DE1443123A1 - Process for the preparation of 13-alkyl-gona-1,3,5 (10) -trienes - Google Patents
Process for the preparation of 13-alkyl-gona-1,3,5 (10) -trienesInfo
- Publication number
- DE1443123A1 DE1443123A1 DE19611443123 DE1443123A DE1443123A1 DE 1443123 A1 DE1443123 A1 DE 1443123A1 DE 19611443123 DE19611443123 DE 19611443123 DE 1443123 A DE1443123 A DE 1443123A DE 1443123 A1 DE1443123 A1 DE 1443123A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- ether
- compounds
- alkyl
- ecm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- -1 isopropyl-n-propyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULAADVBNYHGIBP-GFEQUFNTSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-3-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 ULAADVBNYHGIBP-GFEQUFNTSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- KDIAMAVWIJYWHN-UHFFFAOYSA-N propylcyclopentane Chemical compound CCCC1CCCC1 KDIAMAVWIJYWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005656 rearomatization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 2
- JJKPSTJJBVJKKQ-FQBWVUSXSA-N (1r,4as,4br,10bs,12as)-12a-methyl-2,3,4,4a,4b,5,6,10b,11,12-decahydro-1h-chrysene-1,8-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CCC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JJKPSTJJBVJKKQ-FQBWVUSXSA-N 0.000 description 1
- BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 1
- MUNGMRPYTCHBFX-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpentane-1,3,5-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 MUNGMRPYTCHBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- JEYFVOIANPSMJO-UHFFFAOYSA-N 2-butylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CCCCC1C(=O)CCC1=O JEYFVOIANPSMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCAEMWIILOKLC-UHFFFAOYSA-N 2-propylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CCCC1C(=O)CCC1=O FSCAEMWIILOKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFXLRRRGHKBCH-UHFFFAOYSA-N 3-butylcyclopentane-1,2,4-trione Chemical compound CCCCC1C(=O)CC(=O)C1=O HMFXLRRRGHKBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJXYRWUKSOXQY-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1,2-cyclopentanedione Chemical compound CCCC1CCC(=O)C1=O QBJXYRWUKSOXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000892865 Heros Species 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001359 Zalium Inorganic materials 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RAFKKJRZLDODKG-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(O)=O RAFKKJRZLDODKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001135 feminizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000023508 male gonad development Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002875 norsteroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical class CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003263 primary aromatic amine group Chemical group 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003336 secondary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
PATENTANWÄLTE β MÜNCHEN 2. HIUBLESTRASSE 2O 1443123PATENTANWÄLTE β MUNICH 2. HIUBLESTRASSE 2O 1443123
69326932
P 1 443 123, 3
Neue Unterlagen P 1 443 123, 3
New documents
(Altes Aktenzeichen: S 75 830(Old file number: S 75 830
Anwaltsakten-Nr. 6932Lawyer file no. 6932
Dr. Herchel Smith 415 Bukles Road, Haverford, Delaware Conty Pa./ USA.Dr. Herchel Smith 415 Bukles Road, Haverford, Delaware Conty Pa./ USA.
H Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-gona-i,3,5(10) trienen." H Process for the preparation of 13-alkyl-gona-i, 3,5 (10) trienes. "
^ Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heros ^ The present invention relates to a method for Heros
JU stellung von 13-Älkyl~gona~1,3,5(iO)-trienen, die wertto volle Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-Homo~19-JU position of 13-alkyl ~ gona ~ 1,3,5 (iO) -trienes, the value to full intermediates for the production of 18-homo ~ 19-
«> nor-steroiden darstellen, die teilweise wesentlich erhöhte«> Nor-steroids represent, some of which are significantly increased
|W1) *9 W X β Takoromm·! PATENTaHf MOnctwn Bentci Boyertich· Ver.Inibank MOndien 453100 Portehecki MOnchau i53 43 | W1) * 9 WX β Takoromm ·! PATENTaHf MOnctwn Bentci Boyertich Ver. Inibank MOndien 453100 Portehecki MOnchau i53 43
§1 Ab».2 Nr. 1 Sote« de» Aftderuoswj«. v. 4. 9.19i§1 From ".2 No. 1 Sote" de "Aftderuoswj". v. 4. 9.19i
physiologische Wirksamkeit zeigen. Zudem zeigen diese Verbindungen in vielen i'ällen eine grossere Trennung der physiologischen Wirksamkeit. Hierdurch werden die Möglichkeiten der Anwendung einer besonderen, einzelnen Hormonwirkung erweitert, ohne eine unerwünschte, sekundäre Wirkung hervorzurufen, welche sich ergeben würde, wenn ein entsprechendes Steroid - also eine Verbindung mit einer Methylgruppe in 13-Stellung - unter gleichen Bedingungen angewendet würde„show physiological effectiveness. In addition, these show Compounds in many cases result in a greater separation of the physiological effectiveness. This opens up the possibilities the application of a special, individual hormone effect expands without an undesirable, secondary one To produce an effect which would result if a corresponding steroid - i.e. a compound with a methyl group in the 13-position - under the same conditions would be applied "
Beispiele für die Trennung der physiologischen Aktivitäten, welche durch die durch die verfahrensgemäss herstellbaren Verbindungen erzielt werden kann, sind anabolisch androgene und feminisierende Blutlipoid/senkende Verhältnisse.Examples of the separation of physiological activities, which can be produced by the process according to the Compounds that can be achieved are anabolic androgenic and feminizing blood lipoid / lowering ratios.
Das Verfahren der Erfindung dient der Herstellung von 13-Alkyl-gona-1,3,5(10)~trienen der allgemeinen Formel (i)The process of the invention is used to prepare 13-alkyl-gona-1,3,5 (10) ~ trienes of the general formula (i)
worin R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Acylgruppe, R eine Alkylgruppe, mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff und eine freie Hydroxygruppe oder ein funktionelles Derivat hiervon, oder X eine freie oder wherein R is hydrogen or an alkyl or acyl group, R is an alkyl group, having at least 2 carbon atoms, X is hydrogen and a free hydroxyl group or a functional derivative thereof, or X is a free or
BAD ORIGINAL ... 3 -ORIGINAL BATHROOM ... 3 -
809806/0797809806/0797
geschützte Oxo-Gruppe ist und die Substituenten ari den tertiären Kohlenstoffatomen im C-üing eine tr^ns-antitrans-Konfiguration aufweisen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)protected oxo group and the substituents ari the tertiary carbon atoms in the C-ring have a tr ^ ns-antitrans configuration have, wherein a compound of the general formula (II)
(II)(II)
worin K, R und X die oben .angegebene Bedeutung haben, der C-Ring eine fcs (9)-oder y( 11 )-]Joppert-Bindung enthält, die C/D-Ringbindung in trans-ötellung vorliegt unü das Wasserst off atom in der ö-Stellung, sofern vorhanden, in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom in der 14-ütellung steht, nach an sich bekannter Methode mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduziert wird, gewünsentenfalls die erhaltenen 17-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden 17-Ketoverbindungen oxydiert, oder die erhaltenen 17-Ketoverbindungen zu den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen reduziert oder die erhaltenen 17-Keto- oder 17-Hydroxyverbindungen in ihre funktioneilen !Derivaten übergeführt oder diese Derivate zu Verbindungen, welche freie 17-Keto- und Hydroxygruppen enthalten, hydrolysiert, oder die erhaltenen 3-Ätherverbindungen zu den entsprechenden 3-Hydroxyver-wherein K, R and X have the meaning given above, the C-ring contains an fcs (9) or y (11)] Joppert bond, the C / D ring bond is present in trans-position and the water st off atom in the ö-position, if present, in the anti-position is in the 14-position to the hydrogen atom, is reduced by a method known per se with an alkali metal in liquid ammonia, if necessary the obtained 17-hydroxy compounds in per se known Way oxidized to the corresponding 17-keto compounds, or the 17-keto compounds obtained to the corresponding 17-hydroxy compounds reduced or the obtained 17-keto or 17-hydroxy compounds into their functional! derivatives or these derivatives to compounds which have free 17-keto and hydroxyl groups contain, hydrolyzed, or the 3-ether compounds obtained to the corresponding 3-hydroxyver-
- 4 BAD ORlGiHAU- 4 BAD ORlGiHAU
8 0 9 8 0 6/07978 0 9 8 0 6/0797
verbindungen desalkyliert, oder die erhaltenen 3« Hydroxyverbindungen unter Bildung der entsprechenden 3-Acyloxyverbindungen verestert oder alkyliert werden und, sofern das durch Reduktion'mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak erhaltene Produkt ein Gona-1,4-dien ist, dieses gegebenenfalls durch Oxydation aromatisiert, wird»compounds dealkylated, or the 3 «hydroxy compounds obtained with the formation of the corresponding 3-acyloxy compounds be esterified or alkylated and, if this is achieved by reduction with an alkali metal in liquid ammonia obtained product is a gona-1,4-diene is, if this is flavored by oxidation, is »
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind 18-homologierte Oestrone und Derivate und zeigen eine Konzentrat tionsverringerung der Blutlipoide mit geringer Unterdruk"* kung der Hodenentwicklunge Die Homologisierung bei der 18-Stellung übt hierauf ι eine tiefe Wirkung durch Erhöhung der ersten und Senkung der zweiten dieser Wirksamkeiten aus»Compounds of the general formula (I) are 18-homologated Oestrone and derivatives and show a reduction in the concentration of blood lipoids with low underpressure "* kung the testicular development The homologation in the The 18-position then has a profound effect by increasing the first and decreasing the second of these effects the end"
Ausgangsmaterialien mit Äthylen-Bindung in der 8(9)·» Stellung werden Jisachstehend als 8-Dehydro- und in der 9(11 )*»S teilung als 9-Dehydro-Verbindungen bezeichnet»Starting materials with an ethylene bond in the 8 (9) · » Position are referred to below as 8-dehydro- and in the 9 (11) * »S division referred to as 9-dehydro compounds»
