DE1445654B - ph-Phenyl-ph-pyridyl- (2) alkylamine derivatives and process for their preparation - Google Patents
ph-Phenyl-ph-pyridyl- (2) alkylamine derivatives and process for their preparationInfo
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Description
Aus der deutschen Patentschrift 1 067 436 ist es bekannt, Verbindungen der allgemeinen Formel IIt is known from German patent specification 1,067,436 that compounds of the general formula I.
in der R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, AIk1 und AIk2 gleich oder verschieden sind und gegebenenfalls verzweigte Alkylenreste mit 2 bis 4 C-Atomen bedeuten, wobei die Summe der Kohlenstoffatome mindestens 6 sein muß, und deren Säureadditionssalze. in which R 1 denotes a hydrogen or chlorine atom or a hydroxyl group, AIk 1 and AIk 2 are identical or different and optionally denote branched alkylene radicals with 2 to 4 carbon atoms, the sum of the carbon atoms must be at least 6, and their acid addition salts.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise2. Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se
a) 2-Benzylpyridin in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa) 2-Benzylpyridine in the presence of an alkaline condensing agent with a compound of the general formula IV
Hai
AIk1 Shark
AIk 1
z. B. die Verbindungz. B. the connection
NHNH
Alk,Alk,
(IV)(IV)
in der Hai entweder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt oderin the shark means either a chlorine or bromine atom, expediently in the case of increased Reacts temperature and in the presence of an inert solvent or
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vb) a compound of the general formula V.
(V)(V)
mit einer Verbindung der allgemeinenwith a connection of general
herzustellen.to manufacture.
Verbindungen dieser Art sollen als Antihistaminika und Spasmolytika verwendbar sein.Compounds of this type are said to be useful as antihistamines and antispasmodics.
Weiterhin sind in der USA.-Patentschrift 3 042 680 Verbindungen der allgemeinen Formel IIFurthermore, US Pat. No. 3,042,680 discloses compounds of the general formula II
R1 R 1
R5 R 5
Alk .
I
NHAlc.
I.
NH
R3-C-CHR 3 -C-CH
R4 R 4
in der Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens 1 oder 2 Atome die Brückein the alk an alkylene group with 2 to 4 carbon atoms, with at least 1 or 2 atoms forming the bridge
654654
zwischen der CH- und der NH-Gruppe bilden, die Reste R1, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und die Reste R5 und R6 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppen bedeuten, beschrieben. Für diese Verbindungen ist eine coronarerweiternde Wirkung sowie eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem angegeben.between the CH and NH groups, the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent hydrogen atoms or lower alkyl groups and the radicals R 5 and R 6 represent hydrogen atoms, halogen atoms, lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy groups described. A coronary-expanding effect and a stimulating effect on the central nervous system are indicated for these compounds.
Die Erfindung betrifft <w-Phenyl-a>-pyridyl-(2)-alkylamine der allgemeinen Formel IIIThe invention relates to <w-phenyl-a> -pyridyl- (2) -alkylamines of the general formula III
(III)(III)
in der R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, AIk1 und AIk2 gleich oder verschieden sind und gegebenenfalls verzweigte Alkylenreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Summe der Kohlenstoffatome mindestens 6 sein muß, und deren Säureadditionssalze.in which R 1 denotes a hydrogen or chlorine atom or a hydroxyl group, AIk 1 and AIk 2 are identical or different and optionally denote branched alkylene radicals with 2 to 4 carbon atoms, the sum of the carbon atoms must be at least 6, and their acid addition salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika und besitzen insbesondere eine gute coronarerweiternde Wirkung. Wie die untenstehende Tabelle zeigt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen aus der deutschen Patentschrift 1 067 436 sowie der USA.-Patentschrift 3 042 680 in der Herzwirkung überlegen. Insbesondere bewirken sie eine größere Steigerung des Coronardurchflusses in Verbindung mit einer Verstärkung der Herzkraft. Außerdem ist die Wirkungsdauer der erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich länger. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ebenfalls geringer, woraus in Verbindung mit der besseren Wirkung eine erheblich bessere therapeutische Breite resultiert.The compounds according to the invention are valuable pharmaceuticals and in particular have one good coronary-expanding effect. As the table below shows, those are according to the invention Compounds the known compounds from German patent specification 1,067,436 and the USA patent specification 3 042 680 superior in cardiac effect. In particular, they cause a greater increase of the coronary flow in connection with an increase in cardiac strength. Besides, the The duration of action of the compounds according to the invention is considerably longer. The toxicity of the invention Connections is also lower, which, in connection with the better effect, results in a considerable better therapeutic index results.
