DE1445469B

DE1445469B - l-Amino ^ -hydroxy ^ -phenyl-piperidine derivatives, their acid addition salts and processes for their preparation

Info

Publication number: DE1445469B
Authority: DE
Inventors: David; Harper Norman James; Ritchie Alexander Crawford; Hussey dive Wilfred Theodore; Waring geb. Woodham Juliet Mary; London Jack
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd

Description

C_ftHC _ft H

OHOH

HN-R₂ HN-R ₂

in der R₂ ein Wasserstoffatom oder die Al gruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen : tionellen Derivat einer Carbonsäure der r meinen Formel R₁COOH, in der R₁ die c Bedeutung aufweist, oder mit einem Alkalimt cyanat kondensiert oder zur Herstellung der bindungen der allgemeinen Formel I, in de und R₂ zusammen mit der Gruppierungin which R _{2 is} a hydrogen atom or the Al group, with a reactive: ionic derivative of a carboxylic acid of the formula R ₁ COOH, in which R _{1 has} the meaning of c, or condensed with an alkali metal cyanate or to produce the general bonds Formula I, in de and R ₂ together with the grouping

— CO-N —- CO-N -

die 2-Pyrrolidinongruppe bedeuten, das ents chende N - (4 - Hydroxy - 4 - phenyl -1 - piperidi succinimid reduziert, oder zur Herstellung Verbindung der allgemeinen Formel I, in de: die Dimethylaminoäthyloxygruppe bedeutet, entsprechendes 4-Hydroxy-4-phenyl-1 -piperi carbamat mit Dimethylaminoäthanol kondensdenote the 2-pyrrolidinone group, the corresponding N - (4 - hydroxy - 4 - phenyl -1 - piperidi reduced succinimide, or for the production of compound of general formula I, in de: the dimethylaminoäthyloxygruppe means the corresponding 4-hydroxy-4-phenyl-1-piperi carbamate with dimethylaminoethanol condensate

Die Erfindung betrifft l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidinderivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to 1-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives of the general formula I.

OHOH

(D(D

in der R₁ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthoxy-, Benzyl-, Amino-, Oxypropyl- oder Dimethylaminoäthyloxygruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet oder R₁ und R₂ zusammen mit der Gruppierungin which R _{1 is} a hydrogen atom, the methyl, ethoxy, benzyl, amino, oxypropyl or dimethylaminoäthyloxygruppe and R _{2 is} a hydrogen atom or the acetyl group or R ₁ and R ₂ together with the group

— CO-N —- CO-N -

die 2-Pyrrolidinongruppe bedeuten, ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Säureadditionssalze der l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidinderivate der allgemeinen Formel I, insbesondere solcher Derivate, bei welchen R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, beispielsweise von Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Methansulfon-, Bernstein-, Malein-, Benzoesäure und anderen nichttoxischen Säuren. mean the 2-pyrrolidinone group, its acid addition salts and a process for their preparation. The acid addition salts of the l-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives of the general formula I, in particular those derivatives in which R _{2 is} a hydrogen atom, can be derived from inorganic or organic acids, for example from hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur , Citric, tartaric, methanesulfonic, succinic, maleic, benzoic and other non-toxic acids.

