen von Ratten zu Vergleichszwecken Chlorthiazid (6-Chlot-7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazin -1,1 - dioxyd). Die Tiere bleiben 6 Stunden in den Käfigen. Sie erhalten während dieser Zeit keinerlei Nahrung, haben jedoch Zugang zu einem Trinknapf, der destilliertes Wasser enthält.

Der während des ostündigen Zeitraums abgesonderte Harn wird in einer Salzsäurelösung gesammelt, und das Volumen wird aufgezeichnet. Die Käfige werden dann mit angesäuertem heißem destilliertem Wasser gespült.

Das Calcium wird komplexometrisch bestimmt. Der als Orthophosphorsäure vorliegende Phosphor wird colorimetrisch nach Bildung des Phosphovanadomolybdänkomplexes bestimmt.

In der nachfolgenden Tabelle sind die im Verlauf von drei Versuchsreihen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

Bei jeder Versuchsreihe wurden verwendet:
Eine Gruppe von acht Vergleichsratten (in Paare eingeteilt),

eine Gruppe von acht Ratten (in Paare eingeteilt), die mit einer Dosis von 50 mg/kg Chlorthiazid behandelt waren, und

eine oder zwei Gruppen von Ratten (in Paare eingeteilt), die gemäß dem Versuch mit Dosen von 10, 25 und 50 mg/kg N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4 - sulfamidophenyl) - ρ - methoxybenzamidin behandelt waren.

Die in der Tabelle wiedergegebenen Werte stellen Mittelwerte der Harnabsonderung von zwei Ratten während 6 Stunden dar, die auf die täglichen, im Verlauf jedes fünf aufeinanderfolgende Tage wiederholten Versuches erhaltenen Ergebnisse berechnet wurden.

	Vergleich	Chlorthiazid	N-n-Butyl-	N-n-Butyl-	N-n-Butyl-
Harnabsonderung		50 mg/kg	N'-(3-chlor-	N'-(3-chlor-	N'-(3-chlor-
von zwei Ratten			4-sulfamidophenyl)-	4-sulfamidophenyl)-	4-sulfamidophenyl)-
während 6 Stunden			p-methoxybenzamidin	p-methoxybenzamidin	p-methoxybenzamidin
	*(D 5,5**	9,4	10 mg/kg	. 25 mg/kg	50 mg/kg
Volumen des aufgefan	(2) 4,15	9,85
genen Harns in ml	(3) 4,3	9,7			5,8
		3.0	4,8
		4,7

Fortsetzung

	Vergleich	Chlorthiazid	N-n-Butyl-	N-n-Butyl-	N-n-Butyl-
Harnabsonderung		50 mg/kg	N'-(3-chlor-	N'-(3-chlor-	N'-(3-chlor-
von zwei Ratten			4-sulfamidophenyl)-	4-suIfamidophenyl)-	4-sulfamidophenyl)-
während 6 Stunden	(1) 1292	610	p-methoxybenzamidin	p-methoxybenzamidin	p-methoxybenzamidin
	(2) 1656	860	10 mg/kg	25 mg/kg	50 mg/kg
Ca in ag	(3) 1368	965			695
			1105	962
			1049
Phosphor als Ortho	(3) 4933	4749
phosphorsäure in
μ-g ····		4941

20

*) Die Zahlen zeigen die Nummern des Versuches an.

Man stellt fest, daß bei allen verabreichten Dosen die Wirkung des untersuchten Produktes auf das Harnvolumen gering oder Null war, während Chlorthiazid im allgemeinen das Harnvolumen verdoppelt. Bei 50 mg und 25 mg/kg ist die Wirkung auf die Caldurie vergleichbar mit derjenigen, die mit 50 mg/kg Chlorthiazid erhalten wird. Bei 10 mg ist die Wirkung schwächer, jedoch noch merklich.

Bei der Dosis von 10 mg/kg war keinerlei Wirkung auf die Phosphaturie festzustellen.

Pharmakologische Untersuchung von N-n-Butyl-N'-^-chlor^-sulfamidophenyty-p-chlor-

benzamidin
(I mit R = Cl)

Anticalciuretische Wirkung ^⁰

Gruppen von Ratten von 200 g, die sich paarweise in Stoffwechselkäfigen befanden, erhalten peroral N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin in Suspension in Carboxymethylcellulose.

Parallel erhalten andere Gruppen von Ratten zu Vergleichszwecken Chlorthiazid. Die Tiere verbleiben 24 Stunden in den Käfigen und erhalten keinerlei Nahrung während dieser Zeit, haben jedoch Zutritt zu einem Trinknapf, der destilliertes Wasser enthält.