Substanzsubstance
Wirkung auf das MeerschweinchenherzEffect on the guinea pig heart
Coronardurchfluß Kontraktionsamplitude Coronary flow contraction amplitude
Wirkungsdauer
Min.Duration of action
Min.
Akute Toxizität der Maus LD50 i. p.Acute toxicity of the mouse LD 50 ip
Beispiel 2 bzw. 6 Example 2 or 6
Beispiel 3 ' Example 3 '
Beispiel 4 von deutscher Patentschrift 1 067 436 Example 4 of German patent specification 1,067,436
Beispiel 1 von USA.-Patentschrift 3 042 680 Example 1 of U.S. Patent 3,042,680
Beispiel 2 von USÄ.-Patentschrift 3 042 680 ..:. Example 2 of U.S.E. Patent 3,042,680 ..:.
+ 151 + 152 + 150 + 143 + 135 + 106+ 151 + 152 + 150 + 143 + 135 + 106
9999
+ 76 + 17
+ 22
+ 15
+ 7
+ 16
+ 33+ 76 + 17
+ 22
+ 15
+ 7
+ 16
+ 33
+ 6+ 6
- 6- 6
- 15- 15
4
34th
3
56,856.8
56,256.2
75,275.2
8888
6464
55,155.1
47,6 50,947.6 50.9
52,552.5
Methodikmethodology
6060
Die Herzwirkungen der Verbindungen wurden in Anlehnung an die Methode Langendorff (Pflügers Archiv, 61, 219 [1895]) in der heute international gültigen Form durchgeführt. Dabei wurde der Coronardurchfluß und die Kontraktionsamplitude nach Injektion von jeweils 10 γ der zu untersuchenden Verbindungen gemessen und die Wirkungsdauer registriert. The cardiac effects of the compounds were carried out based on the Langendorff method (Pflügers Archiv, 61, 219 [1895]) in the form that is internationally valid today. The coronary flow and the contraction amplitude after injection of 10 γ each of the compounds to be examined were measured and the duration of action was recorded.
Die Ergebnisse wurden in Prozent der Ausgangswerte berechnet.The results were calculated as a percentage of the initial values.
Die, akute Toxizität wurde nach der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exper. Biol. and Med. 57, 261 [1944]) ermittelt. Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden.The acute toxicity was determined by the Miller and Tainter method (Proc. Soc. Exper. Biol. And Med. 57, 261 [1944]). The observation time was 24 hours.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in an sich bekannter WeiseThe compounds according to the invention can be prepared by in per se known way
a) 2-Benzylpyridin in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa) 2-Benzylpyridine in the presence of an alkaline condensing agent with a compound of general formula IV
HaiShark
AIk1
NHAIk 1
NH
Alk,Alk,
(IV)(IV)
Man kocht 4 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Beendigung der Umsetzung versetzt man das Gemisch in der Kälte mit Wasser und trennt die Benzolschicht ab. Die wäßrige Phase wird mit Benzol erneut extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden eingeengt und der Rückstand fraktioniert. Kp. 0,8 mm Hg, 215 bis 2170C.It is refluxed for 4 hours. After the reaction has ended, water is added to the mixture in the cold and the benzene layer is separated off. The aqueous phase is extracted again with benzene. The combined benzene solutions are concentrated and the residue is fractionated. Bp. 0.8 mm Hg, 215 to 217 0 C.