Diese Säureadditionssalze können durch Umsei der entsprechenden freien Piperidinbasen mit der l: gewählten Säure hergestellt werden.These acid addition salts can be prepared by Umsei the corresponding free piperidine bases with the l: selected acid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind W₁ volle Wirkstoffe mit Zentralnervensystemaktivi Auf Grund dessen sind sie für die Behandlung ^ psychotischen und psychoneurotischen Erkrankung geeignet, insbesondere, wenn diese sich durch seelis· Depressionen und Angstzustände bemerkbar mach Die erfmdungsgemäßen Verbindungen zeigen e hohe Gegenwirkung bei durch Reserpin erzeug Depressionserscheinungen in Ratten und Maus was eine anerkannte Methode zur Bewertung ι Wirksamkeit von Antidepressionsmitteln ist. So wu; gefunden, daß viele der erfmdungsgemäßen Verb düngen schon in oralen Dosen von 20 bis 50 mg Tür eine Verzögerung des Auftretens von dur Reserpin erzeugten Depressionserscheinungen bei d vorgenannten Versuchstieren wirksam sind. Die V bindungen können in den üblichen Formen the:The inventive compounds are W ₁ full agents with Zentralnervensystemaktivi Because of this, they are ^ psychotic for the treatment and psycho euro disorder will likely especially if they themselves · by Seelis depression and anxiety make noticeable show the inventive compounds e high reverse effect in reserpine erzeug depression symptoms in rats and mice, which is a recognized method for evaluating the effectiveness of antidepressant agents. So wu; found that many of the verbs according to the invention fertilize, even in oral doses of 20 to 50 mg, are effective in delaying the occurrence of symptoms of depression caused by reserpine in the aforementioned test animals. The connections can be in the usual forms:

peutisch angewendet werden.be applied peutically.

Das Verfahren zur Herstellung der Piperidindc vate der allgemeinen Formel I, ist dadurch geker zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise e: reder ein l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin c allgemeinen Formel IIThe process for the preparation of the Piperidindc derivatives of the general formula I is thereby ker draws that in a known manner e: reder a l-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine c general formula II

C_nH,C _n H,

OHOH

in der R₂ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R₁COOH, in der R₁ die obige Bedeutung aufweist, oder mit einem Alkalimetallcyanat kondensiert oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₂ zusammen mit der Gruppierung in which R ₂ denotes a hydrogen atom or the acetyl group, with a reactive functional derivative of a carboxylic acid of the general formula R ₁ COOH, in which R _{1 has} the above meaning, or condensed with an alkali metal cyanate or for the preparation of the compounds of the general formula I, in the R ₁ and R ₂ together with the grouping

— CO-N—- CO-N-

die 2-Pyrrolidinongruppe bedeuten, das entsprechende N - (4 - Hydroxy - 4 - phenyl -1 - piperidino) - succinimid reduziert, oder zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ die Dimethylaminoäthyloxygruppe bedeutet, ein entsprechendes 4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidincarbamat mit Dimethylaminoäthanol kondensiert.denote the 2-pyrrolidinone group, the corresponding N - (4 - hydroxy - 4 - phenyl -1 - piperidino) - succinimide reduced, or for the preparation of the compound of the general formula I in which R ₁ denotes the dimethylaminoethyloxy group, a corresponding 4-hydroxy -4-phenyl-l-piperidine carbamate condensed with dimethylaminoethanol.

Beispiele für reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren, die im Rahmen des Verfahrens verwendet werden können, sind Säurechloride, z. B. Phenylacetylchlorid oder Äthylchlorformiat, ferner Säureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, und Ester, z. B. Äthylformiat. Als Alkalimetallcyanat wird vorzugsweise Kaliumcyanat angewendet.Examples of reactive functional derivatives of carboxylic acids used in the process can be used are acid chlorides, e.g. B. phenylacetyl chloride or ethyl chloroformate, also Acid anhydrides, e.g. B. acetic anhydride, and esters, e.g. B. ethyl formate. The preferred alkali metal cyanate is Potassium cyanate applied.

Die Umsetzung des Piperidinderivats der allgemeinen Formel II mit dem funktioneilen Derivat der Carbonsäure kann auch in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, durchgeführt werden.The implementation of the piperidine derivative of the general formula II with the functional derivative of Carboxylic acid can also be carried out in the presence of a condensing agent such as pyridine.

Falls ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel II, in welcher R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Carbonsäure umgesetzt wird, können je nach den relativen Mengenanteilen der beiden Reaktionspartner aus der Reaktionsmischung entweder Mono- oder Diacylderivate der allgemeinen Formel I isoliert werden. Um Diacylverbindungen der allgemeinen Formel I herstellen zu können, bei denen R₁ und R₂ voneinander verschieden sind, wird das reaktionsfähige funktionelle Derivat einer Carbonsäure mit einem solchen Piperidinderivat der allgemeinen Formel II umgesetzt, bei dem R₂ eine Gruppe —COCH₃ bedeutet.If a piperidine derivative of the general formula II, in which R _{2 is} a hydrogen atom, is reacted with a reactive functional derivative of a carboxylic acid, either mono- or diacyl derivatives of the general formula I can be isolated from the reaction mixture, depending on the relative proportions of the two reactants. In order to be able to produce diacyl compounds of the general formula I in which R ₁ and R ₂ are different from one another, the reactive functional derivative of a carboxylic acid is reacted with such a piperidine derivative of the general formula II in which R _{2 is} a group —COCH ₃ .

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

example 1

4545

Ig l-Amino-4- hydroxy - 4 - pheny lpiperidin wird mit 20 ml Äthylformiat 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das nicht umgesetzte Äthylformiat abgetrennt. Die aus der heißen Lösung auskristallisierende Festsubstanz wird abfiltriert und dann aus Äthylacetat, das eine kleine Menge Methanol enthält, umkristallisiert. Man erhält so 1-Formamido-4-hydroxy- 4- pheny lpiperidin vom Schmelzpunkt 174,5 bis 176,5°C.Ig l-amino-4-hydroxy-4-pheny lpiperidine is heated under reflux for 4 hours with 20 ml of ethyl formate. Then the unreacted ethyl formate severed. The solid substance which crystallizes out of the hot solution is filtered off and then recrystallized from ethyl acetate containing a small amount of methanol. This gives 1-formamido-4-hydroxy- 4-phenylpiperidine, melting point 174.5 to 176.5 ° C.

Example 2

5,76 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 50 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird dann mit 3,37 g Essigsäureanhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3V₂ Stunden auf dem Wasser- bad erhitzt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, dann filtriert und das Filtrat eingeengt. Man läßt über Nacht bei 0°C stehen, filtriert dann die abgeschiedene kristalline Festsubstanz ab und trocknet sie unter vermindertem Druck. Man erhält so 1-Acetamido - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidin vom Schmelzpunkt 198 bis 201° C.5.76 g of 1-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine are dissolved in 50 ml of pyridine. 3.37 g of acetic anhydride are then added to the solution. The reaction mixture is _{heated on a water bath for 3 and 2} hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in methanol. The solution is treated with activated charcoal, then filtered and the filtrate is concentrated. The mixture is left to stand at 0 ° C. overnight, then the precipitated crystalline solid is filtered off and dried under reduced pressure. This gives 1-acetamido - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidine with a melting point of 198 to 201 ° C.

Example 3

5,76 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Diese Lösung wird 4^x/₂ Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Dann wird das überschüssige Anhydrid unter vermindertem Druck entfernt, der verbleibende feste Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Die erhaltene Lösung läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Dann setzt man 10 ml Leichtbenzin (Kp. 40 bis 60° C) hinzu, worauf sich ein kristalliner Festkörper abzuscheiden beginnt. Die Lösung läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert sie anschließend. Die abfiltrierte weiße Festsubstanz wird 3 bis 4 Stunden unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet und dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 1-Diacetylamino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin vom Schmelzpunkt 141 bis 142° C.5.76 g of l-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine are dissolved in 100 ml of acetic anhydride. This solution is ^{heated 4 x} / ₂ hours on the water bath. The excess anhydride is then removed under reduced pressure, the remaining solid residue is dissolved in benzene, the solution is treated with activated charcoal and filtered and the filtrate is concentrated. The resulting solution is allowed to stand at room temperature for 30 minutes. Then 10 ml of light petrol (boiling point 40 to 60 ° C.) are added, whereupon a crystalline solid begins to separate out. The solution is left to stand overnight at room temperature and then filtered. The filtered off white solid substance is dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide for 3 to 4 hours and then recrystallized from cyclohexane. 1-Diacetylamino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine with a melting point of 141 to 142 ° C. is obtained.

Example 4

Eine Lösung von 15 g Phenylacetylchlorid in 150 ml Chloroform wird im Verlauf einer Stunde zu einer eiskalten, gerührten Mischung aus 60 ml einer 20%igen Natriumhydroxidlösung und aus einer Lösung von 18,6 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin in 300 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und weitere 4 Stunden gekühlt, Unlösliches wird abfiltriert. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in Chloroform aufgenommen und aus einer Mischung von Chloroform und Leichtbenzin (Kp. 60 bis 80° C) zum Kristallisieren gebracht. Man erhält 11g einer Substanz mit einem Schmelzbereich von 130 bis 152° C. Beim Erhitzen in einem Vakuumtrockner sublimiert 1,6 g der Verbindung l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin. Der Rückstand wird viermal aus einer Mischung von Chloroform und Leichtbenzin umkristallisiert. Man erhält so schwachgefärbte Kristalle von 4-Phenyl-l-(2-phenylacetamido)-4-piperidinol vom Schmelzpunkt 142 bis 144° C.A solution of 15 g of phenylacetyl chloride in 150 ml of chloroform becomes one over the course of one hour ice-cold, stirred mixture of 60 ml of a 20% sodium hydroxide solution and a solution of 18.6 g of l-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine in 300 ml of chloroform. The reaction mixture is stirred and cooled for a further 4 hours, insolubles are filtered off. Then the chloroform layer separated and the aqueous layer extracted with chloroform. The combined chloroform solutions are dried over sodium sulfate and then evaporated. The remaining oil is in Chloroform taken up and made from a mixture of chloroform and light gasoline (b.p. 60 to 80 ° C) brought to crystallize. 11 g of a substance with a melting range of 130 to are obtained 152 ° C. Upon heating in a vacuum dryer, 1.6 g of the compound 1-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine sublimes. The residue is recrystallized four times from a mixture of chloroform and light gasoline. Pale colored crystals are obtained in this way of 4-phenyl-1- (2-phenylacetamido) -4-piperidinol from melting point 142 to 144 ° C.

B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5

5,76 g 1-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 30 ml Wasser gelöst, die 3 ml Eisessig enthalten. Zu der warmen Lösung wird eine Lösung von 2,70 g Kaliumcyanat in 10 ml Wasser hinzugegeben. Es findet eine exotherme Reaktion statt, und die Reaktionsmischung verfestigt sich. Sie wird 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene Festsubstanz wird aus Methanol zum Kristallisieren gebracht. Die erhaltenen Kristallnadeln haben nach Trocknung unter vermindertem Druck über Nacht bei Raumtemperatur einen Schmelzpunkt von 204 bis 207° C. Eine Äquivalentbestimmung ergibt, daß die Substanz 1 Mol durch Kristallisation gebundenes Methanol enthält. Durch 5stündiges Trocknen der Kristallnadeln unter vermindertem Druck bei 117° C wird eine weiße, amorphe, feste Substanz vom Schmelz-5.76 g of 1-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine will be dissolved in 30 ml of water containing 3 ml of glacial acetic acid. A solution of 2.70 g of potassium cyanate in 10 ml of water were added. An exothermic reaction takes place, and the Reaction mixture solidifies. It is kept at room temperature for 1 hour. Then the reaction mixture filtered and the filtrate washed with water and dried. The solid substance obtained is made to crystallize from methanol. The crystal needles obtained have after drying under reduced pressure overnight at room temperature a melting point of 204 to 207 ° C. An equivalent determination shows that the substance contains 1 mol of methanol bound by crystallization contains. By drying the crystal needles under reduced pressure at 117 ° C. for 5 hours a white, amorphous, solid substance from the enamel

punkt 204 bis 207° C erhalten, die gemäß einer Bestimmung des Äquivalentgewichtes sowie einer Infrarotanalyse 4-Hydroxy-4-phenylpiperidinharnstoff ist.point 204 to 207 ° C obtained according to a determination of the equivalent weight and an infrared analysis Is 4-hydroxy-4-phenylpiperidine urea.

Example 6

5,76 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 180 ml Pyridin gelöst. Diese Lösung wird in Eiswasser gekühlt. Dann werden zu der gerührten Lösung 3,24 g Äthylchlorformiat zugetropft. Die Reaktionsmischung wird weitere 15 Minuten gerührt. Überschüssiges Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt. Letzte Spuren von Pyridin werden durch Zusatz von Toluol und nochmaliges Verdampfen unter vermindertem Druck ausgetrieben. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und diese Lösung mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Diesen Rückstand kristallisiert man aus Benzol um und erhält so ÄthyM-hydroxy^-phenyl-l-piperidincarbamat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 121,5 bis 122,5° C.5.76 g of 1-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine are dissolved in 180 ml of pyridine. This solution is found in Chilled ice water. Then 3.24 g of ethyl chloroformate are added dropwise to the stirred solution. The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes. Excess pyridine is removed under reduced pressure removed. The last traces of pyridine are removed by adding toluene and repeated evaporation driven off under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform and this solution washed with water. The chloroform solution is then dried over magnesium sulfate and finally evaporated under reduced pressure. This residue is recrystallized from benzene and obtained so EthyM-hydroxy ^ -phenyl-1-piperidinecarbamate as colorless needles with a melting point of 121.5 to 122.5 ° C.

B e i s ρ i e 1 7B e i s ρ i e 1 7

Eine Lösung von 5,0 g Äthyl-4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidincarbamat des Beispiels 6 in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt, wobei die letzten Spuren durch Zusatz von Toluol ausgetrieben werden. Das zurückbleibende öl wird aus einer Mischung von Cyclohexan und Petroläther zum Kristallisieren gebracht und ergibt Äthyl-N-acetyl-4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidincarbamat als Prismen vom Schmelzpunkt 96 bis 96,5° C.A solution of 5.0 g of ethyl 4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidine carbamate of Example 6 in 50 ml of acetic anhydride is heated on a water bath for 5 hours. The excess solvent is then used removed under reduced pressure, the last traces being driven off by the addition of toluene will. The remaining oil is made from a mixture of cyclohexane and petroleum ether brought to crystallize and gives ethyl N-acetyl-4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidine carbamate as prisms with a melting point of 96 to 96.5 ° C.

Example 8

Eine Spur metallisches Natrium wird zu einer Lösung von 5,0 g Äthyl^hydroxy-^-phenyl-l-piperidincarbamat in 18,0 g Dimethylaminoäthanol hinzugegeben. Diese Mischung wird 6 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das überschüssige Dimethylaminoäthanol wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die letzten Spuren nach einem Zusatz von Toluol ausgetrieben wurden. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung aus Benzol und Cyclohexan zum Kristallisieren gebracht. Man erhält so eine feste Substanz vom Schmelzbereich von 139 bis 145° C, die beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther N-Dimethylaminoäthyl - 4 - hydroxy - 4 - phenyl -1 - piperidincarbamat als dicke Nadeln vom Schmelzpunkt 155 bis 156° C liefert.A trace of metallic sodium becomes a solution of 5.0 g of ethyl ^ hydroxy - ^ - phenyl-l-piperidine carbamate added in 18.0 g of dimethylaminoethanol. This mixture is 6 hours on the Heated water bath. The excess dimethylaminoethanol is then reduced under reduced pressure evaporated, the last traces being driven off after the addition of toluene. The oily residue is caused to crystallize in a mixture of benzene and cyclohexane. You get so a solid substance with a melting range of 139 to 145 ° C, which when recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether N-dimethylaminoethyl - 4 - hydroxy - 4 - phenyl -1 - piperidine carbamate as provides thick needles with a melting point of 155 to 156 ° C.

Example 9

5 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin wer zusammen mit 2,5 g Bernsteinsäureanhydrid zu eir. feinen Pulver zerrieben. Das Gemisch wird 30 Mi ten lang auf 210 bis 215° C erhitzt. Nach dem , kühlen wird eine kristalline Masse erhalten, die 150 ml Methanol kristallisiert wird und eine we Festsubstanz liefert, aus der durch Umkristallisat: in Methanol N-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidin succinimid vom Schmelzpunkt 222 bis 224° C erhal wird.5 g of l-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine who together with 2.5 g succinic anhydride to eir. grated fine powder. The mixture is 30 mi heated to 210 to 215 ° C for a long time. After cooling, a crystalline mass is obtained which 150 ml of methanol is crystallized and a white solid substance is obtained from which by recrystallizate: in methanol N- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidine succinimide with a melting point of 222 to 224 ° C) will.

140 mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml trc kenem Tetrahydrofuran werden im Verlauf ν 5 Minuten zu 1 g N-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-pipe dino)-succinimid in 50 ml trockenem Tetrahydrofur zugegeben. Diese Mischung wird gerührt und in eir Stickstoffatmosphäre 22 Stunden lang unter Rüc fiuß erhitzt. Nach dem Abkühlen fügt man dem C misch 0,4 ml Wasser hinzu, filtriert die weiße Fe:140 mg lithium aluminum hydride in 15 ml trc kenem tetrahydrofuran become 1 g of N- (4-hydroxy-4-phenyl-1-pipe dino) succinimide was added in 50 ml of dry tetrahydrofuran. This mixture is stirred and poured into an egg Heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 22 hours. After cooling down, add to the C mix in 0.4 ml of water, filter the white Fe:

substanz ab und destilliert das Lösungsmittel aus dt Filtrat ab. Der sich verfestigende Rückstand wird Benzol ausgekocht und abfiltriert. Durch Umkrista; sation aus einer Mischung von 10 ml Aceton u: 1,5 ml Methanol unter Zusatz von 10 ml Leichtbenz (Kp. 40 bis 60° C) erhält man N-(4-Hydroxy-4-phen; l-piperidino)-2-pyrrolidinon als weiße Kristalle ve Schmelzpunkt 197,5 bis 199° C.substance from and distilled the solvent from dt The filtrate. The solidifying residue is boiled up with benzene and filtered off. By Umkrista; sation from a mixture of 10 ml of acetone u: 1.5 ml of methanol with the addition of 10 ml of light petroleum (Boiling point 40 to 60 ° C.) one obtains N- (4-hydroxy-4-phen; l-piperidino) -2-pyrrolidinone as white crystals ve melting point 197.5 to 199 ° C.

Example 10

Ig N-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidino)-succi imid in 50 ml mit Natrium getrocknetem Tetrahydr furan werden im Verlauf von 15 Minuten in ein Stickstoffatmosphäre zu 0,28 g Lithiumaluminiu: hydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gegebe Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhit: dann abgekühlt und schließlich tropfenweise rr 0,7 ml Wasser versetzt. Der sich bildende Niede schlag wird abriltriert. Das Filtrat wird über Magn siumsulfat getrocknet, nochmals filtriert und schlielieh eingedampft. Zu einer Lösung des Rückstand in Äthylacetat wird 1 ml einer 10%igen Lösung ve Chlorwasserstoff in Äthylacetat und anschließen Methanol zur Auflösung der gebildeten weißen gumm artigen Masse hinzugesetzt. Nach weiterem Zusa von Äther kristallisiert 4-Hydroxy-N-(4-hydrox; 4-phenyl-l-piperidino)-butyramid-hydrochlorid vo; Schmelzpunkt 176,5 bis 177° C aus.Ig N- (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidino) succi imid in 50 ml with sodium-dried Tetrahydr furan are in the course of 15 minutes in a A nitrogen atmosphere was added to 0.28 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of dry tetrahydrofuran The mixture is refluxed for 2 hours: then cooled and finally rr 0.7 ml of water are added. The precipitate that forms is removed by filtration. The filtrate is over Magn dried sodium sulfate, filtered again and finally evaporated. To a solution of the residue 1 ml of a 10% solution of hydrogen chloride in ethyl acetate is added to ethyl acetate Methanol was added to dissolve the white gummy mass formed. After further addition 4-Hydroxy-N- (4-hydrox; 4-phenyl-1-piperidino) butyramide hydrochloride crystallizes from ether; Melting point 176.5 to 177 ° C.