Die Bezeichnung ."Alkylgruppe11 wie sie allgemein in dieser Beschreibung verwendet wird, schliesst sowohl substituierte als auch unsubstituierte Alkylgruppen ein# Eine solche Alkylgruppe kann eine grade oder verzweigt-kettige Gruppe mit oder ohne einen Substituenten sein« E kann beispiels*The term. "Alkyl group 11 as it is generally used in this specification includes both substituted and unsubstituted alkyl groups # Such an alkyl group can be a straight or branched-chain group with or without a substituent« E can, for example *
- 5 .-BAD BtGIHAU- 5.-BAD BtGIHAU
8 0 9 8 0 6/07978 0 9 8 0 6/0797
weise eine Methyl-, Äthyl-, Methoxymethyl- oder Benzylgruppe oder eine Acetyl·- oder Benzoylgruppe und R eine Äthyl«, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe seine be a methyl, ethyl, methoxymethyl or benzyl group or an acetyl or benzoyl group and R an ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl group e
ι
Vorzugsweise enthalten R und R nicht mehr als jeweilsι
Preferably, R and R contain no more than each
oder allgemeiner 20 Kohlenstoffatome» Besonders geeignetor more generally 20 carbon atoms »Particularly suitable
für R und R sind niedere Alkylgruppen, welche Ms zu 4
oder 6 Kohlenstoffatome enthalten und für R auch niedere
Aoylgruppen mit bis zu 4 oder 6 Kohlenstoffatomen» Vorzugsweise ist R ebenso eine
-CHg-Gruppe in der einstellung·for R and R are lower alkyl groups which contain Ms to 4 or 6 carbon atoms and for R also lower aoyl groups with up to 4 or 6 carbon atoms »Preferably R is also one
- CHg group in the setting
Vorzugsweise ist R ebenso eine Alkylgruppe mit einerPreferably, R is also an alkyl group with one
Die Gruppe X bedeutet Wasserstoff und eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, oder eine freie oder geschützte Carboxylgruppe, beispielsweise Wasserstoff und eine veresterte Hydroxygruppe, wie (H, O-Acetyl) oder (Hy O-Pyopionyl) oder eine ketalisierte Carbonyl-Gruppe, wie eine A'thy lendi oxy gruppe und ein Enolderivat einer Carboxylgruppe»The group X denotes hydrogen and a free or functionally modified hydroxyl group, or a free or protected carboxyl group, for example hydrogen and an esterified hydroxyl group, such as (H, O-acetyl) or (Hy O-pyopionyl) or a ketalized carbonyl group, such as an ethylenedioxy group and an enol derivative of a carboxyl group »
Zur Durchführung der ausreichend stereospezifischen Reduktion mit einem Alkalimetall (Natrium, Kalium oder Üthiua) in flüssigem Ammoniak wird diese in (legenwart eines primären oder sekundären aromatischen Amins, bei» In order to carry out the sufficiently stereospecific reduction with an alkali metal (sodium, potassium or Üthiua) in liquid ammonia, this is in (presently a primary or secondary aromatic amine, with »
Anilin, p-Toluidin oder Diphenylamin, durch-, da dies die Ausbeute des gewünschten Produktes Aniline, p-toluidine or diphenylamine, through-, as this increases the yield of the desired product
8&9806/07978 & 9806/0797
verbessern kann» Me Heduktion kann auch in ü-egenwart eines reaktiveren Protonendonators durchgeführt werden; in diesem Fall, wo H eine Alkylgruppe ist, läuft die Heduktion der äthylenischen Bindung mit der gleichzeitigen Heduktion des aromatischen Rings A unter Bildung einer 1,4~Dihydropheny!gruppe im Sinne einer "Birch-Reduktion" abo Es ist sodann notwendig, das Heduktionsprodükt (beispielsweise mit Chromsäure) zu oxydieren, am die Rearomatisierung zu bewirkene Solch ein Protonendonator sollte nicht so sauer sein, dass er unter Bildung von Wasserstoffgas mit dem Alkalimetall reagiert, um ernstlich die gewünschte Reaktion zu stören. Geeignete Protonendonatoren haben einen pKa von zwischen 14 und 20 und schlies« sen Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol, tert* Butanole i-Methoxypropan-2-ol und Pyrrol ein» !Diese Überreduzierung und Rearomatisierung des Produkts durch Oxydation ist natürlich das chemische Äquivalent der unmittelbaren Herstellung des aromatischen Produkts.can improve »Me Heduction can also be carried out in the presence of a more reactive proton donor; In this case, where H is an alkyl group, the heduction of the ethylenic bond proceeds with the simultaneous heduction of the aromatic ring A with the formation of a 1,4-dihydrophenyl group in the sense of a "Birch reduction" (for example, with chromic acid) to oxidize, on the effect rearomatization e such a proton donor should not be so acidic that it reacts to form hydrogen gas with the alkali metal to seriously disturb the desired reaction. Suitable proton donors have a pKa of between 14 and 20 and include alcohol, for example methanol, ethanol, tert-butanols, i-methoxypropan-2-ol and pyrrole! This overreduction and rearomatization of the product by oxidation is of course the chemical equivalent of immediate production of the aromatic product.
Wo ein Ausgangsmaterial oder Reduktionsverfahren verwendet wird, welches eine Verbindung mit einer Gruppe X, einer anderen als erforderlich zur Folge hat, wird die gewünschte Gruppe X durch ein geeignetes nachfolgendes Verfahren gebildet« Demgemäss können erhaltene 17-Hydroxyverbindungen beispielsweise durch Oppenauer-Oxydation oder durch Oxydation mit Chromsäure zu den entsprechenden 17-KetonenWhere a starting material or reduction process is used which has a compound having a group X, a other than necessary, the desired group X is established by an appropriate subsequent procedure Accordingly, 17-hydroxy compounds obtained for example by Oppenauer oxidation or by oxidation with chromic acid to give the corresponding 17-ketones
m, 7 M m, 7 m
809806/0797809806/0797
oxydiert werden» Erhaltene 17-Ketone können zu den entsprechenden ^-Hydroxyverbindungen unter Verwendung v@n beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumaluiainiumhydrid reduziert oder durch Erhitzen mit Schwefelsäure und einem geeignetem Alkohol (beispielsweise Äthylenglykol) ketalisiert werden, Erhaltene 17-Ketone können durch Säurehydrolyse deketalisiert werden. In gleicher Weise können erhaltene 17-Hydroxyverbindungen beispielsweise mit einem Acyl-chlorid verestert werden*are oxidized "Received 17-ketones can give the corresponding ^ -hydroxy using v @, for example, sodium borohydride or Lithiumaluiainiumhydrid n reduced or (ethylene glycol for example) can be ketalized by heating with sulfuric acid and a suitable alcohol, received 17-ketones can be deketalized by acid hydrolysis. In the same way, 17-hydroxy compounds obtained can be esterified with an acyl chloride, for example *
In ähnlicher Weise kann, wo die gewünschte Endgruppe R nach dem Reduktionsverfahren nicht vorhanden ist, diese in einem folgenden Verfahren geschaffen werden» So kann eine .Verbindung der Formel (I), worin R eine Alkyl·- (beispielsweise Methyl-) Gruppe und X eine Carbonylgruppe oder eine ketalisierte Carbonylgruppe ist, nach einem geeigneten Verfahren unter Bildung einer »Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, dealkyliert werden* Me Dealkylierung kann beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung mit Pyridinhydrochlorid oder mit Natriumamid und Piperidin bewirkt werden* Eine Verbindung, worin R eine Acylgruppe ist, kann durch Hydrolyse verseift werden, und eine Verbindung, worin R Wasserstoff ist, kann nach Standardverfahren alkyliert oder acyliert werden»Similarly, where the desired end group R is not present after the reduction process, it may can be created in a process as follows: A compound of the formula (I) in which R is an alkyl (e.g. methyl) group and X is a carbonyl group or a ketalized carbonyl group, according to a suitable process to form a »compound of the formula (I), in which R is hydrogen, are dealkylated * Me dealkylation can be done, for example, by heating the compound with pyridine hydrochloride or with sodium amide and piperidine. * A compound in which R is an acyl group can be saponified by hydrolysis and a compound where R is hydrogen can be alkylated or acylated by standard procedures will"
«"> Ö —«"> Ö -
809806/0797809806/0797
Bs ist verständlich, dass dort, wo Schwierigkeiten beim Erreichen der Sättigung der äthylenischen Bindung infolge der Unverträglichkeit zwischen einer besonderen Gruppe R oder X und dem verwendeten !Reduktionsmittel auftreten, diese Schwierigkeit durch die Auswahl eines geeigneten Ausgangematerials, Reduktion desselben und weiterhin Substitution der gewünschten Gruppe R oder X vermieden werden kann0 So wird, wenn eine Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, gegenüber der Sättigung der äthylenischen Bindung durch Alkalimetall in flüssigem Ammoniak res'istent ist, die vorausgehende Methylierung der 3-Hydroxylgruppe in zufriedenstellender Weise die zu erreichende Reduktion eitmöglichen.Wahlweise kann ein anderes Reduktionsmittel im Sinne der Erfindungsdefinition angewendet werden*It is understandable that where there are difficulties in achieving saturation of the ethylenic bond due to the incompatibility between a particular group R or X and the reducing agent used, this difficulty arises from the selection of a suitable starting material, reduction of the same and further substitution of the desired group R or X may be avoided 0 Thus, when a compound of formula (II) wherein R is hydrogen, relative to the saturation of the ethylenic bond is res'istent by alkali metal in liquid ammonia, the previous methylation of the 3-hydroxyl group in a satisfactory manner the reduction to be achieved is possible; a different reducing agent can optionally be used within the meaning of the definition of the invention *
"Verfahren nach welchen die Ausgangsmaterialien für ein erfindungsgemässes Verfahren hergestellt v/erden können* sind sowohl in den britischen Patentschriften 975 593» 975 594 und 975 595 sowie den deutschen Patentschriften 1231 699» 1235 908 und 1213 404, als auch in einigen der folgenden Beispiele beschrieben oder sie können von dort beschriebenen Verbindungen durch zur Einführung der gewünschten Gruppen R und X geeignete Verfahren erhalten werden, wie dies dem Fachmann geläufig ist."Process by which the starting materials for a method according to the invention can be produced * are in both British patents 975 593 »975 594 and 975 595 as well as the German patents 1231 699 »1235 908 and 1213 404, as well as described in some of the following examples, or they can be obtained from Compounds described there obtained by suitable methods for introducing the desired groups R and X. as is known to those skilled in the art.
- 9 i. . 809806/0797 . ·- 9 i. . 809806/0797. ·
Beispielsweise wird ein 6-Alkoxyphenyliiex-1-en-3-on mit einem 2«-Alkylcyclopentan-1,3-dion unter Bildung eines 2 (-6 »•m«Alkoxyphenyl'~3 -oxohexyl)«2-alkylcyclopentan·« 1,3~dion kondensiert, welches seinerseits in Gegenwart eines Säurekatalysators cyclodehydratisiert werden kann unter Bildung des entsprechenden 3-Alkoxygona«1,3>5(1O) 8,14-~pentaen-17~one Dieses Pentaen kann dann selektiv durch katalytische Hydrierung zu dem entsprechenden Gona~1,3»5(10)8~tetraen reduziert werden, das dann als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden kann» For example, a 6-Alkoxyphenyliiex-1-en-3-one with a 2 "-Alkylcyclopentan-1,3-dione to form a 2 (-6" • m "Alkoxyphenyl '~ 3 -oxohexyl)« 2-alkylcyclopentane · « 1,3 ~ dione condenses, which in turn can be cyclodehydrated in the presence of an acid catalyst to form the corresponding 3-alkoxygona «1,3> 5 (10) 8,14- ~ pentaen-17 ~ one e This pentaene can then be selectively by catalytic Hydrogenation can be reduced to the corresponding gona ~ 1,3 »5 (10) 8 ~ tetraene, which can then be used as starting material for the process according to the invention»
In der obigen Formel (I) sind die I3ß~ und 13<£«Verbindungen nicht getrennt unterschieden, da die 13ß- und 13 ά "-Formen in äquimolekularem Gemisch oder als Racemat vorhanden sind, wenn die Ausgangsverbindungen durch Totalsynthese hergestellt werden und eine !Trennung der Bnantiomeren nicht erfolgte, werden. Wenn das Ausgangsmaterial beispielsweise ein abgetrenntes 13ß""Bnantiomeres let, wird das Produkt natürlich die 13ß-Form haben»In the above formula (I) there is no separate distinction between the 13 ~ and 13 ~ compounds, since the 13 ~ and 13 ά "forms in an equimolecular mixture or as a racemate are present if the starting compounds are prepared by total synthesis and a separation of the Bnantiomers did not take place. If the starting material for example a separated 13 [3 "" Bnantiomer let, the product will of course have the 13ß-shape »
3>ie folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren· Die Temperaturen sind in 0C, Drücke in mm Quecksilber angegeben; Infrarot-Absorptionszahlen (IR) bestehen sich auf die Lage der Maxima in cm ** und3> The following examples explain the process according to the invention: The temperatures are given in 0 C, pressures in mm of mercury ; Infrared absorption numbers (IR) consist of the position of the maxima in cm ** and
- 10 -- 10 -
809806/0797809806/0797
UV-Absorptionsdaten (UV) auf die Maxima in ma mit Zahlen in Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffi« zienten bei diesen Wellenlängen angeben,UV absorption data (UV) on the maxima in ma with numbers in brackets, which represent the molecular extinction coefficients specify cients at these wavelengths,
(«)~8-Dehydro«18-homo-oestron~meth3rläther (1,2 g) in !Tetrahydrofuran (100 cc) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Kalium (1,4 g) in flüssigem Ammoniak (150 cc) zugegeben· Nach einstündigem Rühren wurde ein Überschuss von Ammoniumacetat zugegeben» Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Produkt wurde in Benzol gelöst und die Lösung über aktiviertem Aluminiumoxyd chromatografiert. Das Eluieren mit Äther ergab nach Verdampfung (ί)-ΐ8~ homo-Oestradiol-3-methyläther (0,8 g), Schmelzpunkt 131 « 134-°? Ultraviolettabsorption: 2?8 (1,900).(«) ~ 8-Dehydro« 18-homo-oestron ~ methoxide ether (1.2 g) in! Tetrahydrofuran (100 cc) was added with stirring to a solution of potassium (1.4 g) in liquid ammonia (150 cc) After stirring for one hour, an excess of ammonium acetate was added. The mixture was washed with ether extracted and the extracts washed, dried and evaporated. The product was dissolved in benzene and the Solution chromatographed over activated aluminum oxide. Elution with ether gave after evaporation (ί) -ΐ8 ~ homo-oestradiol-3-methyl ether (0.8 g), melting point 131 « 134- °? Ultraviolet Absorption: 2? 8 (1,900).
a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde (~)-8-Dehydro-18-homo-oestron-methyläther (16,6 g) zu einer Lösung von Natriumborhydrid (6 g) in Methanol (500 cc) gegeben· Das Gemisch wurde kräftig gerührt und kochte später von selbst· Nachdem das gesamte Material zugegeben war und die Reaktion nachliess, wurde Essig-a) To prepare the starting material, (~) -8-dehydro-18-homo-oestrone methyl ether was used (16.6 g) to a solution of sodium borohydride (6 g) in methanol (500 cc) given · The mixture was stirred vigorously and later boiled by itself · After all of the material was added and the reaction subsided, vinegar
« 11 80 980 6/0 7 97«11 80 980 6/0 7 97
säure (15 cc) zugegeben. Das Gemisch wurde durch Verdampfen des grössten Teils des Lösungsmittels reduziert, Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert« Die Verdampfung der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergaben rohen kristallinen (£)-8-Dehydro-i8-homo«oestradiol-5-methyl-äther (16,8 g), Schmelzpunkt 102 bis 105° nach Umkristallisieren aus Acetonitril«acid (15 cc) added. The mixture was released by evaporation of most of the solvent reduced, water added and the product extracted with ether « Evaporation of the washed and dried extracts gave crude crystalline (£) -8-dehydro-18-homo «oestradiol-5-methyl-ether (16.8 g), melting point 102 to 105 ° after recrystallization from acetonitrile «
b) Natrium (0,80 g) wurde in keinen Mengen zu einer ge« rührten Lösung von (i)-8-]}ehyaro-«i8~homo'-oestradiol-3·' methyl-äther (1g) (erhalten wie vorstehend beschrieben) in Anilin (5 cc) und flüssigem Ammoniak (200 cc) zugegeben· Die sich ergebende blaue Lösung wurde 30 Minuten gerührt und dann Ammoniuiachl or id (5 g), nachfolgend Wasser (200 cc) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die gewaschenen und getrockneten Äther« extrakte zu einer flüssigen Reaktionsmeaige von 20 cc verdampft« Das Konzentrat bildete dann Kristalle von (i)~18-homo-0estraüiol-3-methyläther (0,82 g), Schmelzpunkt 126 bis 150°,b) Sodium (0.80 g) was not used in any amount stirred solution of (i) -8 -]} ehyaro- «i8 ~ homo'-oestradiol-3 · ' methyl ether (1g) (obtained as described above) in aniline (5 cc) and liquid ammonia (200 cc) added · The resulting blue solution was stirred for 30 minutes and then ammonium chloride (5 g), subsequently Water (200 cc) added. The mixture was extracted with ether and the washed and dried ethers « extracts to a liquid reaction mixture of 20 cc evaporated «The concentrate then formed crystals of (i) ~ 18-homo-oestraüiol-3-methyl ether (0.82 g), melting point 126 to 150 °,
Zu (£)~8«Dehydro~18-homo-oestradiol-3-methyläther (16,8 g), welcher in einem Gemisch von Anilin (150 cc) und Tetrahy-To (£) ~ 8 «dehydro ~ 18-homo-oestradiol-3-methyl ether (16.8 g), which in a mixture of aniline (150 cc) and Tetrahy-
- 12 -- 12 -
809806/0797809806/0797
drofuran (50 ce) gelöst wurde, wurde flüssiges Ammoniak (400 cc) zugege"bene Lithiummetall (6,0 g) wurde dann allmählich in kleinen Mengen während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben und die erhaltene blaue Suspension wurde gerührte Mach 2 Stunden wurde Ammoniuinchlorid (50 g) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, bis eine klare Lösung •erhalten wurde. Dann wurde Wasser (600 ce) zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert» Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft und ergaben als Rückstand einen kristallinen Festkörper, welcher in Hexan (300 cc) umkristallisiert (£)~18-homo-0estradiol-3-methyläther (H g), Schmelzpunkt 126 bis 130° ergab,drofuran (50 ce) was dissolved, liquid ammonia (400 cc) zugege "ben e lithium metal (6.0 g) was then added gradually in small amounts during a period of 10 minutes and the blue suspension was stirred Mach was 2 hours Ammonium chloride (50 g) was added to the reaction mixture until a clear solution was obtained. Then water (600 ce) was added and the mixture was extracted with ether Hexane (300 cc) recrystallized (£) ~ 18-homo-estradiol-3-methyl ether (H g), melting point 126 to 130 °,
Bej-spiel 4Example 4
Eine wässrige 8n-Lösung von Chromsäure (0,5 cc) wurde zu einer gerührten Lösung von (£)-i8~homo-oestradiol-3-iaethyläther (0,3 g) in. Aceton (75 c°) zugegebene Nach 30 Sekunden wurde Methanol (2 cc) zugegeben, um einen Überschuss an Oxidationsmittel zu entfernen. Der grösste Teil des Lösungsmittels wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, Wasser (100 cc) dem Rückstand zugegeben und das wässrige Gemisch mit Äther extrahiert. Die Weiterverarbeitung ergab ein halbfestes Material, welches auf aktiviertem Aluminiumoxyd (30 g) chromatogra.fi ert wurde und welches (£)-i8-homo~0estron-methyläther (0,3 g) alsAn 8N aqueous solution of chromic acid (0.5 cc) was added to a stirred solution of (£) -i8 ~ homo-oestradiol-3-ethyl ether (0.3 g) in. Acetone (75 ° C) added after 30 Methanol (2 cc) was added for seconds to remove excess oxidizing agent. The biggest part the solvent was then removed under reduced pressure, water (100 cc) added to the residue and the aqueous mixture extracted with ether. The further processing resulted in a semi-solid material, which on activated Aluminum oxide (30 g) was chromatographed and which (£) -i8-homo ~ oestrone methyl ether (0.3 g) was found to be
~ 13 809806/0797 .~ 13 809806/0797.
hexagonale Plättchen lieferte mit einem Schmelzpunkt von 122 "bis 124°· Bei einem ähnlichen Versuch wurde das gleiche Produkt in einer polymorphen Abänderung als Täfelchen mit einem Schmelzpunkt von 109° erhalten« Wenn ein Ge« misch der "beiden Formen schnell geschmolzen wurde, erfolgte etwas Schmelze bei 111°; dem folgte ein Wiederfestwerden und endgültiges Schmelzen bei 124°ohexagonal platelets with a melting point of 122 "to 124 °. In a similar experiment, the same product was obtained in a polymorphic modification as tablets with a melting point of 109 °. When a mixture of the two forms was melted quickly, something happened Melt at 111 °; this was followed by resolidification and final melting at 124 ° o
(i)-8-Dehydro~18-horao~oestron-.methylather (1,0 g) in 1~Methoxypropan-2-ol (100 com) wurde zu flüssigem Ammoniak (150 ocm) zugegeben, dem anschliessend Lithiummetall (2,0 g) in kleinen Mengen während einer Zeitdauer von 20 Minuten unter Rühren zugegeben wurde-. Die blaue Farbe wurde unmittelbar nach Beendigung der Metallzugabe ent« ferntj dann wurde Wasser zugegeben und der Festkörper abfiltriert. Aus Methanol auskristallisiert ergab sich (-)-1,4-Dihydro-18-homo-oestradiol-2-methyläther (0,3 g); Ultraviolettabeorption nicht auswählend über 220 hinaus j 3250, 1690, 1665.(i) -8-Dehydro ~ 18-horao ~ oestron-.methylether (1.0 g) in 1 ~ methoxypropan-2-ol (100 com) was added to liquid ammonia (150 ocm), to which then lithium metal (2, 0 g) was added in small amounts over a period of 20 minutes with stirring. The blue color was removed immediately after the addition of metal had ended, then water was added and the solid was filtered off. Crystallized from methanol gave (-) - 1,4-dihydro-18-homo-oestradiol-2-methyl ether (0.3 g); Ultraviolet absorption not selective beyond 220 j 3250, 1690, 1665.
Zu dea so erhaltenen Enoläther (0,3 g) in Aceton (100 cc) wurde 8N Chromsäure (0,6 cc) zugegeben, dem nach 1 Minute Methanol (2 oo) folgte» Das Lösungsmittel wurde entfernt, Waie«? augegeben und das Produkt mit Äther aufgearbeitetTo dea enol ether thus obtained (0.3 g) in acetone (100 cc) was added 8N chromic acid (0.6 cc), the (oo 2) after 1 minute of methanol followed »The solvent was removed, Waié"? given and the product worked up with ether
809806/0797809806/0797
ergab als Hackstand ein rohes kristallines Material (0,3 g), welches nach Umkristallisieren aas Methanol (-)-i8-homo~ OestroriHaethyl-äther ergab, der mit dem auf andere Weise erhaltenen Material ident^isch war,gave a crude crystalline material (0.3 g) as a chopping stand, which after recrystallization aas methanol (-) - 18-homo ~ OestroriHaethyl-ether revealed that with that in another way material received was identical,
(i)~18-honio-0estron-methylather (0,5 g) und Pyridin-hydro-Chlorid (5g) wurden zusammen unter Stickstoff 40 Minuten geschmolzen. Die gekühlte Schmelze wurde in Methanol (10 cc) aufgenommen, in Wasser (100 cc) gegossen und mittels Äther bearbeitet» Sie ergab einen Festkörper, der aus 95$igem wässrigem Äthanol auskristallisiert kristallines (t)-i8~homo~0estron (0,3 g), Schmezpunkt 232 bis 233° •ergab, (Es zeigte einen Wechsel der kristallinen Form zwischen 190 und 200°*)(i) ~ 18-honio-oestrone methyl ether (0.5 g) and pyridine hydrochloride (5g) were together under nitrogen for 40 minutes melted. The cooled melt was taken up in methanol (10 cc), poured into water (100 cc) and using Ether processed »It resulted in a solid which crystallized out of 95% aqueous ethanol, crystalline (t) -i8 ~ homo ~ oestrone (0.3 g), melting point 232 to 233 ° • revealed, (It showed a change of the crystalline form between 190 and 200 ° *)
(£)~i8-homo-0estron (0,32 g) wurde mit Natrium-borhycLrid (0,13 g) in Äthanol (25 ccxa) 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt» Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt mit eiskalter Essigsäure sauber gemacht und zur Trockne verdampft» Der Rückstand wurde in Äther (50 ecm) und Wasser aufgenommen und die abgetrennte ätherische Schicht gewaschen und getrocknet* Das Terdampfen des Lösungsmittels(£) ~ 18-homo-oestrone (0.32 g) was treated with sodium borohydride (0.13 g) in ethanol (25 ccxa) heated under reflux for 20 minutes »The reaction mixture was then cooled with ice-cold acetic acid cleaned and evaporated to dryness » The residue was taken up in ether (50 ecm) and water and the separated ethereal layer was washed and dried * The evaporation of the solvent
-"- 15 809806/0797 - "- 15 809806/0797
ergab das rohe Produkt (0,53 g), welches bei Anritzen kristallisierte. Umkristallisieren aus wässrigem Methanol -und nachfolgend aus wasserfreiem Methanol ergab (-)-18-homo-Oestradiol (0,14 g) als durchsichtige weisse Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 190 Ms 193°; Iß: 3500 bis 3100 (breites Band), 1055, 1030 ohne Band, was der Ketonabsorption zuzuschreiben ist„gave the crude product (0.53 g) which when scratched crystallized. Recrystallization from aqueous methanol and subsequently from anhydrous methanol gave (-) - 18-homo-oestradiol (0.14 g) as clear white needles with a melting point of 190 Ms 193 °; Iß: 3500 up to 3100 (wide band), 1055, 1030 without band, which is attributable to the ketone absorption "
a) (i)-8-I)ehydro«-i8-nor-13-n-propyl«oestradiol~3-methyläther zur Verwendung als Ausgangsmaterial wurde nach den folgenden Verfahren hergestellt« Methyl-n-butylketon wurde mit Diäthyl-oxalat in Gegenwart von Natriumäthylat kondensiert und das erhaltene ü-lyoxylat durch Erhitzen mit Salzsäure zu 2~n-Propylcyklopentan«1,3,5-trion umgewandelt, von welchem das Semicarbazon, Schmelzpunkt 285 bis 289° (Zerfall) hergestellt wurde unter Verwendung von Semicarbacid-hydroehlorid und Natriumacetat»· Das Semicarbazon wurde mit Kaliumhy·- droxyd in Äthylenglykol erhitzt, was 2-n-Propylcyklopentan-1,3-dion, Schmelzpunkt 175° ergab. 'a) (i) -8-I) ehydro «-i8-nor-13-n-propyl« oestradiol-3-methyl ether for use as a starting material, methyl n-butyl ketone was prepared by the following procedures was with diethyl oxalate in the presence of sodium ethylate condensed and the obtained ü-lyoxylat through Heat with hydrochloric acid to give 2 ~ n-propylcyclopentane «1,3,5-trione converted from which the semicarbazone, melting point 285 to 289 ° (decay) was produced using semicarbacid hydrochloride and sodium acetate »· The semicarbazone was treated with potassium hy · - droxyd heated in ethylene glycol, which 2-n-propylcyclopentane-1,3-dione, Melting point 175 °. '
Das Propylcyklopentandion (13,1 g) wurde in 0,12#iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung (90 ecm) mit 6~n~Methoxyphenylhex~1-en-3-on (19,0 g) kondensiertThe propylcyclopentanedione (13.1 g) was dissolved in 0.12 # methanolic potassium hydroxide solution (90 ecm) with 6 ~ n ~ methoxyphenylhex ~ 1-en-3-one (19.0 g) condensed
■'·■'■■■■ ■ . - ■ t
and ergab rohes 2-n-Propyl-2-(6xm-methoxyphenyl-3~ ■ '· ■' ■■■■ ■. - ■ t
and gave crude 2-n-propyl-2- (6 x m-methoxyphenyl-3 ~
_ 16 m 809806/0797_ 16 m 809806/0797
oxohexyl)-cyklopentan-1,3-dion (25»5 g). Dieses Michael-Kondensationsprodukt (23,4 g) wurde der doppelten Cyklodehydratisierung durch Erhitzen mit p-Toluol-sulfonsäure unterworfen, das Produkt "bei 2OO°/1O mm destilliert und das Destillat aus Äthanol auskristallisierte Es ergab sich das tetracyklische Dien-keton (i)-8,14~Bisdehydro-i8-nor-i3-npropyl-oestron-methyl-äther,, Schmezpunkt 82 Isis 84°; UV: 310 (24,700). Das Dienketon (5 g) wurde in Benzollösung mit einem Palladium auf Calciumcarbonat-Kataly« sator hydriert bis ausreichend Wasserstoff aufgenommen wurde, um die 14(15 ^Doppelbindung zu sättigen; die Trennung des Produkts ergab (£)-8-Dehydro-18-nor~i3#"n-oxohexyl) cyclopentane-1,3-dione (25 »5 g). This Michael condensation product (23.4 g) was subjected to double cyclodehydration by heating with p-toluene sulfonic acid, the product "was distilled at 200 ° / 10 mm and the distillate crystallized from ethanol. The tetracyclic diene ketone (i.v.) was obtained ) -8.14 ~ bisdehydro-18-nor-13-n-propyl-oestrone-methyl-ether ,, melting point 82 isis 84 °; UV: 310 (24,700). The diene ketone (5 g) was in benzene solution with a palladium on calcium carbonate -Catalyst hydrogenated until sufficient hydrogen was taken up to saturate the 14 (15 ^ double bond; separation of the product gave (£) -8-dehydro-18-nor ~ i3 # "n-
t -t -
propyl-oestron-methyläther (3,5 g) als rosa Kristalle aus Methanol, Schmelzpunkt 111 bis 113°*propyl oestrone methyl ether (3.5 g) as pink crystals from methanol, melting point 111 to 113 ° *
Das 8-Dehydro-keton (3,5 g) wurde zu einer Lösung von Natriumborhydrid (1,16 g) in Methanol (120 com) züge*» geben» Das Eeaktionsgemisch wurde dann unter Bühren 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt· Die sich ergebende Lösung wurde konzentriert, ihr pH-Wert mit wässriger Essigsäure auf pH 6 gebracht, und die weis se Aus«» fällung wurde niedergeschlagen und als (£)-8-Dehyäro«» 18«*nor«13-n-propyl~oestradiol-3-methyläther (3*1 g) abfiltriert. Schmelzpunkt 134 bis 138°; UV: 278 (15»350); IE: »eigte ein Band dem Hydroxyl zugehörig,The 8-dehydro-ketone (3.5 g) was added to a solution of Sodium borohydride (1.16 g) in methanol (120 com) puffs * » give »The reaction mixture was then charged Refluxed for 30 minutes. The resulting solution was concentrated, its pH with aqueous Acetic acid brought to pH 6, and the white precipitate "" precipitated and called (£) -8-Dehyäro "" 18 «* nor« 13-n-propyl ~ oestradiol-3-methyl ether (3 * 1 g) filtered off. Melting point 134 to 138 °; UV: 278 (15 »350); IE: »there was a band belonging to the hydroxyl,
■- 17 » ·■ - 17 »·
80980 6/0 7 9780980 6/0 7 97
aber kein vorhandenes Keton; (die Analyse ergab 00,5$ C, 9,0$ H; die Bruttoformel C21H28O2 erfordert 80,7$ C und 9,0$ H).but no ketone present; (Analysis found $ 00.5 C, $ 9.0 H; gross formula C 21 H 28 O 2 requires $ 80.7 C and $ 9.0 H).
b) Zu diesem (i)-8-Dehydro-18-nor-i3-n-propyl-oestradiol-3-methyl-äther (3,1 g), gelöst in einem Gemisch von •xetrahydrofuran (10 ecm), frisch destilliertem Anilin (60 ecm) und flüssigem Ammoniak (160 ecm) wurde Lithiummetall (1,5 g) in kleinen Mengen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt, dann mit festem Ammoniumchlorid (12,5 g) gesättigt und in Wasser aufge« nommen· Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft. Sie Hessen • einen halbfesten Rückstand von rohem (i)-18-nor-i3-n-Propyl*«oestradi öl-3-me thy lather (3»1 g) zurück; UY: 279 (1,800). Das rohe Material wurde in Äther (75 ecm) gelöst, Heptan (30 ecm) zugegeben, der Äther abdestilliert, eine kleine Menge von braunem flockigem Niederschlag abgefiltert und schliesslich das Filtrat gekühlt, um * das gereinigte Produkt als einen weisslichen Festkörper (2,3 g), Schmelzpunkt 141 bis 143° auszufällen·b) To this (i) -8-dehydro-18-nor-i3-n-propyl-oestradiol-3-methyl-ether (3.1 g), dissolved in a mixture of • xetrahydrofuran (10 ecm), freshly distilled aniline (60 ecm) and liquid ammonia (160 ecm) became lithium metal (1.5 g) added in small amounts. The reaction mixture was stirred for 3 hours, then saturated with solid ammonium chloride (12.5 g) and dissolved in water. · The product was extracted with ether and the Washed, dried and evaporated extracts. They had a semi-solid residue of crude (i) -18-nor-i3-n-propyl * «oestradi oil-3-me thy lather (3 »1 g) back; UY: 279 (1,800). The raw material was dissolved in ether (75 ecm), Heptane (30 ecm) added, the ether distilled off, a small amount of brown, flaky precipitate filtered off and finally the filtrate cooled to * the purified product as a whitish solid (2.3 g), melting point 141 to 143 ° precipitate
Beispiel 9
Zu (->*»i8-nor-»13-n-Propyl-oestradiol-3-methy 1-äther (2,5 g) Example 9
To (-> * »i8-nor-» 13-n-propyl-oestradiol-3-methy 1-ether (2.5 g)
- 1Θ ~- 1Θ ~
.*_".·' 800806/0797. * _ ". · '800806/0797
in Aceton (100 ecm) wurde wasserfreies Magnesiumsulfat (3 g) zugegeben; das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt währenddessen 8n-Chromsäure (3,0 ecm) zugegeben wurde β Die Temperatur des Heaktionsgemisch.es stieg von selbst' auf 34° und kehrte dann langsam auf Zimmertemperatur zurück; das G-emisch wurde insgesamt 20 Minuten ge~ rührt, dann mit Isopropanol (5 ecm)'und Natriumbicarbonat (5g) behandelt und weitere 10 Minuten gerührt» Das Reaktionsgemisch wurde abgefiltert und das unlösliche Material mit Methylendichlorid gewaschen; das Filtrat und die Waschlaugen wurden zusammengegeben und verdampft und ergaben einen festen gelben Rückstände Dieser wurde in Äther (100 ecm) gelöst und die Lösung mit Wasser ge« waschen, getrocknet und verdampft. Das rohe Produkt (2,5 g), Schmelzpunkt 108 bis 118°, wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab (£)»18~nor-i3-:n.-Propyl·· oestron-methyl-äther (2,03 g), Schmelzpunkt 120 bis 122°; IJV: 278,5 0,900); (die Analyse ergab 80,65$ C, 9,1$ H; die Bruttoformel C21H28°3 erforder"b 8O»7$ C und 9,0$ H).in acetone (100 ecm) anhydrous magnesium sulfate (3 g) was added; the mixture was stirred at room temperature while 8N chromic acid (3.0 ecm) was added. The temperature of the reaction mixture rose by itself to 34 ° and then slowly returned to room temperature; the mixture was stirred for a total of 20 minutes, then treated with isopropanol (5 cm) and sodium bicarbonate (5 g) and stirred for a further 10 minutes. The reaction mixture was filtered off and the insoluble material was washed with methylene dichloride; the filtrate and the washing liquors were combined and evaporated, giving a solid yellow residue. This was dissolved in ether (100 ecm) and the solution was washed with water, dried and evaporated. The crude product (2.5 g), melting point 108 ° to 118 °, was recrystallized from methanol and gave (£) »18 ~ nor-i3-: n-propyl oestrone methyl ether (2.03 g) , Melting point 120 to 122 °; IJV: 278.5 0.900); (Analysis showed 80.65 $ C, 9.1 $ H; the gross formula C 21 H 28 ° 3 required b 8 O »7 $ C and 9.0 $ H).
a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde (£)-8r14-Bisdehydro«»18-nor«i3-n-propyl~oestron«methyläther a) For the preparation of the starting material, (£) -8 r 14-bisdehydro "" 18-nor "13-n-propyl oestrone" methyl ether
* 19 8 0 9 8 0 6/0797 * 19 8 0 9 8 0 6/0797
(5 g) in. Benzol (100 com) mit wasserfreier p-Toluolsulfonsäure (von dem Monohydrat,(1,6 g) und Äthylenglykol (50 ecm) 19 Stunden unter Verwendung einer Dean·- und Stark-Apparatur unter !Rückfluss gehalten« Die Äthylen-glykolschicht wurde abgetrennt, die Benzolschicht frei von Säure gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand aus Methanol auskristallisiert und dann aus einem Gemisch von Methanol (30 ecm) und Äthylacetat (5 ecm) mit Holzkohle auskristallisiert; das Produkt (2,6 g) wurde aus einem Gemisch von Aceton (5 ecm) und Methanol (25 ecm) uinkristallisiert und ergab (£)-8,14-Bisdehydro-17»!7-äthylendioxy-16«nor-13-n-propyl-oestron-methyläther (2,3 g), Schmelzpunkt 106 bis 108°; UV: 310 (29,200); IH: keine im Bereich von 1600 bis 1800; (gefunden: 78,4$ C, 7,7$ H; die Bruttoformei C25H28O5 erfordert 78,4$ C, 8,0$ H).(5 g) in. Benzene (100 com) with anhydrous p-toluenesulfonic acid (of the monohydrate, (1.6 g) and ethylene glycol (50 ecm) kept under! Reflux for 19 hours using a Dean and Stark apparatus « The ethylene glycol layer was separated off, the benzene layer was washed free of acid, dried and evaporated. The residue crystallized from methanol and then crystallized from a mixture of methanol (30 ecm) and ethyl acetate (5 ecm) with charcoal; the product (2.6 g) was crystallized from a mixture of acetone (5 ecm) and methanol (25 ecm) and gave (£) -8,14-bisdehydro-17 »! 7-ethylenedioxy-16« nor-13-n-propyl-oestron- methyl ether (2.3 g), melting point 106 to 108 °; UV: 310 (29,200); IH: none in the range from 1600 to 1800; (found: 78.4 $ C, 7.7 $ H; the gross form C 25 H 28 O 5 requires $ 78.4 C, $ 8.0 H).
Das tetraeyklische Dien-ketal (2,5 g) in Benzol (80 ecm) wurde mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck in Gegenwart eines 2$igen Palladium-Calcium-earbonat-Katalysators (0,9 g) geschüttelt; die Wasserstoffaufnähme war beendet, nachdem die erforderliche Menge (161 ecm) zur Monohydrierung absorbiert war. Filtrieren und Ver~ dampfen ergaben ein Harz, welches aus Äthanol auskrietallisiert (£)-8-Dehydro«*i7>17~äthylendioxy-i8*.The tetracyclic diene ketal (2.5 g) in benzene (80 ecm) was made with hydrogen at atmospheric pressure in the presence a 2 $ palladium calcium carbonate catalyst (0.9 g) shaken; the hydrogen uptake ended after the required amount (161 ecm) for monohydrogenation was absorbed. Filtration and Ver ~ Steam produced a resin which crystallized out of ethanol (£) -8-Dehydro "* 17> 17 ~ ethylenedioxy-18 *.
- 20 *- 20 *
809806/0797809806/0797
nor~i3-n~propyl~oestron-methyl~äther (1,8 g), Schmelzpunkt 119 Ms 120°; UV: 278 (15,300); (gefunden: 77,7$ O9 8,5$ H; die Bruttoformel C25H50O5 erfordert 77,9$ C, 8,5$ H).nor ~ 13-n ~ propyl ~ oestron-methyl ~ ether (1.8 g), melting point 119 Ms 120 °; UV: 278 (15,300); (found: 77.7 $ O 9 8.5 $ H; gross formula C 25 H 50 O 5 requires 77.9 $ C, 8.5 $ H).
b) Der 8~Dehydro«ketaläther (0,90 g) in Anilin (20 ecm.) ' wurde flüssigem Ammoniak (50 ecm) zugegeben; zu der klaren erhaltenen Lösung wurden unter Rühren kleine Mengen Lithiummetall (0,12 g) zugegeben« Die Lösung wurde 2 Stunden belassen, wobei das Ammoniak durch Ver« wendung eines Aceton-Kohlensäure gekühlten Kühlers zurückgehalten wurde« Dann wurde Ammoniumchlorid (5 g) zugegeben, anschliessend Wasser (100 ecm); das Produkt wurde in der üblichen Weise mit Äther aufgearbeitet und ergab einen Hackstand, welcher der Wasserdampfdestillation zur völligen Entfernung des Anilins unterworfen wurde. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die getrocknete ätherische Lösung wurde verdampft, wobei ein Öl zurückblieb, welches aus Leichtpetroleum auskristallisiert («-)^17» 17~Ä"thylendioxy~18-nor-13-n-propyl-oestron-methyläther .£0,4 g)» Schmelzpunkt 113 bis 114° ergab; UV: 279 (2,000).. b) The 8 ~ dehydro "ketaläther (0.90 g) in aniline (20 cc) 'has been liquid ammonia (50 cc added); Small amounts of lithium metal (0.12 g) were added to the clear solution obtained with stirring. The solution was left for 2 hours, the ammonia being retained by using a condenser cooled with acetone-carbonic acid. Then ammonium chloride (5 g) was added , then water (100 ecm); the product was worked up in the usual way with ether and gave a chopping stand which was subjected to steam distillation to completely remove the aniline. The residue was taken up in ether and the dried ethereal solution was evaporated, leaving an oil which crystallized from light petroleum («-) ^ 17» 17 ~ ethylenedioxy ~ 18-nor-13-n-propyl-oestrone-methyl ether. £ 0.4 g) »Melting point 113 ° to 114 °; UV: 279 (2,000).
~ 21 .~ 21.
809806/0797809806/0797
Beispiel 11Example 11
( -) -17-, 17~Äthylendioxy-18-nor-13-n~propyl-oestron~me thylätiier (0,50 g) in Piperidin 0,5 ecm) wurde mit Natriumamid (1,0 g) 5 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss gehalten« Nach. Abkühlen wurde das Eeaktionsgemisch ,auf zerkleinertes Eis gegossen, die sich ergebende Lösung mit 2n~Schwefelsäure sauer gemacht und das Gemisch mit Äther extrahiert» Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit "Claisen-Alkali" (Kaliumhydroxyd 35 g; Wasser 25 ecm; Methanol 100 ecm) extrahiert. Die alkalischen Extrakte wurden mit 2n~Schwefelsäure sauer gemacht wieder mit Äther extrahiert und die gewaschene und getrocknete Ätherlösung des Produkts verdampft. Der erhaltene gelbe Rückstand wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert und ergab (i)-i8~nor-13-n-Propyl-oestron (0,3 g) Schmelzpunkt 209 bis 212°»(-) -17-, 17 ~ ethylenedioxy-18-nor-13-n ~ propyl-oestrone ~ methylate (0.50 g) in piperidine 0.5 ecm) was with sodium amide (1.0 g) refluxed under nitrogen for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool down Poured crushed ice, made the resulting solution acidic with 2N ~ sulfuric acid and added the mixture Ether extracted »The ether extracts were washed with water and then with" Claisen-Alkali "(potassium hydroxide 35 g; Water 25 ecm; Methanol 100 ecm) extracted. the alkaline extracts became acidic with 2N sulfuric acid made again extracted with ether and the washed and dried ethereal solution of the product evaporated. Of the The yellow residue obtained was recrystallized from aqueous methanol and gave (i) -i8 ~ nor-13-n-propyl-oestrone (0.3 g) melting point 209 to 212 ° »
Die nach Extraktion mit "Claisen-Alkali" verbleibende Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampftj der Rückstand (0,3 g) wurde aus Methanol aus« kristallisiert und ergab (£)~18-nor~13-n-Propyl-oestron*· methyl-äther (0,2 g), Schmelzpunkt 115 bis 118°j UV: 278-80 (1,900)οThe ether solution remaining after extraction with "Claisen alkali" was washed with water, dried and evaporated the residue (0.3 g) was removed from methanol from crystallized and gave (£) ~ 18-nor ~ 13-n-propyl-oestrone * methyl ether (0.2 g), melting point 115 to 118 ° j UV: 278-80 (1,900) ο
. - 22 -. - 22 -
80 980 6/07 9780 980 6/07 97
Beispiel 12Example 12
(i)-i8-nor-13-n-Propyi-oestron-methyl-äther (0,5 g) und Pyridin-hydrochlorid (10,7 g) wurden zusammen 1 Stunde bei 205 bis 210° geschmolzen. Während der. ersten 50 Minuten waren zwei Phasen vorhanden, wonach' das Gemisch homogen wurde» Das gekühlte Produkt wurde mit Äther (50 ecm) und Wasser gemischt; die Ätherphase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Säure gewaschen, um das Pyridin zu ent« fernen, getrocknet und verdampft* Der .Rückstand (0,4ö g), Schmelzpunkt 211 bis 220° wurde aus Methanol auskristallisiert und ergab (i)-18~nor-i3-^-Propyl-*oestron (0,24 g), Schmelzpunkt 221 bis 223,5°.(i) -i8-nor-13-n-propyi-oestron-methyl-ether (0.5 g) and Pyridine hydrochloride (10.7 g) were melted together at 205 to 210 ° for 1 hour. During the. first 50 minutes two phases were present, after which the mixture became homogeneous. The cooled product was washed with ether (50 ecm) and Mixed water; the ether phase was separated off and the aqueous phase extracted with ether. The combined extracts were washed with acid in order to remove the pyridine, dried and evaporated. Melting point 211 to 220 ° was crystallized from methanol and gave (i) -18 ~ nor-i3 - ^ - propyl- * oestrone (0.24 g), Melting point 221 to 223.5 °.
(i)_1ö-nor«13-n-Propyl-oestron (0,17 g) in Äthanol (20 ecm) und Natriumborhydrid (0,09 g) wurden unter ttückfluss 15 Minuten unter leichten Bedingungen erhitzt a Essigsäure (0,3 ecm) wurde zu der gekühlten Lösung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt; Äther (50 ecm) und Wasser (25 ecm) wurden zugegeben, die Äther« schicht abgetrennt, gewaschen und getrocknet» Das Verdampfen ergab ein Harz, welches nach Zugabe von Me thy 1 endichlorid kristallisierte. Umkristallisieren aus einem(i) 10-nor "13-n-propyl oestrone (0.17 g) in ethanol (20 ecm) and sodium borohydride (0.09 g) were heated under reflux for 15 minutes under mild conditions a acetic acid (0.3 ecm ) was added to the cooled solution and the solvent removed under reduced pressure; Ether (50 ecm) and water (25 ecm) were added, the ether layer "separated, washed and dried". The evaporation gave a resin which crystallized after the addition of methylene dichloride. Recrystallize from a
- 23 809806/0797' : 1^- 23 809806/0797 ' : 1 ^
Gemisch von iithylacetat und Leichtpetroleuia ergab (i)-i8-nor-i3-n-Propyl-oestradiol (0,10 g), Schmelzpunkt 183 bis 186°; ITV: 281 (2,000); IE: 3425, 3270, 1615, 1582, 1040·Mixture of ethyl acetate and light petroleum gave (i) -i8-nor-i3-n-propyl-oestradiol (0.10 g), m.p. 183 to 186 °; ITV: 281 (2,000); IE: 3425, 3270, 1615, 1582, 1040
Beispiel 14Example 14
(£)-i8,18-Bishomo~8-dehydro-oestron-methyl-äther (1,6 g) in Tetrahydrofuran (50 ecm) wurden zu flüssigem Ammoniak (150 ecm) zugegeben. Kalium (4,5 g) wurde in Teilen zugegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt, wonach Ammoniumacetat zugegeben wurde, um den Überschuss von Metall zu beseiti-gen, danach Vifasser zugegeben. Das Bearbeiten mit Äther ergab ein gelDes Harz, welches in Benzol aufgenommen und über aktiviertem Aluminiumoxid chromatographiert wurde; das Eluieren mit Benzol, welches einen klei· nen Anteil von Äther enthielt, ergab eine Fraktion, welche (i)-18,i8-bishomo-0estradiol-3~iQethyl-äther (0,92 g) als ein farbloses nicht kristallisierbares Harz ergab; TJV: 285 (2,000).(£) -i8,18-Bishomo-8-dehydro-oestron-methyl-ether (1.6 g) in tetrahydrofuran (50 ecm) were added to liquid ammonia (150 ecm). Potassium (4.5 g) was added in portions and the mixture stirred for 2 hours after which time ammonium acetate was added to remove the excess metal, then Vifasser was added. Processing with ether gave a gel-like resin which was taken up in benzene and chromatographed over activated alumina; eluting with benzene containing a klei · nen proportion of ether, gave a fraction (i) -18, i8-bishomo-0estradiol-3 ~ iQethyl ether (0.92 g) as a colorless non-crystallizable resin ; TJV: 285 (2,000).
8n~Chromsäure (1,5 ecm) wurde zu einer gerührten Lösung von (£)~i8,i8-bishomo-0estradiol-3-methyl-äther (0,9 g) in Aceton (100 ecm) zugegeben; nach 1 Minute wurde8n ~ chromic acid (1.5 ecm) became a stirred solution from (£) ~ i8, i8-bishomo-oestradiol-3-methyl-ether (0.9 g) in acetone (100 ecm) added; after 1 minute it became
- 24 -- 24 -
809806/0797809806/0797
^ethanol (5 ecm) zugegeben, das Lösungsmittel grössten« teils durch Verdampfen entfernt, Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther "bearbeitet, woraus sich ein gelbes Harz (0,85 g) ergab. Dieses wurde über aktiviertem Aluminiumoxyd chromatographiert, woraus sich ein farbloses nicht kristallisationsfähiges Harz ergab, welches IB—Absorptionsdaten zeigte, welche mit der Struktur von (i)-i8,18-bishomo-Oestron-methyleather übereinstimmten0 Ethanol (5 ecm) was added, the solvent was largely removed by evaporation, water was added and the product was processed with ether, which gave a yellow resin (0.85 g). This was chromatographed over activated aluminum oxide, from which a colorless non-crystallizable resin was found which showed IB absorption data were consistent with the structure of (i) -i8,18-bishomo-estrone-methyleather 0
a) (~)«-13-n.-Butyl-9-dehydro-18-nor-oestron-methylwäther als Ausgangsmaterial wurde nach den folgenden Verfahrensweisen hergestellt« Methyl~n«-pentyl«»keton wurde mit Diäthyl-oxalat in Gegenwart von Hatrium*· äthylat kondensiert und das Glyoxylat, das erhalten wurde, wurde durch Erhitzen mit Salzsäure zu 2~n-Butylcyclopentan-1,3,5-trion umgewandelt, aus welchem das Semicarbazon, Schmelzpunkt 285 bis 290° (Zerfall) unter Verwendung von Semicarbacid-hydrochlorid und Natriumaeetat hergestellt wurde» Das Semicarbazon wurde mit Zalium-hydroxyd in Äthylen-glykol erhitzt, woraus sich 2-n-B»tylcyclopentan-1,3-dion, Schmelzpunkt 149 bis 151° ergab. a) (~) «- 13-n.-Butyl-9-dehydro-18-nor-oestron-methyl-ether as the starting material was prepared according to the following procedures produced «methyl ~ n« -pentyl «» ketone was treated with diethyl oxalate in the presence of sodium * ethylate condenses and the glyoxylate obtained became 2 ~ n-butylcyclopentane-1,3,5-trione by heating with hydrochloric acid converted from which the semicarbazone, melting point 285 to 290 ° (decay) using semicarbacid hydrochloride and Sodium acetate was produced »The semicarbazone was heated with zalium hydroxide in ethylene glycol, from which 2-n-butylcyclopentane-1,3-dione, melting point 149 ° to 151 °, resulted.
~ 25 -~ 25 -
809806/0797809806/0797
Dieses Butylcyclopentandxon (2,8 g) wurde in 0,12/biger laefchanOlischer Kaliumhydroxydlö surig (8 ecm) mit o-m-Methoxyphenylhex-i-en-^-on (5g) durch Erhitzen des Gemisches 10 Stunden auf 80° kondensiert» Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck verdampft und der Bückstand mit p-Toluol-sulfonsäure· (2 g) in Benzol (50 ecm) 45 Minuten unter Verwendung einer Dean- und Stark-Apparatur erhitzt, um die doppelte Cyclodehydratisierung zu bewirken« Zu dem gekühlten Reaktionsgemiseh wurde Äther zugegeben und die gewaschene und getrocknete iitherlösung verdampft; der Rückstand aus Äthanol auskristallisiert und ergab (i)-t8,H-Bisdehydro-13-n-butyl-1ö-nor-oestron-methyläther (1,9 g), Schmelzpunkt 55 bis 55°; UV: 312 (29,200)» Dieses tetracyklische Dien (1,36 g) in Benzol (45 ecm) wurde in Wasserstoff bei atmosphärischem Druck mit einem vorher reduzierten 2-fi Palladium-auf-Galciumcarbonat-Katalysator (0,5 g) geschütteltβ Nachdem 100 ecm Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator abgefiltert. Das Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus .methanol ergab (£)-i3-n-Butyl-8-dehydro-18-nor-oestron-iaethyl-äther (1,02 g), Schmelzpunkt 105 bis 108°; UV: 278 (16,700),This butylcyclopentandxone (2.8 g) was condensed in 0.12 / biger laefchanOlischer Kaliumhydroxydlö surig (8 ecm) with om-methoxyphenylhex-i-en - ^ - one (5g) by heating the mixture for 10 hours at 80 ° »The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue heated with p-toluenesulfonic acid · (2 g) in benzene (50 ecm) for 45 minutes using a Dean and Stark apparatus to effect double cyclodehydration ether was added and the washed and dried iither solution evaporated; the residue crystallized from ethanol and gave (i) -t8, H-bisdehydro-13-n-butyl-1ö-nor-oestrone methyl ether (1.9 g), melting point 55 to 55 °; UV: 312 (29,200) »This tetracyclic diene (1.36 g) in benzene (45 ecm) was shaken in hydrogen at atmospheric pressure with a previously reduced 2-fi palladium-on-calcium carbonate catalyst (0.5 g) β After 100 ecm of hydrogen had been absorbed, the hydrogenation was interrupted and the catalyst was filtered off. Evaporation of the solvent and recrystallization of the residue from .methanol gave (£) -i3-n-butyl-8-dehydro-18-nor-oestrone-ethyl ether (1.02 g), melting point 105-108 °; UV: 278 (16,700),
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
«26 — 80980 6/0 7 97«26 - 80980 6/0 7 97
Id) Zu dem vorstehend "beschriebenen 8-l)ehydro-:-i.ther ,.._■ (0,8 g) in Anilin (20 ecm) land !Tetrahydrofuran (10 ecm) wurde flüssiges Ammoniak XlOO ecm) danach Hatrium (0,8 g) in kleinen Anteilen während einer Zeitdauer von 5 Minuten zugegeben, währenddes-sen das Gemisch ' gerührt wurde* Nach weiteren-15-niinutigeiri Kühren wurde die blaue Farbe mit festem Ammoniumchlorid entfernt» Das Produkt wurde in der üblichen Weise mit Äther bearbeitet und das Verdampfen der sich ergebenden iither« lösung liess als Rückstand ein Harz zurück; dieses wurde in heisseni Methanol (10 ecm) aufgenommen, ein wenig unlösliches Material abgefiltert und die Lösung über Nacht bei 0 stehen gelassen. Es setzten sich Kristalle von (i)-i3-n.-Butyl-i8-nor~oestradiol~3~ methyl-äther ab und wurden abgefiltert (0,b g), Schmelzpunkt 123 bis 125° nach vorausgegangenem Weichwerden Λ und leichter Schmelze bei 60° bis ?0°; UV: 2?8 (2V"1ÖO)? IR: 3500-3370 (breites Band), 1610, 1260, 1040» : *''Id) To the 8-l) ehydro- : -i.ther described above, ... _ ■ (0.8 g) in aniline (20 ecm) land! Tetrahydrofuran (10 ecm) was liquid ammonia X100 ecm) then sodium (0.8 g) was added in small portions over a period of 5 minutes, during which the mixture was stirred. After a further 15 minutes of stirring, the blue color was removed with solid ammonium chloride Ether processed and the evaporation of the resulting iither solution left a resin as residue; this was taken up in hot methanol (10 ecm), a little insoluble material was filtered off and the solution was left to stand overnight at 0. Crystals of ( i) -i3-n.-Butyl-18-nor ~ oestradiol ~ 3 ~ methyl ether and were filtered off (0, bg), melting point 123 to 125 ° after previous softening Λ and a slight melt at 60 ° to 0 ° ; UV: 2? 8 (2V "1ÖO)? IR: 3500-3370 (wide band), 1610, 1260, 1040 » : * ''
Beispiel 17Example 17 ""' ''"'" ""'"" '' '"'" "" '
Zu einer Lösung von (-O-^-nmethyl-äther (0,34 g) in-Aceton. (50 ecm), freies Magnesiumsulfat (T g) enthielt, wurde Chromsäurelösung tropfenweise zugegeben bis die Lösung. eine "bleibende gelbliche Farbe hatte« Dann wurde Iso«· .To a solution of (-O - ^ - nmethyl-ether (0.34 g) in-acetone. (50 ecm) containing free magnesium sulfate (T g) Chromic acid solution added dropwise until the solution. had a "permanent yellowish color" then became Iso "·.