Die freie Base gibt mit 1 Mol Maleinsäure ein kristallines Salz. Der Schmelzpunkt liegt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 127 bis 1280C.The free base gives a crystalline salt with 1 mol of maleic acid. After recrystallization from isopropanol, the melting point is 127 to 128 ° C.
N-[I -(p-Chlor-phenyl)-2-methyl-propy l-(
3-phenyl-3-[pyridyl-(2)]-n-propylaminN- [I - (p-chloro-phenyl) -2-methyl-propy l- (
3-phenyl-3- [pyridyl- (2)] - n-propylamine
(V)(V)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI NH2 with a compound of the general formula VI NH 2
Alk,Alk,
reduktiv kondensiert.reductively condensed.
"N'"N '
N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-4-phenyl-4-[pyridyl-(2)]-n-butylamin N- [1-phenyl-propyl- (2)] -4-phenyl-4- [pyridyl- (2)] - n-butylamine
I
cI.
c
CH2
CH2
CH2NHCHCH 2
CH 2
CH 2 NHCH
CH3 CH 3
33,8 g 2-Benzylpyridin werden in 50 ml Benzol gelöst, bei 800C mit 15,6 g 50%iger NaNH2-Benzolsuspension versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach werden 63 g N-(3-Brom-propyl)-l-phenyl-2-aminopropan in 100 ml Benzol zugetropft.33.8 g 2-benzyl pyridine are dissolved in 50 ml of benzene, sodium at 80 0 C with 15.6 g of 50% offset NaNH 2 -Benzolsuspension and heated for 2 hours under reflux. Then 63 g of N- (3-bromo-propyl) -l-phenyl-2-aminopropane in 100 ml of benzene are added dropwise.
in der Hai entweder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt oderin which Hai means either a chlorine or bromine atom, expediently at an elevated temperature and reacts in the presence of an inert solvent or
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vb) a compound of the general formula V.
CH2 CH2
CH2NHCCH3
CH3 CH 2 CH 2
CH 2 NHCCH 3
CH 3
ClCl
33,8 g 2-Benzylpyridin werden zuerst, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 15,6 g 50%iger NaNH2-SuS-pension versetzt und danach mit 73 g l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-(cu-bromäthylamino)-propan umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wie beschrieben aufgearbeitet.33.8 g of 2-benzylpyridine are first, as described in Example 1, mixed with 15.6 g of 50% NaNH 2 -SuS-pension and then with 73 g of l- (p-chlorophenyl) -2-methyl-2- (Cu-bromoethylamino) propane implemented. The reaction mixture is worked up as described.
Die so entstandene freie Base siedet bei 0,3 mm. Hg zwischen 210 und 223° C. Mit 1 Mol Maleinsäure wird ein kristallines Salz erhalten. Aus Isopropanol umkristallisiert schmilzt das Maleat bei 137 bis 1380C.The resulting free base boils at 0.3 mm. Hg between 210 and 223 ° C. A crystalline salt is obtained with 1 mol of maleic acid. Recrystallized from isopropanol, the maleate melts at 137 to 138 ° C.
N-[4-Phenyl-butyl-(2)]-3-phenyl-3-[pyridyl-(2)]-n-propylamin N- [4-phenyl-butyl- (2)] -3-phenyl-3- [pyridyl- (2)] - n-propylamine
4040
Die so erhaltenen freien Basen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.The free bases obtained in this way can optionally be converted into their acid addition salts in a manner known per se be transferred.
CH2 CH2CH2 CH 2 CH 2 CH 2
CH2NHCHCH 2 NHCH
CH3 CH 3
Diese Base — auf dem im Beispiel 1 beschriebenen Wege aus 2-Benzylpyridin und N-(2-Bromäthyl)-2-amino-4-phenyl-butan hergestellt — siedet bei 0,4 mm Hg zwischen 210 und 212°C. Mit V2-MoI Fumarsäure erhält· man ein kristallines Salz, welches aus Isopropanol umkristallisiert bei 157 bis 1580C schmilzt.This base - prepared in the way described in Example 1 from 2-benzylpyridine and N- (2-bromoethyl) -2-amino-4-phenyl-butane - boils at 0.4 mm Hg between 210 and 212 ° C. V 2 -moi fumaric receives · melting a crystalline salt which was recrystallized from isopropanol at 157-158 0 C.
Beispiel 4 .Example 4.
N-[4-Phenyl-butyl-(2)]-4-phenyl-4-[pyridyl-(2)]-n-butylamin N- [4-phenyl-butyl- (2)] -4-phenyl-4- [pyridyl- (2)] - n-butylamine
CH2-CH2-CH2-NH-CH-CH2-Ch2
CH,CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH-CH-CH 2 -Ch 2
CH,
Die Base wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 33,6 g 2-Benzylpyridin, 7,8 g NaNH2 und 35,1 g N-[3-Brom-propyl-(l)]-4-phenyl-2-aminobutan hergestellt. Sie siedet bei 0,1 Torr zwischen 207 und 212° C.The base is prepared according to the method described in Example 1 from 33.6 g of 2-benzylpyridine, 7.8 g of NaNH 2 and 35.1 g of N- [3-bromo-propyl- (l)] - 4-phenyl-2- aminobutane produced. It boils at 0.1 torr between 207 and 212 ° C.
Mit 1 Mol Maleinsäure wird ein kristallines Salz erhalten. Das Maleat, aus Isopropanol umkristallisiert, schmilzt bei 129 bis 1300C.A crystalline salt is obtained with 1 mol of maleic acid. The maleate, recrystallized from isopropanol, melts at 129 to 130 ° C.
N-[l-(p-Chlor-phenyl)-2-methyl-propyl-(2)]-4-phenyl-4-[pyridyl-(2)]-n-butylamin N- [1- (p-Chloro-phenyl) -2-methyl-propyl- (2)] -4-phenyl-4- [pyridyl- (2)] - n-butylamine
CH,CH,
CH2 CH2 CH2 NH C-CH2 CH2 CH 2 CH 2 NH C - CH 2
CH,CH,
N-[ 1-(p-Chlor-pheny l)-2-methyl-propy l-(2)]-3-phenyl-3-[pyridyl-(2)]-n-propylamin N- [1- (p-Chloro-phenyl) -2-methyl-propyl- (2)] -3-phenyl-3- [pyridyl- (2)] - n-propylamine
CH,-Ca—NH-C—CHCH, -Ca-NH-C-CH
40 g (0,19 Mol) /3-Phenyl-/?-pyridyl-(2)-propionaldehyd werden mit 35 g (0,19 Mol) 1-p-Chlor-phenyl-2-methyl-2-amino-propan in 500 ml abs. Äthanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird die entstandene Schiffsche Base mit 5 g Natrium-40 g (0.19 mol) / 3-phenyl - /? - pyridyl- (2) -propionaldehyde are with 35 g (0.19 mol) of 1-p-chloro-phenyl-2-methyl-2-aminopropane in 500 ml abs. Ethanol heated to boiling for 1 hour. After cooling, the resulting Schiff base is mixed with 5 g of sodium
borhydrid, gelöst in 50 ml Äthanol, reduziert. Es wird alkalisch aufgearbeitet und die Base destilliert. Sie siedet bei 0,05 Torr zwischen 175 und 19O0C. Mit 1 Mol Maleinsäure wird ein kristallines Salz erhalten, das, aus Isopropanol umkristallisiert, bei 137 bis 138° C schmilzt.borohydride, dissolved in 50 ml of ethanol, reduced. It is worked up under alkaline conditions and the base is distilled. It boils at 0.05 Torr between 175 and 19O 0 C. With 1 mol of maleic acid, a crystalline salt is obtained which, recrystallized from isopropanol, at 137 ° to 138 ° C melts.
N- [ 1 -(p-Chlor-phenyl)-propyl-(2)]-4-phenyl-4-[pyridyl-(2)]-n-butylamin N- [1 - (p-Chloro-phenyl) -propyl- (2)] - 4-phenyl-4- [pyridyl- (2)] - n -butylamine
CH2-CH2-CH2-NH-CH-Ch2 CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH-CH-Ch 2
17 g 2-Benzylpyridin werden mit 7,8 g 50%iger NaNH2-Suspension in Toluol versetzt und danach mit 34,4 g N-[3-Brom-propyl-(l)]-[l-(p-chlorphenyl)-2-methyl-2-amino-propan in Toluol bei Siedetemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wie beschrieben aufgearbeitet. Die freie Base siedet bei 0,2 Torr zwischen 216 und 220° C. Mit 1 Mol Maleinsäure erhält man ein kristallines Salz, das — aus Isopropanol umkristallisiert — bei 129 bis 1300C schmilzt.17 g of 2-benzylpyridine are mixed with 7.8 g of 50% NaNH 2 suspension in toluene and then with 34.4 g of N- [3-bromo-propyl- (l)] - [l- (p-chlorophenyl) -2-methyl-2-aminopropane reacted in toluene at boiling temperature. The reaction mixture is worked up as described. The free base boils at 0.2 Torr 216-220 ° C with 1 mole of maleic acid is obtained a crystalline salt which - recrystallized from isopropanol - by 129-130 0 C to melt.
22,6 g γ - Phenyl - γ - pyridyl - (2) - butyraldehyd und 17,0 g l-(p-Chlor-phenyl)-2-amino-propan werden wie im Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und mit 2 g NaBH4 reduziert. Die Base siedet bei 0,05 Torr zwischen 170 und 2000C. Mit 1 Mol Maleinsäure erhält man ein kristallines Salz, das aus Essigester umkristallisiert wird. Fp. 142° C.22.6 g of γ - phenyl - γ - pyridyl - (2) - butyraldehyde and 17.0 g of l- (p-chlorophenyl) -2-aminopropane are reacted as described in Example 6 and with 2 g of NaBH 4 reduced. The base boils at 0.05 torr between 170 and 200 ° C. With 1 mol of maleic acid, a crystalline salt is obtained which is recrystallized from ethyl acetate. M.p. 142 ° C.
N-[l-(4-Hydroxy-phenyl)-propyl-(2)]-4-phenyl-4-[pyridyl-(2)]-n-butylamin N- [1- (4-Hydroxyphenyl) propyl- (2)] -4-phenyl-4- [pyridyl- (2)] n -butylamine
CHCH
CH,CH,
35 CH,-CH,-CH^NH-CH-CH- 35 CH, -CH, -CH ^ NH-CH-CH-
37,5 g γ- Phenyl-y-pyridyl-(2)-butyraldehyd und 40 g l-(p-Benzyloxyphenyl)-2-amino-propan werden in 200 ml Äthanol 1 Stunde am Wasserbad erhitzt. Anschließend wird die Schiffsche Base mit 6,5 g Natriumborhydrid reduziert. Die Base wird durch Wasser ausgefällt und ohne zu reinigen mit Wasserstoff in Gegenwart von 8 g Palladium-Kohle (10%ig) in 300 ml 90%igen Äthanol entbenzyliert. Darauf wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Diese Lösung wird mit Citronensäure neutralisiert. Man erhält 37 g Citrat, das aus Isopropanol urhkristallisiert wird. Fp. 75° C.37.5 g of γ- phenyl-y-pyridyl- (2) -butyraldehyde and 40 g of l- (p-benzyloxyphenyl) -2-aminopropane are heated in 200 ml of ethanol for 1 hour on a water bath. The Schiff base is then reduced with 6.5 g of sodium borohydride. The base is precipitated with water and, without being purified, with hydrogen in the presence of 8 g of palladium-carbon (10%) in 300 ml of 90% ethanol. The catalyst is then filtered off, the solvent is distilled off and the residue is dissolved in ether. This solution is neutralized with citric acid. 37 g of citrate are obtained, which is originally crystallized from isopropanol. Mp. 75 ° C.
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