Der während des Zeitraumes von 24 Stunden abgeschiedene Harn wird in einer Salzsäurelösung gesammelt, und das Volumen wird aufgezeichnet. Die Käfige werden dann mit angesäuertem heißem destilliertem Wasser gespült.

Das Calcium wird komplexometrisch bestimmt. Der als Orthophosphorsäure vorliegende Phosphor wird colorimetrisch nach Bildung des Phosphovanadomolybdänkomplexes bestimmt. Das Natrium und das Kalium werden auf flammenphotometrischem Weg bestimmt.

In der nachfolgenden Tabelle sind die im Verlauf von drei Versuchsreihen erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben.

In jeder Versuchsreihe wurden verwendet:
Eine Gruppe von acht Ratten als Vergleich (in Paare eingeteilt),

eine Gruppe von acht Ratten (in Paare eingeteilt), die mit Dosen von 25 und 50 mg/kg Chlorthiazid behandelt waren, und

eine oder zwei Gruppen von Ratten (in Paare eingeteilt), die gemäß dem Versuch mit Dosen von 25 und 50 mg/kg N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin behandelt waren.

Die in der Tabelle wiedergegebenen Werte stellen die Mittelwerte der Harnabsonderung von zwei Ratten während 24 Stunden dar.

Man stellt fest, daß das untersuchte Produkt auf oralem Weg eine deutliche anticalciuretische Wirkung in Dosen von 25 und 50 mg/kg zeigt. Diese Wirkung ist ebenso ausgeprägt wie diejenige von Chlorthiazid, das in den gleichen Dosen verabreicht ist.

Die Abweichungen in den Harnvolumina sind gering, und die Wirkung auf die Natriurie, die bei 50 mg/kg positiv ist, ist bei einer Dosis von 25 mg/kg vernachlässigbar, und es ist keinerlei Wirkung auf die Phosphaturie und die Kaliurie feststellbar.

	Vergleich	Chlorthiazid	Chlorthiazid	N-n-Butyl-	N-n-Butyl-
Harnabsonderung		25 mg/kg	50 mg/kg	N'-(3-chlor-	N'-(3-chIor-
von zwei Ratten				4-suifamidophenyl)-	4-sulfamidophenyl)-
während 24 Stunden				p-chlorbenzamidin	p-chlorbenzamidin
	28,3		50,0	25 mg/kg	50 mg/kg
Volumen des aufgefan	21,6
genen Harns in ml	13,9	20,4
	14,6				28,5
	3926		2340 (-40,4%)
	4185			19,5
Ca in ag	2970	1497 (-49,6%)
	3102				2375 (-43,2%)

	44,9			1815 (-41,5%)
P als Orthophosphor	30,5	35,7
säure in μg	32,5				44,8

			35,5

009 521/239

Fortsetzung

10

Harnabsonderung von zwei Ratten während 24 Stunden	Vergleich	Chlörthiazid 25 mg/kg	Chlörthiazid 50 mg/kg	N-n-Butyl- N'-(3-chlor- 4-sulfamidophenyl)- p-chlorbenzamidin 25 mg/kg	N-n-Butyl- N'-(3-chlor- 4-suIfamidophenyl)- p-chlorbenzamidin 50 mg/kg
K in mg Na in mg	118,5 90,9 99,4 41,7 27,2 32,9	95,6 35,5 (+30,5%)		94,1 35,25	114,0 49,9 ( + 19,7%)

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen N-n-Butyl-N' - (3 - chlor -4 - sulfamidophenyl) - benzamidinen der allgemeinen Formel

= N- C₄H₉

SO, NH,

worin R eine niedere O-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom darstellt, in Form der freien Basen oder als Salz mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure, dadurch gekennzeichne t, daß man n-Butylamin mit Benzoylchlorid oder p-Alkoxy- oder ρ - Halogenbenzoylchlorid zum entsprechenden N-n-Butylbenzamidderivat umsetzt, dieses durch Einwirkung von Thionylchlorid in das entsprechende Imidchlorid überführt, einen leichten Überschuß des erhaltenen N-n-Butyl-p-alkoxy-, -p-halogen- oder - ρ - hydrogenbenzimidchlorids mit^A 3-Chlor-4-sulfamidoanilin in Gegenwart von Äthylacetat als Lösungsmittel und überschüssigem Triäthylamin unter mäßigem Erhitzen zum N-n-Butyl - N' - (3 - chlor - 4 - sulfamidophenyl) - ρ - alkoxy-, -p-halogen- oder -p-hydrogenbenzamidin kondensiert und die freie Base gegebenenfalls mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure in das Salz überführt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen