DE1468406C

DE1468406C - Process for the production of 2,6 carboxylic acid diesters of ascorbic acid or isoascorbic acid

Info

Publication number: DE1468406C
Authority: DE
Inventors: Kanjiro Nishinomiya Iino Shigenon Ohta Haruyasu Tokio Kobayashi, (Japan)
Original assignee: Nihon Surfactant Industries Co Ltd, Tokio
Publication date: 1971-06-24

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Carbonsäurediestern der Ascorbinsäure bzw. der Isoascorbinsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure bzw. deren 6-Carbonsäuremonoester mit 1 bis 2,2 bzw. 0,5 bis 1,1 Mol des Säurechlorids oder -bromids einer aliphatischen Carbonsäure mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen oder der Benzoesäure in Gegenwart von 1,1 bis 4 Mol eines basischen säurebindenden Mittels, vorzugsweise Pyridin, und der 5- bis lOfachen Gewichtsmenge, bezogen auf das Gewicht der Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure, eines N,N-disubstituierten Carbonsäureamids der allgemeinen Formel The present invention relates to a process for the preparation of 2,6-carboxylic acid diesters of ascorbic acid or isoascorbic acid, which is characterized in that one uses ascorbic acid or isoascorbic acid or their 6-carboxylic acid monoesters with 1 to 2.2 or 0.5 to 1.1 mol of the acid chloride or bromides of an aliphatic carboxylic acid having 4 to 18 carbon atoms or benzoic acid in the presence from 1.1 to 4 moles of a basic acid binding agent, preferably pyridine, and the 5- to Ten times the amount by weight, based on the weight of the ascorbic acid or isoascorbic acid, of an N, N-disubstituted Carboxamide of the general formula

R—co—n:R — co — n:

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmole- diester der Ascorbinsäure oder der Isoascorbinsäure inin which R is a hydrogen atom or a low molar ester of ascorbic acid or isoascorbic acid in

kularen Alkylrest und R₁ und R₂ niedrigmolekulare 15 hoher Reinheit und mit hoher Oxydationsbeständig-kular alkyl radical and R ₁ and R ₂ low molecular weight 15 high purity and with high oxidation resistance

Alkylreste oder zusammen mit Stickstoffatom den Pi- keit durch einen einfachen Arbeitsgang hergestelltAlkyl radicals or, together with nitrogen atom, the pite produced by a simple operation

peridyl-, Pyrrolidyl- oder Morpholylrest bedeuten, als werden.peridyl, pyrrolidyl or morpholyl radical, as are.

Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 5O⁰C Das erfindungsgemäße Verfahren wird für Ascor-Solvent at a temperature of 20 to 5O ⁰ C The inventive method is for Ascor-

umsetzt. binsäure und ihren 6-Monoester an Hand des nach-implements. bic acid and its 6-monoester on the basis of the

Nach diesem Verfahren kann ein 2,6-Carbonsäure- 20 stehenden Reaktionsschemas erläutert:Using this procedure, a 2,6-carboxylic acid reaction scheme can be explained:

Il
c —Il
c -

HO-C O + 2R —COX + 2BHO-C O + 2R -COX + 2B

IlIl

HO-CHO-C

HC-HO-CH HC-HO-CH

CH₂OHCH ₂ OH

IlIl

Q Q

R —COOC O + 2BHXR -COOC O + 2BHX

IlIl

HO-CHO-C

HC-^J
HO —CHHC- ^J
HIGH

CH₂OCORCH ₂ OCOR

AscorbinsäureAscorbic acid

IlIl

C-C-

HO-C O + R'
HO-CHO-C O + R '
HO-C

HC-HO-CH HC-HO-CH

CH₂OCORCH ₂ OCOR

ιι·ιι ·

COX + B R'COO —C O + BHX
HO-CCOX + B R'COO -CO + BHX
HO-C

HC-¹
HO-CHHC- ¹
HIGH

CH₂OCORCH ₂ OCOR

Ascorbinsäure-6-monocarbonsäureesterAscorbic acid 6-monocarboxylic acid ester

In diesem Schema bedeuten R und R' von aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Reste mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest, die gleich oder von einander verschieden sein können, X stellt Chlor oder Brom dar, und B bedeutet ein basisches säurebindendes Mittel.In this scheme, R and R 'mean aliphatic Carboxylic acid-derived radicals with 3 to 17 carbon atoms or the phenyl radical, which are the same or can be different from each other, X represents chlorine or bromine, and B represents a basic acid-binding agent Medium.

Es ist bereits bekannt, Ascorbinsäure unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart oder Abwesenheit von Pyridin mit den Halogeniden der verschiedenartigsten Fettsäuren sowie aromatischer Carbonsäuren zu Mono- und Polyestern umzusetzen.It is already known to use ascorbic acid under anhydrous conditions in the presence or absence of pyridine with the halides of the most varied of fatty acids and aromatic carboxylic acids To implement mono- and polyesters.

Die bisher bekannten Ascorbinsäureester lassen sich wie folgt tabellarisch zusammenfassen:The ascorbic acid esters known to date can be summarized in the following table:

6-Monoester: :6 monoesters::

USA.-Patentschrift 2 350 435 (vgl. auch D. S w e r η und Mitarbeitern in der Zeitschrift »Oil an Soap«, Jahrgang 1943, S. 224 ff.);USA.-Patent 2 350 435 (cf. also D. S w e r η and coworkers in the journal "Oil an Soap", year 1943, p. 224 ff.);

3-Monoester:3 monoesters:

H. Mayer-Döring, Arzneimittel-Forschung, Bd. 10, 1960, S. 381 ff.;H. Mayer-Döring, Drugs Research, Vol. 10, 1960, pp. 381 ff .;

5,6-Diester:5,6-diester:

M. Creighton und Mitarbeitern in Journal of Organic Chemistry, Bd. 13, 1948, S. 613 ff.;M. Creighton and co-workers in Journal of Organic Chemistry, Vol. 13, 1948, pp. 613 ff .;

3,5,6-Triester:3,5,6-Trieste:

Deutsche Patentschrift 639 776 und britische Patentschrift 816 245;German Patent 639 776 and British Patent 816 245;

3 43 4

2,3_J5,6-Tetraester: Bei der Verwendung für kosmetische Emulsionen ist2,3 _J 5,6-Tetraester: When used for cosmetic emulsions it is

USA.-Patentschriften 2 454 747, 2 454 748 und das Gleichgewicht zwischen den hydrophilen und denU.S. Patents 2,454,747, 2,454,748 and the balance between the hydrophilic and the

2 454 749. lipophilen Eigenschaften des Ascorbinsäureesters wichtig. Mit anderen Worten soll die Zahl der Palmitin-2,454,749. The lipophilic properties of the ascorbic acid ester are important. In other words, the number of palmitin-

Die erfindungsgemäß hergestellten 2,6-Carbonsäure- 5 säureester der Zahl der freien Hydroxylgruppe mög-The 2,6-carboxylic acid esters prepared according to the invention with the number of free hydroxyl groups possible

diester sind daher neue Verbindungen. liehst entsprechen, da nur bei einem solchen Gleich-diesters are therefore new compounds. lent correspond, since only with such an equal

Es ist bekannt, daß solche Ester im lebenden Körper gewicht die Verträglichkeit in wäßrigen und in öligenIt is known that such esters in the living body weight their compatibility in aqueous and in oily

eine Vitamin-C-Wirksamkeit besitzen. Da vier ver- Lösungen die Beständigkeit derartiger Emulsionen ge-have a vitamin C effect. Since four solutions reduce the resistance of such emulsions

esterbare Hydroxylgruppen in dem Ascorbinsäure- sichert ist. Aus diesem Grunde sind die erfindungsge-estable hydroxyl groups in which ascorbic acid is secured. For this reason, the inventive

molekül vorhanden sind, können je nach den Vereste- io maß hergestellten Diester für diese Zwecke besondersMolecules are present, depending on the esterification, diesters produced for these purposes can be used

rungsbedingungen verschiedene Ester hergestellt wer- gut geeignet.Different esters are produced in a suitable manner.

den. Es wurde jedoch festgestellt, daß im Falle der par- Hinsichtlich der Beständigkeit gegen Luftoxydationthe. It was found, however, that in the case of par- With regard to resistance to air oxidation

tiellen Veresterung von einer oder zwei der vier Hy- ist es bekannt, daß die Instabilität der Ascorbinsäurepartial esterification of one or two of the four hy- it is known that the instability of ascorbic acid

droxylgruppen durch Umsetzung mit 1 oder 2 Mol auf ihrer.Endiol-Struktur beruht, wobei die Hydroxyl-droxyl groups by reaction with 1 or 2 mol based on their.Endiol structure, the hydroxyl

eines Carbonsäurehalogenids oder -anhydrids unter 15 gruppen in der 2- und 3-SteIlung sehr leicht in Keto-of a carboxylic acid halide or anhydride under 15 groups in the 2- and 3-position very easily in keto

Verwendung solcher heterocyclischen tertiären Amine, gruppen übergehen gemäß folgender Formel:Use of such heterocyclic tertiary amines, pass groups according to the following formula:

wie Pyridin, oder aliphatischen tertiären Amine, die ,such as pyridine, or aliphatic tertiary amines, which,

allgemein als basisches säurebindendes Mittel verwen- Igenerally used as a basic acid-binding agent

det werden, im allgemeinen ein Gemisch verschiedener HOC— O = Care generally a mixture of different HOC-O = C

Ester erhalten wird. Es ist schwierig, einen einzelnen 20 || ^> Ester is obtained. It's difficult to find a single 20 || ^>