Im Vergleich zu der bekannten Verbindung »Im pramin« sind die erfindungsgemäßen Verbindunge weniger toxisch und bei der Antireserpinprüfung übe legen, wie die nachstehenden Ergebnisse von Ve. gleichsversuchen zeigen:Compared to the known compound “Im pramin”, the compounds according to the invention are less toxic and practice antireserpine testing like the results from Ve below. Similar attempts show:

VergleichsversucheComparative experiments

Beispielexample R.R. HH R₂ R ₂ HH Antireserpin- Prüfung
(20 und 50 mg/kg)Antireserpine testing
(20 and 50 mg / kg) LD₅₀ mg/kg (oral)
bei MäusenLD ₅₀ mg / kg (oral)
in mice 11 CH₃ CH ₃ HH ++ >800> 800 22 CH₃ CH ₃ COCH₃ COCH ₃ + -> + + + -> + + >800> 800 33 CH₂C₆H₅ CH ₂ C ₆ H ₅ HH ++ >800> 800 44th ±± >800> 800

Die Verbindung »Imipramin« dient als Standardsubstanz. Die in Spalte 4 angegebenen Bewertungszeichen haben die folgende Bedeutun:The compound "imipramine" serves as the standard substance. The evaluation symbols given in column 4 have the following meanings:

+ Zeichen = besser als der Standard.
+ + Zeichen = wesentlich besser als der Standard.+ Sign = better than the standard.
+ + Sign = much better than the standard.

± Zeichen = etwa die gleiche Wirkung wie der Standard.± sign = roughly the same effect as the standard.

Fortsetzungcontinuation

Beispielexample R₁ R ₁ NH₂ NH ₂ R:R: HH Antireseroin-Prüfung
(20 und 50 mg/kg)Antireseroin Exam
(20 and 50 mg / kg) LD₃₀ mg/kg (oral)
bei MäusenLD ₃₀ mg / kg (oral)
in mice 55 OC₂H₅ OC ₂ H ₅ HH + — + ++ - + + >800> 800 66th OC₂H₅
CH₃ OC ₂ H ₅
CH ₃ COCH₃ COCH ₃ j.j. %600% 600 77th /
OC₂H₄N
CH₃ /
OC ₂ H ₄ N
CH ₃ HH ++ >800> 800 δδ •• αα >800> 800 CH₂ CH ₂ CrI₂- CrI ₂ - 99 CH₂CH₂CH₂OHCH ₂ CH ₂ CH ₂ OH ^Xl₂ ^ Xl ₂ ϊϊ 1010 »Imipramin«
5-(3-Dimethylaminopropyl)-
10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[bf]azepin"Imipramine"
5- (3-dimethylaminopropyl) -
10.1 l-dihydro-5 H-dibenz [bf] azepine HH ++ ^ Qyjyj^ Qyjyj >800> 800 200200

Die Verbindung »Imipramin« dient als Standardsubstanz. Die in Spalte 4 angegebenen Bewertungszeichen haben die folgende Bedeutung:The compound "imipramine" serves as the standard substance. The evaluation symbols given in column 4 have the following meaning:

+ Zeichen = besser als der Standard.
+ + Zeichen = wesentlich besser als der Standard.
± Zeichen = etwa die gleiche Wirkung wie der Standard.+ Sign = better than the standard.
+ + Sign = much better than the standard.
± sign = roughly the same effect as the standard.

Claims

Patent claims:

1. 1 - Amino - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidine derivatives of the general formula I

C_nHC _n H

IOIO

(I)(I)

in which R _{1 is} a hydrogen atom, the methyl, ethoxy, benzyl, amino, oxypropyl or dimethylaminoäthyloxygruppe and R _{2 is} a hydrogen atom or the acetyl group or R ₁ and R ₂ together with the group

- CO —Ν -

mean,

and your

the 2-pyrrolidinone group
Acid addition salts.

2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a conventional manner either a l-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidine; my formula II