Ester aus diesem Gemisch abzutrennen. Auch ist die HOC— O = C
bekannte Umsetzung von Palmitinsäurechlorid mit |
Ascorbinsäure oder Natriumascorbat in der Kälte
schwierig durchführbar, weil Ascorbinsäure und ihre Infolgedessen kann die Beständigkeit durch Ver-Natriumverbindung nur sehr gering in organischen Lö- 25 estern in der 2- oder der 3-Stellung oder in beiden Stelsungsmitteln löslich sind. Aus diesem Grunde ist die lungen wesentlich verbessert werden. Das gleiche gilt Ausbeute an 3-Monopalmitat bei den bekannten Ver- von der Beständigkeit des Produkts gegen Erhitzen. In fahren sehr schlecht. Beim Arbeiten in der Kälte und beiden Fällen zeigen die erfindungsgemäß hergestellten unter Verwendung von säurebindenden Mitteln, wie 2,6-Carbonsäurediester sehr gute Eigenschaften.
Pyridin, wird ein Gemisch aus zwei oder mehr Estern 30 Überdies liegt der Vitamingehalt des 2,6-Carbonerhalten; in der Hitze und bei Verwendung eines Über- säurediesters gemäß der Erfindung je Gewichtseinheit Schusses von Palmitinsäurechlorid läuft die Reaktion höher als bei allen Tri- und Tetraestern,
bis zum 3,5,6-Tripalmitat. . Die nach dem.erfindungsgemäßen Verfahren erhal-In jedem Fall führt das bekannte Verfahren zu einem tenen 2,6-Carbonsäurediester der Ascorbinsäure oder öligen Reaktionsprodukt, das sehr schwierig zu reini- 35 Isoascorbinsäure sind neue Verbindungen, die keine gen ist, so daß es zweifelhaft bleibt, ob hieraus ein de- isomeren Ester als Verunreinigung enthalten. Besteht finierter Monoester abgetrennt werden kann. der Carbonsäureteil des Diesters aus einer niedrigen . Überraschenderweise wurde nun im Laufe der ein- Fettsäure, so ist der Diester bei Zimmertemperatur gehenden Untersuchungen über die Veresterung von ölig oder schwer zu kristallisieren. Andernfalls ist er Ascorbinsäure festgestellt, daß bei der Verwendung 40 eine farblose kristalline Substanz, die in Wasser kaum eines Ν,Ν-disubstituierten Amids der allgemeinen löslich, jedoch, in organischen Lösungsmitteln löslich Formel als Lösungsmittel und von Pyridin und ahn- ist. Insbesondere die höheren Fettsäurediester haben liehen Basen als säurebindendes Mittel die Hydroxyl- eine geeignete Fettlöslichkeit. Wird eine Lösung von gruppe in 5-Stellung nicht verestert wird, während die Ferrichlorid zu einer alkoholischen Lösung eines erHydroxylgruppen in der 2- und der 6-Stellung selektiv 45 findungsgemäß hergestellten Diesters gegeben, so wird verestert werden. die Lösung nicht entfärbt, sondern färbt sich bald Dieses Ergebnis steht vollständig im Gegensatz zu dunkelrötlich-braun. Sie entfärbt eine alkoholische allen Angaben der früheren Veröffentlichungen. Lösung von Jod überhaupt nicht. Sie ergibt eine Blau-Möglicherweise beruht die Tatsache der überraschen- färbung im Test mit Chlorami und 4,4'-Tetramethylden besonderen Wirkung des Verfahrens darauf, daß 50 diamino-diphenylmethan, hat keine reduzierende Wirdas Ν,Ν-disubstituierte Carbonsäureamid eine stärker kung, ist in hohem Maße gegen Oxydation stabil und polare Verbindung darstellt. besitzt Wärmebeständigkeit. Selbst wenn sie diffusem Die erfindungsgemäß hergestellten 2,6-Carbonsäure- Licht in einem Raum lange Zeit ausgesetzt wird, wird diester der Ascorbinsäure bzw. Isoascorbinsäure be- sie nicht gelb.Separate esters from this mixture. Also the HOC-O = C
known reaction of palmitic acid chloride with |
Ascorbic acid or sodium ascorbate in the cold
difficult to carry out because ascorbic acid and its consequent resistance to sodium compounds can only be very slightly soluble in organic solvents in the 2- or 3-position or in both agents. Because of this, the lungs are much improved. The same applies to the yield of 3-monopalmitate in the known tests of the resistance of the product to heating. In driving very bad. When working in the cold and in both cases, those prepared according to the invention using acid-binding agents such as 2,6-carboxylic acid diesters show very good properties.
Pyridine, a mixture of two or more esters 30 is obtained. In addition, the vitamin content of the 2,6-carbon is obtained; in the heat and when using an overacid diester according to the invention per unit weight shot of palmitic acid chloride, the reaction is higher than with all tri- and tetraesters,
up to 3,5,6-tripalmitate. . In any case, the known process leads to a 2,6-carboxylic acid diester of ascorbic acid or an oily reaction product which is very difficult to purify it remains whether this contains a deisomeric ester as an impurity. If there is a finite monoester, it can be separated. the carboxylic acid part of the diester from a low one. Surprisingly, in the course of the one fatty acid, the diester is investigated at room temperature on the esterification of oily or difficult to crystallize. Otherwise it is ascorbic acid found that when using 40 a colorless crystalline substance which is hardly soluble in water of a Ν, Ν-disubstituted amide of the general formula, however, soluble in organic solvents as a solvent and of pyridine and similar. In particular, the higher fatty acid diesters have borrowed bases as acid-binding agents, the hydroxyl, a suitable fat solubility. If a solution of group in the 5-position is not esterified while the ferric chloride is added to an alcoholic solution of a hydroxyl group in the 2- and 6-position selectively 45 diester produced according to the invention, esterification will take place. the solution does not discolour, but soon turns in color. This result is completely in contrast to dark reddish brown. She discolored an alcoholic all the information of the earlier publications. Solution of iodine not at all. It gives a blue-Possibly the fact of the surprising coloration in the test with chlorami and 4,4'-tetramethyl is based on the special effect of the procedure on the fact that 50 diamino-diphenylmethane, has no reducing effect. is to a high degree stable to oxidation and is a polar compound. possesses heat resistance. Even if it is exposed to diffuse light in a room for a long time, the diester of ascorbic acid or isoascorbic acid does not turn yellow.

sitzen eine.gute ÖUöslichkeit und große Oxydations- 55 Die erfindungsgemäß erhältlichen Diester besitzenHave a good oil solubility and high oxidation properties. The diesters obtainable according to the invention have

beständigkeit, sind wärmestabil und zeigen eine er- eine bemerkenswerte starke Acidität und können mitresistance, are heat stable and show a remarkably strong acidity and can with

höhte Dauerwirksamkeit in bezug auf die Vitamin- Ätzalkali in alkoholischer Lösung titriert werden. Nachincreased long-term effectiveness in relation to the vitamin caustic alkali can be titrated in alcoholic solution. To

wirkung. . . . der Perjodsäuretitration befinden sich keine zwei be-effect. . . . the periodic acid titration does not contain two

Das Verfahren selbst ist technisch leicht durchführ- nachbarten Hydroxylgruppen im Molekül. AußerdemThe process itself is technically easy to carry out - neighboring hydroxyl groups in the molecule. Besides that

bar. 60 zeigt das Ultraviolettabsorptionsspektrum einer alko-bar. 60 shows the ultraviolet absorption spectrum of an alcohol

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind im Ge- holischen Lösung ein X_max von 226 bis 228 ΐημ. und einIn the inventive method holischen solution are an X _ma x ΐημ 226-228 in the overall. and a

gensatz zu bekannten Verfahren Arbeitsgänge zur Ent- Imax von 256 πιμ in alkalischem Medium, die mitIn contrast to known processes, operations for Ent- Imax of 256 πιμ in an alkaline medium, which with

fernung einer nicht umgesetzten Fettsäure aus dem Re- einem X_max von 227 πιμ, bzw. einem X_max von 256 πιμfernung an unreacted fatty acid from the Re- an X _ma x πιμ of 227, and an X _ma x 256 πιμ

aktionsprodukt, wie sie bei der Herstellung des höhe- in alkalischem Medium der bekannten 2,5,6-Tricarbo-Action product, as used in the manufacture of the high-in alkaline medium of the well-known 2,5,6-Tricarbo-

ren Fettsäuremonoesters nach dem Schwefelsäurever- 65 äthoxyascorbinsäure identisch sind,ren fatty acid monoesters according to the sulfuric acid / ethoxyascorbic acid are identical,

fahren vorkommen, nicht erforderlich. Die Reaktions- Um die Vitamin-C-Wirksamkeit der erfindungsge-driving occur, not required. The reaction to the vitamin C effectiveness of the invention

produkte sind kaum gefärbt bzw. verfärben sich kaum maß erhältlichen Diester der Ascorbinsäure zu prüfen,products are hardly colored or discolour barely available diesters of ascorbic acid to test,

bei längerer Lagerung. wurden weiterhin die folgenden Versuche gemacht.for long periods of storage. the following attempts were also made.

Meerschweinchen mit einem Gewicht von jeweils etwa 190 g wurden 1 Woche mit einem Vitamin-C-freien Futter gefüttert, so daß sie sich in einem Zustand des Vitamin-C-Mangels befanden. Jede Meerschweinchengruppe bestand aus sechs Tieren. In das Futter wurde für die erste Gruppe 1 mg Ascorbinsäure und für die zweite Gruppe 3,51 mg Ascorbinsäure^o-di-palmitat (entsprechend 1 mg Ascorbinsäure) täglich während 26 Tagen gemischt. Alle 2 Tage wurde das Gewicht jedes Meerschweinchens bestimmt. In der ersten Gruppe wurde eine durchschnittliche Gewichtszunahme je Tag von 2,5 g und in der zweiten Gruppe von 3 g festgestellt. Dieser Befund zeigt, daß der erfindungsgemäß erhältliche Ascorbinsäurediester mindestens die gleiche Vi tamin-C-Wirksamkeit wie das Vitamin C im lebenden Organismus besitzt.
Die Beständigkeit wurde mit dem einzigen bisher auf dem freien Markt erhältlichen Ascorbinsäureester, nämlich dem 6-Monopalmitat und der freien Ascorbinsäure verglichen. Die Beständigkeit wurde unter Verwendung von Meerschweinchen geprüft, wobei die im Urin ausgeschiedenen Ascorbinsäuremengen nach oraler Verabreichung geprüft wurden. Nachdem den Tieren — je sechs in einer Gruppe — zunächst 14 bis 18 Tage lang je 2 mg Ascorbinsäure täglich verabreicht worden war, wurde die Menge in jeder Gruppe (berechnet auf Ascorbinsäure) auf 20 mg/Tag erhöht. Die im Urin ausgeschiedene Ascorbinsäuremenge wurde 24, 48, 72 und 144 Stunden nach Verabreichung bestimmt. Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich. Wie gezeigt, ist das 2,6-Dipalmitat hinsichtlich seiner Beständigkeit sowohl dem Monopalmitat als auch der freien Ascorbinsäure gegenüber deutlich überlegen.Guinea pigs weighing about 190 g each were fed a vitamin C-free diet for 1 week so that they were in a state of vitamin C deficiency. Each group of guinea pigs consisted of six animals. For the first group, 1 mg of ascorbic acid and for the second group 3.51 mg of ascorbic acid ^ o-di-palmitate (corresponding to 1 mg of ascorbic acid) were mixed into the feed daily for 26 days. The weight of each guinea pig was determined every 2 days. In the first group an average weight gain of 2.5 g per day and in the second group of 3 g was found. This finding shows that the ascorbic acid diester obtainable according to the invention has at least the same vitamin C activity as vitamin C in the living organism.
The resistance was compared with the only ascorbic acid ester available on the free market to date, namely 6-monopalmitate and free ascorbic acid. Resistance was tested using guinea pigs, examining the amount of ascorbic acid excreted in urine after oral administration. After the animals - six in each group - had initially been administered 2 mg ascorbic acid daily for 14 to 18 days, the amount in each group (calculated on ascorbic acid) was increased to 20 mg / day. The amount of ascorbic acid excreted in the urine was determined 24, 48, 72 and 144 hours after administration. The results are shown in the table below. As shown, 2,6-dipalmitate is clearly superior to both monopalmitate and free ascorbic acid in terms of its resistance.

Ascorbinsäuremenge i im Urin von Meerschweinchen nach Verabreichung von Ascorbinsäure und. deren EsternAmount of ascorbic acid i in the urine of guinea pigs after administration of ascorbic acid and. their esters

ZeitdauerDuration AscorbinsäureAscorbic acid DipalmitatDipalmitate MonopalmitatMonopalmitate in Stundenin hours in mgin mg in mgin mg in mgin mg Obis 24Obis 24 0,057 ±0,012*0.057 ± 0.012 * 0,063 ± 0,0080.063 ± 0.008 0,063 dz 0,0150.063 dz 0.015 24 bis 4824 to 48 0,032 ± 0,0050.032 ± 0.005 0,059 ± 0,0070.059 ± 0.007 0,054 ± 0,0190.054 ± 0.019 48 bis 7248 to 72 0,035 dz 0,0110.035 dz 0.011 0,047 ± 0,0070.047 ± 0.007 0,037 dz 0,0100.037 dz 0.010 120 bis 144120 to 144 0,027 ± 0,0070.027 ± 0.007 0,041 ± 0,0240.041 ± 0.024 0,030 dz 0,0070.030 dz 0.007 * Mittlerer Fehler.* Medium mistake.

• Durch' die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird daher eine Vitamin-C-Quelle mit einer hohen Stabilität, die bisher noch nicht erreicht werden konnte, zur Verfügung gestellt. Dies ist von besonderem Wert für die Einarbeitungen in Nahrungsmittel, Arzneien und kosmetische Mittel. Außerdem zeigen die höheren 2,6-Fettsäurediester der Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure auf Grund ihrer chemischen Struktur Oberflächenaktivität. Diese können daher mit besonderem Vorteil zur Herstellung von Emulsionen verwendet werden.• By 'the compounds produced according to the invention therefore becomes a source of vitamin C with a high stability that has not yet been achieved. This is special Value for incorporation into food, medicine, and cosmetics. They also show higher 2,6-fatty acid diester of ascorbic acid or isoascorbic acid due to their chemical structure Surface activity. These can therefore be used with particular advantage for the production of emulsions will.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eignen sich auch zum Vitaminisieren von eßbaren Ölen und Fetten, ferner Lebensmitteln, wie Mehl, Kuchen und Brei, da sie bei den Back- und Kochtemperaturen beständig sind. Auch als Zusatz zu Viehfutter können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verwendet werden.The compounds prepared according to the invention are also suitable for vitaminizing edible oils and fats, as well as foods such as flour, cakes and porridge, as they are at the baking and cooking temperatures are persistent. The compounds prepared according to the invention can also be used as an additive to cattle feed will.

Bei den erfindungsgemäß hergestellten Produkten treffen also viele günstige Eigenschaften zusammen.
^: Als Beispiele für die Ν,Ν-disubstituierten Carbonsäureamide der oben angegebenen allgemeinen Formel, die als Lösungsmittel verwendet werden, können Ν,Ν-Dimethylacetamid, Ν,Ν-Dimethylformamid und Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin mit niedrigen Acylresten, wie Butyryl-, Propionyl-, Acetyl- und Formylresten, am Stickstoffatom genannt werden. Als basische säurebindende Mittel können solche heterocyclischen tertiären Amine, wie Pyridin oder Chinolin, verwendet werden. Insbesondere Pyridin ist ganz allgemein brauchbar.In the products manufactured according to the invention, many favorable properties come together.
^: As examples of the Ν, Ν-disubstituted carboxamides of the general formula given above, which are used as solvents, Ν, Ν-dimethylacetamide, Ν, Ν-dimethylformamide and morpholine, pyrrolidine and piperidine with lower acyl radicals, such as butyryl, propionyl -, acetyl and formyl radicals on the nitrogen atom. Heterocyclic tertiary amines such as pyridine or quinoline can be used as basic acid-binding agents. Pyridine in particular can be used very generally.

" Hinsichtlich der allgemeinen Reaktionsbedingungen wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 1 Mol Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure oder deren 6-Carbonsäuremonoester in einer Menge, die das 5- bis lOfache, bezogen auf das Gewicht, beträgt, eines solchen Ν,Ν-disubstituierten Amids, wie es oben erwähnt ist, gelöst, 1,1 bis 4 Mol (geringer Überschuß über die theoretische Menge) eines basischen säurebindenden Mittels werden zu der Lösung zugegeben, und 1 bis 2,2 Mol (bzw. 0,5 bis 1,1 Mol, falls das Ausgangsmaterial der 6-Carbonsäuremonoester ist) eines Carbonsäurechlörids oder -bromids in die Lösung unter Rühren bei 20 bis 50⁰C innerhalb von 30 Minuten bis 1 Stunde eingetropft; dann wird die Lösung bei der gleichen Temperatur mehrere Stunden weitergerührt oder über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, um die Reaktion zu vervollständigen. Dann wird das"With regard to the general reaction conditions, 1 mole of ascorbic acid, isoascorbic acid or its 6-carboxylic acid monoester in an amount which is 5 to 10 times, based on the weight, of such a Ν, Ν-disubstituted amide, as above is mentioned, dissolved, 1.1 to 4 moles (slight excess over the theoretical amount) of a basic acid-binding agent are added to the solution, and 1 to 2.2 moles (or 0.5 to 1.1 moles, if the starting material of 6-Carbonsäuremonoester is dropped) of a Carbonsäurechlörids or bromide in the solution with stirring at 20 to 50 ⁰ C within 30 minutes to 1 hour, then the solution is further stirred for several hours at the same temperature or allowed to stand overnight at room temperature, to complete the reaction. Then that will

Lösungsmittel und das in geringem Überschuß zurückbleibende basische säurebindende Mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird ein Lösungsmittel, in dem der Diester schwer löslich * ist, wie Wasser oder Methanol, zugegeben, um das gewünschte Reaktionsprodukt abzuscheiden. Das Reaktionsprodukt wird durch übliche Arbeitsgänge, wie Extraktion oder Umkristallisation, gereinigt. ■Solvent and the basic acid-binding agent remaining in a slight excess under reduced Distilled pressure. A solvent in which the diester is sparingly soluble is added to the residue * is, such as water or methanol, added to deposit the desired reaction product. The reaction product is purified by common operations such as extraction or recrystallization. ■

Es ist vorteilhaft, das erfindungsgemäße Verfahren so wasserfrei wie möglich durchzuführen. Bei der Durchführung des Verfahrens sollte daher darauf geachtet werden, das Rohmaterial, das Lösungsmittel und die Apparatur zu trocknen. Weiterhin ist es ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß das destillierte und wiedergewonnene Gemisch von Lösungsmittel und basischem säurebindendem Mittel wiederholt, wie es ist, verwendet werden kann, wenn der Gehalt an basischen säurebindenden Mitteln bestimmt und die fehlende Menge ergänzt wird; die Produktionskosten können hierdurch herabgesetzt werden.It is advantageous to use the method according to the invention to be carried out as anhydrous as possible. Care should therefore be taken when performing the procedure dry the raw material, the solvent and the equipment. Furthermore, it is a Advantage of the process according to the invention that the distilled and recovered mixture of solvent and basic acid binding agent can be used repeatedly as it is when the content of basic acid-binding agents is determined and the missing amount is added; the cost of production can thereby be reduced.

Falls das Ausgangsmaterial ein 6-Carbonsäuremonoester der Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure ist, ist es möglich, einen gemischten 2,6-Carbonsäurediester herzustellen.If the starting material is a 6-carboxylic acid monoester of ascorbic acid or isoascorbic acid, is it is possible to produce a mixed 2,6-carboxylic acid diester.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1The following examples illustrate the invention.
example 1

5 g Ascorbinsäure wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. 7 g gereinigtes Pyridin wurden zu der Lösung zugegeben. Unter Rühren der Lösung wurden 8 g Benzoylchlorid tropfenweise bei 50⁰C innerhalb 30 Minuten zugesetzt. Dann wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur 6 Stunden weitergerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt, und die unlösliche klebrige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert.5 g of ascorbic acid were dissolved in 40 ml of dimethylformamide. 7 g of purified pyridine was added to the solution. While the solution was being stirred, 8 g of benzoyl chloride were added dropwise at 50 ^° C. over the course of 30 minutes. Then the solution was further stirred at the same temperature for 6 hours. The solvent was then distilled off under reduced pressure. The residue was treated with dilute hydrochloric acid, and the insoluble sticky substance was extracted with ethyl acetate.

Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann gründlich mit 5°/_oigem wäßrigem Natriumbicarbonat geschüttelt. Es schied sich eine hellgelbe ölige Substanz ab, wenn der alkalische wäßrige Extrakt mit Salzsäure angesäuert wurde; es wurde wieder mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Eine geeignete Menge Petroläther wurde zugegeben. Die Lösung wurde stehengelassen, wonach 4,3 g farblose schuppenförmige Kristalle von Ascorbinsäure - 2,6 - dibenzoat vom F. = 152 bis 153,5⁰C erhalten wurden.The extract was washed with water and then thoroughly shaken with 5 ° / _o aqueous sodium bicarbonate. A light yellow oily substance separated out when the alkaline aqueous extract was acidified with hydrochloric acid; it was extracted again with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and then concentrated. An appropriate amount of petroleum ether was added. The solution was allowed to stand, whereupon 4.3 g of colorless scale-like crystals of ascorbic acid - 2.6 - dibenzoate, mp = 152 to 153.5 ⁰ C were obtained.

Analyse: C₂₀H₁₆O₈.
Berechnet ... C 62,50, H. 4,16 °/₀;
gefunden ... C 62,40, H 4,31%.Analysis: C ₂₀ H ₁₆ O ₈ .
Calculated ... C 62.50, H. 4.16 ° / ₀ ;
found ... C 62.40, H 4.31%.

Example 2

5,3 g Ascorbinsäure wurden in 35 g N-Formylmorpholin gelöst. 8,3 g Pyridin wurden zu der Lösung zugegeben. Unter Rühren bei 30 bis 35° C wurden 12,3 g Palmitinsäurechlorid tropfenweise innerhalb etwa 1 Stunde zugegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurden 40 ecm Methanol der Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde erwärmt, um es homogen zu machen. Die beim Abkühlenlassen der Lösung abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat wurden 8,1 g farblose Kristalle von Ascorbinsäure-2,6-dipalmitat vom F. = 114 bis 115°C erhalten.
Analyse: C₃₈H₆₈O₈.5.3 g of ascorbic acid were dissolved in 35 g of N-formylmorpholine. 8.3 g of pyridine was added to the solution. While stirring at 30 to 35 ° C, 12.3 g of palmitic acid chloride were added dropwise over about 1 hour. After standing overnight, 40 cc of methanol was added to the solution and the mixture was heated to make it homogeneous. The crystals deposited when the solution was allowed to cool were filtered off and dried. Recrystallization from ethyl acetate gave 8.1 g of colorless crystals of 2,6-ascorbic acid dipalmitate with a melting point of 114 to 115 ° C.
Analysis: C ₃₈ H ₆₈ O ₈ .

Berechnet
gefundenCalculated
found

C 69,89, H 10,49%;
C 69,85, H 10,57%.C 69.89, H 10.49%;
C 69.85, H 10.57%.

Example 3

5,3 g Ascorbinsäure wurden in 35 g N-Formylpiperidin gelöst. Zu der Lösung wurden 8,3 g Pyridin zugegeben. Unter Rühren bei 30 bis 35°C wurden 12,3 g Palmitinsäurechlorid tropfenweise in etwa 1 Stunde zugegeben. Dann wurde die Lösung über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die nach Zugabe von 40 ecm Methanol zum Rückstand abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhielt man 5,2 g farblose Kristalle von Ascorbinsäure-2,6-dipalmitat vom F. = 114 bis 115° C. Das Produkt war mit dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch.5.3 g of ascorbic acid were in 35 g of N-formylpiperidine solved. 8.3 g of pyridine was added to the solution. While stirring at 30 to 35 ° C, 12.3 g Palmitic acid chloride added dropwise over about 1 hour. Then the solution was left to stand overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure. After adding 40 ecm Crystals deposited in the residue from methanol were filtered off and dried. By recrystallization from ethyl acetate there were obtained 5.2 g of colorless crystals of ascorbic acid-2,6-dipalmitate with a melting point of 114 up to 115 ° C. The product was identical to the product obtained according to Example 2.

Example 4

7 g Palmitinsäurechlorid wurden mit einer gemischten Lösung von 3 g Ascorbinsäure, 21 g Dimethylacetamid und 4,7 g Pyridin bei 25 bis 30⁰C in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 umgesetzt. 30 ecm Methanol wurden zu dem Rückstand nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man4 g Ascorbinsäure^o-dipalmitatvomF. = 114 bis 115°C erhielt. Wurde Dimethylformamid an Stelle des Dimethylacetamids in diesem Beispiel verwendet, so wurde genau das gleiche Ergebnis erhalten.7 g of palmitic acid chloride were reacted with a mixed solution of 3 g of ascorbic acid, 21 g of dimethylacetamide and 4.7 g of pyridine at 25 to 30 ^° C. in the same manner as in Example 3. 30 ecm of methanol was added to the residue after the solvent had been distilled off. The deposited crystals were recrystallized from ethyl acetate, whereby 4 g of ascorbic acid ^ o-dipalmitate from F. = 114 to 115 ° C. When dimethylformamide was used in place of dimethylacetamide in this example, exactly the same result was obtained.

Example 5

0,2 g Ascorbinsäure-6-palmitat wurden in 2 g Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurde 0,1 g Pyridin zugegeben. In die Lösung wurden dann bei Zimmertemperatur 0,14 g Palmitinsäurechlorid eingetropft. Die Lösung wurde kurze Zeit geschüttelt, dann übei Nacht stehengelassen und anschließend unter Rühren in verdünnte Salzsäure gegossen. Der farblose kristalline Niederschlag wurde abfiltrieit, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden 0,15 g farblose KristallevonAscorbinsäure-2,6-dipalmitatvomF. = 114 bis 116⁰C erhalten. Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch.0.2 g of ascorbic acid 6-palmitate were dissolved in 2 g of dimethylformamide. 0.1 g of pyridine was added to the solution. 0.14 g of palmitic acid chloride were then added dropwise to the solution at room temperature. The solution was shaken for a short time, then left to stand overnight and then poured into dilute hydrochloric acid with stirring. The colorless crystalline precipitate was filtered off, washed with water and dried. After recrystallizing from ethyl acetate, 0.15 g of colorless crystals of ascorbic acid 2,6-dipalmitate from F were obtained. = 114 to 116 ⁰ C obtained. This product is identical to the product obtained according to Example 2.

B ei sp i el 6Example 6

3 g Palmitinsäurechlorid wurden in eine gemischte Lösung von 4,1 g Isoascorbinsäure-6-palmitat, 40 g Dimethylformamid und 2,4 g Pyridin unter Rühren bei 20 bis 27° C innerhalb von 40 Minuten eingetropft. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand, wurden dann 40 ecm Methanol gegeben. Nach dem Umkristallisieren der abgeschiedenen Kristalle aus Äthylacetat wurden 3,9 g Isoascorbinsäure-2,6-dipalmitat vom F. = 84 bis 85⁰C erhalten.3 g of palmitic acid chloride were added dropwise to a mixed solution of 4.1 g of isoascorbic acid 6-palmitate, 40 g of dimethylformamide and 2.4 g of pyridine with stirring at 20 to 27 ° C. over the course of 40 minutes. The solution was stirred for 1 hour and then left to stand overnight. The solvent was distilled off. 40 ecm of methanol were then added to the residue. After recrystallizing the deposited crystals from ethyl acetate 3.9 g of isoascorbic acid-2,6-dipalmitate was mp = 84-85 ⁰ C. were obtained.

Analyse: C₃₈H₆₈O₈. .
Berechnet ... C 69,89, H 10,49;
gefunden ... C 69,73, H 9,98%.Analysis: C ₃₈ H ₆₈ O ₈ . .
Calculated ... C 69.89, H 10.49;
found ... C 69.73, H 9.98%.

Example 7

16,5 g Palmitinsäurechlorid wurden in eine gemischte Lösung von 7 g Isoascorbinsäure, 50 g Dimethylformamid und 11 g Pyridin unter Rühren bei 25 bis 34° C innerhalb von 50 Minuten eingetropft. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. 50 ecm Äthanol wurden zu dem Rückstand gegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert* Man erhielt 10,8 gIsoascorbinsäure-2,6-dipalmitatvom F. = 84,5 bis 85,5°C. Dieses Produkt war mit dem gemäß Beispiel 6 erhaltenen Produkt identisch.16.5 g of palmitic acid chloride was added to a mixed solution of 7 g of isoascorbic acid, 50 g of dimethylformamide and 11 g of pyridine were added dropwise with stirring at 25 to 34 ° C within 50 minutes. The solution was stirred at the same temperature for 1 hour and then left to stand overnight. The solvent was distilled off. 50 ecm of ethanol was added to the residue. The deposited crystals were filtered off and recrystallized from ethyl acetate * 10.8 g of isoascorbic acid-2,6-dipalmitate were obtained M.p. = 84.5 to 85.5 ° C. This product was in accordance with Example 6 identical product obtained.

B ei sρ i e 1 8B e sρ i e 1 8

18,2 g Stearinsäurechlorid wurden in eine gemischte Lösung von 7 g Ascorbinsäure, 50 g Dimethylformamid und 11 g Pyridin unter Rühren bei 30 bis 35° C innerhalb von 65 Minuten eingetropft. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. 50 ecm Methanol wurden zu dem Rückstand gegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 12,5 g Ascorbinsäure-2,6-distearat vom F. = 114 bis 115° C.18.2 g of stearic acid chloride was added to a mixed solution of 7 g of ascorbic acid, 50 g of dimethylformamide and 11 g of pyridine were added dropwise with stirring at 30 to 35 ° C within 65 minutes. The solution was stirred at the same temperature for 1 hour and then left to stand overnight. The solvent was distilled off. 50 ecm of methanol was added to the residue. The departed Crystals were filtered off and recrystallized from ethyl acetate. 12.5 g of ascorbic acid 2,6-distearate were obtained from F. = 114 to 115 ° C.

Analyse: C₄₂H₇₆O₈.Analysis: C ₄₂ H ₇₆ O ₈ .

Berechnet ... C 71,14, H 10,80%;
gefunden ... C 70,51, H 10,55%.Calculated ... C 71.14, H 10.80%;
found ... C 70.51, H 10.55%.

009 546/429009 546/429

B e i s ρ i e 1 9B e i s ρ i e 1 9

13,1 g Laurinsäurechlorid wurden in eine gemischte Lösung von 7 g Ascorbinsäure, 50 g Dimethylformamid und 11 g Pyridin unter Rühren bei 20 bis 30⁰C innerhalb von etwa 1 Stunde eingetropft. Die Behandlung der Lösung und die Reinigung erfolgte genau in der gleichen Weise wie im Beispiel 8. Es wurden 6,3 g Ascorbinsäure-2,6-dilaurat vom F. = 115 bis 116° C erhalten.13.1 g of lauric acid chloride were added dropwise to a mixed solution of 7 g of ascorbic acid, 50 g of dimethylformamide and 11 g of pyridine with stirring at 20 to 30 ^° C. over the course of about 1 hour. The treatment of the solution and the purification were carried out in exactly the same way as in Example 8. 6.3 g of ascorbic acid 2,6-dilaurate with a melting point of 115 to 116 ° C. were obtained.

Analyse: C₃₀H₅₂O₈.Analysis: C ₃₀ H ₅₂ O ₈ .

Berechnet ... C 66,64, H 9,69%;
gefunden ... C 66,68, H 9,67%.Calculated ... C 66.64, H 9.69%;
found ... C 66.68, H 9.67%.

Example 10

9,8 g n-Caprylsäurechlorid wurden in eine gemischte Lösung von 7 g Ascorbinsäure, 50 g Dimethylformamid und 11 g Pyridin unter Rühren bei 24 bis 38⁰C innerhalb von einer Stunde eingetropft. Die Lösung wurde 1 Stunde weitergerührt und dann über Nacht stehengelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Bei Zugabe von Wasser zu dem Rückstand schied sich zunächst eine ölige Substanz ab, die dann beim Abkühlen kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 6,9 g Ascorbinsäure-2,6-dicaprylat vom F. = 112bisll3°C.9.8 g of n-caprylic acid chloride were added dropwise to a mixed solution of 7 g of ascorbic acid, 50 g of dimethylformamide and 11 g of pyridine with stirring at 24 to 38 ^° C. over the course of one hour. The solution was stirred for a further 1 hour and then left to stand overnight. The solvent was then distilled off under reduced pressure. When water was added to the residue, an oily substance first separated out, which then crystallized on cooling. The crystals were filtered off, dried and recrystallized from ethyl acetate. 6.9 g of ascorbic acid 2,6-dicaprylate with a melting point of 112 to 113 ° C. were obtained.

Analyse: C₂₂H₃₆O₈.
Berechnet ... C 61,66, H 8,47%;
gefunden ;.. C 61,60, H 8,51%.Analysis: C ₂₂ H ₃₆ O ₈ .
Calculated ... C 61.66, H 8.47%;
found: C 61.60, H 8.51%.

B e i s ρ i e 1 11B e i s ρ i e 1 11

6,4 g n-Buttersäurechlorid wurden in eine gemischte Lösung von 7 g Ascorbinsäure, 50 g Dimethylformamid und 11 g Pyridin unter Rühren bei 25 bis 30⁰C innerhalb von 55 Minuten eingetropft. Die Lösung wurde 1 Stunde weitergerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die so abgeschiedene ölige Substanz wurde mit Äther extrahiert. Der6.4 g of n-butyric acid chloride were added dropwise to a mixed solution of 7 g of ascorbic acid, 50 g of dimethylformamide and 11 g of pyridine with stirring at 25 to 30 ^° C. over the course of 55 minutes. The solution was stirred for a further 1 hour and then left to stand overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was treated with dilute hydrochloric acid. The oily substance so deposited was extracted with ether. the

Extrakt wurde gut mit Wasser gewaschen und dann mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die so abgeschiedene ölige Substanz wurde 5 erneut mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 6 g Ascorbinsäure-2,6-dibutyrat in Form einer hellgelben öligen Substanz, die nicht unzersetzt siedete und auch bei —10° C noch nicht kri-10 stallisierte.The extract was washed well with water and then extracted with 5% aqueous sodium bicarbonate. the Water layer was acidified with dilute hydrochloric acid. The oily substance so deposited became 5 extracted again with ether, washed with water and dried. After distilling off the solvent 6 g of ascorbic acid 2,6-dibutyrate were obtained in the form of a pale yellow oily substance which does not decompose boiled and not yet crystallized even at -10 ° C.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of 2,6-carboxylic acid diesters of ascorbic acid or isoascorbic acid, characterized in that one ascorbic acid or isoascorbic acid or its 6-carboxylic acid monoester with 1 to 2.2 or 0.5 to 1.1 moles of the acid chloride or bromide of an aliphatic carboxylic acid having 4 to 18 carbon atoms or benzoic acid in the presence of 1.1 to 4 moles of a basic acid-binding agent Means, preferably pyridine, and 5 to 10 times the amount by weight, based on the weight the ascorbic acid or isoascorbic acid, a Ν, Ν-disubstituted carboxamide of the general formula

R—co—n;R-co-n;

in which R is a hydrogen atom or a low _{molecular weight alkyl radical and R 1} and R _{2 are} low molecular weight alkyl radicals or, together with the nitrogen atom, the piperidyl, pyrrolidyl or morpholyl radical, is reacted as a solvent at a temperature of 20 to 50 ° G.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of N, N-dimethylacetamide, Ν, Ν-dimethylformamide, N-formylmorpholine, N-formylpyrrolidine and / or N-formylpiperidine performs as a solvent.