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
80 980 6/0 7 9780 980 6/0 7 97
propanol (10 ecm) zugegeben und das meiste von dem vorhandenen Aceton unter reduziertem Druck entfernt, die Zugabe von Wasser und das Bearbeiten mit Äther in der üblichen Weise ergab nach Auskristallisieren aus Äthanol (£)-13-n-Butyl~i8-nor-oestron-methyl~ather (0,27 g), Schmelzpunkt 97 bis 99 in Porm feiner Nadeln oder als flache Stäbchen; IR 1730, 1240, 1035.propanol (10 ecm) was added and most of the acetone present was removed under reduced pressure Addition of water and processing with ether in the usual way resulted in crystallization from ethanol (£) -13-n-Butyl ~ 18-nor-oestron-methyl ~ ether (0.27 g), Melting point 97 to 99 in the form of fine needles or as flat chopsticks; IR 1730, 1240, 1035.
(i)-l3-n-Butyl-18-nor-oestron-niethläther (0,2 g) wurde mit Pyridin-hydrochlorid (3 g) in einer Stickstoffatmosphäre 40 Minuten erhitzt. Das gekühlte Produkt wurde in wässrigem Methanol gelöst, zusätzlich Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte wurden verdampft und Hessen ein Harz zurück, welches teilweise kristallisierte. Das ganze Material wurde in einem Gemisch von gleiohen Volumteilen Benzol und Äther (20 ecm) aufgenommen und mit "Claisen-Alkali" extrahiert; der wässrige Extrakt wurde mit Salzsäure sauer gemacht und mit Äther wieder extrahiert. Das Aufarbeiten der Ätherextrakte nach Verdampfen ergab dann einen kristallinen Bückstand, das. Fiakristallisieren aus einem Gemisch von Leichtpetroleum und Äthyl-acetat ergab (£)-13-n-Butyl-i8-nor~ oestron (0,045 g), Schmelzpunkt 174 bis 176°; IR: 3345, 3280 (ein breites Band), 1715·(i) -13-n-Butyl-18-nor-oestron-niethläther (0.2 g) was with pyridine hydrochloride (3 g) in a nitrogen atmosphere Heated for 40 minutes. The cooled product was dissolved in aqueous methanol, and additional water was added and the mixture extracted with ether. The washed and dried ether extracts were evaporated and Hesse back a resin that partially crystallized. All the material was in a mixture of equal Parts by volume of benzene and ether (20 ecm) added and extracted with "Claisen alkali"; the aqueous extract was made acidic with hydrochloric acid and extracted again with ether. The processing of the ether extracts after evaporation then gave a crystalline residue, das. Fiacrystallize from a mixture of light petroleum and ethyl acetate gave (£) -13-n-butyl-18-nor ~ oestron (0.045 g), melting point 174 to 176 °; IR: 3345, 3280 (one wide volume), 1715
- 28 809806/0797 - 28 809806/0797
a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde (-^)-S-Dehydro-'ie-hoaio-oestron'-methyl-äth.er (7,8 g) 1 Stunde in Methanol gelöst in Gegenwart einer kleinen Menge konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss genommen. , Das Produkt dann mit Äther isoliert und das Methanol umkristallisiert unter Bildung von (£)-9-~i)ehydro-18~ homo-oestron-methyl-äther (4»5 g)» Schmelzpunkt 140 Ms 143°; UV: 264 (17,700)·a) To prepare the starting material, (- ^) - S-dehydro-'ie-hoaio-oestron'-methyl-ether (7.8 g) dissolved in methanol for 1 hour in the presence of a small amount concentrated hydrochloric acid taken under reflux. , The product is then isolated with ether and the methanol recrystallized to give (£) -9- ~ i) ehydro-18 ~ homo-oestrone methyl ether (4 »5 g)» melting point 140 Ms 143 °; UV: 264 (17,700)
(t)-9~Behydro~1ö-homo-oestron-methyl-äther (2,19 g) in Benzol (240 ecm), das p-Toluolsulfonsäure (1,20 g) und(t) -9 ~ Behydro ~ 1ö-homo-oestron-methyl-ether (2.19 g) in Benzene (240 ecm), p-toluenesulphonic acid (1.20 g) and
Äthylenglycol (40 ecm) enthielt, wurde eine Gesamtzeit von 37,5 Stunden unter Rückfluss genommen, wobei eine Dean« und Stark-Wassertrennvorrichtung verwendet wurde« Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Salzwasser gewaschen, getrennt,- getrocknet und das Lösungsmittel unter re~ duziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthanol (25 ml> umkristallisiert, und (i)-l7,17-Äthylendioxy«9-dehydro-18-homo-oestron-3-methyl-äther wurde als leicht rosa farbener Feststoff (1,81 g) erhalten: Schmelzpunkt 128,5 bis 130,5°; UV: 268 (16,300). Die Infrarotanalyse zeigte keine Absorption in demContaining ethylene glycol (40 ecm) was a total time refluxed for 37.5 hours using a Dean and Stark water separator The reaction mixture was cooled, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, brine, separated, dried and the solvent removed under reduced pressure. The residue turned off Ethanol (25 ml> recrystallized, and (i) -17,17-ethylenedioxy «9-dehydro-18-homo-oestrone-3-methyl-ether was obtained as a slightly pink solid (1.81 g): melting point 128.5 to 130.5 °; UV: 268 (16,300). Infrared analysis showed no absorption in the
- 29 809806/0797 . - 29 809806/0797.
Carbonylbereich (1758) und das Vorhandensein von Ketalbandenreinen (1000-1177). (Gefunden: 77.9;^ C, H; die Bruttoformel C22H2ö°3 foraert: Carbonyl region (1758) and the presence of pure ketal bands (1000-1177). (Found: 77.9; ^ C, H; the gross formula C 2 2 H 2ö ° 3 foraert:
b) (~)-i7»17-Athylendioxy-9-dehydro-18-homo-oestron, 3-inethyl«äther (2,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ecm) wurde zu flüssigem Ammoniak (150 ecm), der Tetrahydrofuran (40 ecm) und Anilin (8 ecm) enthielt, zugegeben, Lithium (0,094 g) (2,3 äquivalente) wurde zugegeben und die blaue Lösung eine halbe Stunde gerührt« Die blaue Parbe wurde durch Zugabe von festem NH,CI entfernt, und Wasser (500 ecm) wurde zugegeben» Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Itherschicht mit 1Obiger HGI und Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Abdampfen des Äthers wurde die zurückgebliebene Masse durch Anritzen kristallisiert« Der rohe Feststoff wurde in heissem Äthanol (75 ecm) gelöst, und die Lösung auf 25 ecm konzentrierte Nach Kühlen wurde die Lösung mit einem einzelnen Kristall von (-)-17» ^-Äthylen-dioxy-IB-hoitto-oestron^-methyläther geimpft* Das Auskristallisieren begann innerhalb von 10 Minuten, wan liess über Nacht stehen* worauf diö Filtration der reinen Verbindung (O,9b*5 g)j Schmelzpunkt 92 bis 93° erfolgteP b) 17-ethylenedioxy-9-dehydro-18-homo-oestrone, 3-ynethyl ether (2.0 g) in tetrahydrofuran (30 ecm) became liquid ammonia (150 ecm), the tetrahydrofuran (40 ecm) and aniline (8 ecm) was added, lithium (0.094 g) (2.3 equivalents) was added and the blue solution was stirred for half an hour Water (500 ecm) was added. The mixture was extracted with ether, the ether layer was washed with 100% HGI and salt water, dried and evaporated. After evaporation of the ether, the remaining mass was crystallized by scratching. The crude solid was dissolved in hot ethanol (75 ecm), and the solution was concentrated to 25 ecm. After cooling, the solution with a single crystal of (-) - 17 »^ - Ethylen-dioxy-IB-hoitto-oestron ^ -methyläther inoculated * The crystallization began within 10 minutes, then left to stand overnight * whereupon the pure compound (0.9b * 5 g) was filtered, melting point 92 to 93 ° P
- 30 -- 30 -
809806/079 7809806/079 7
Beispiel 20Example 20
(*-)-17 ρ 17-Äthylendioxy-1 d-hoino-oestiOn-^-methyl-äther (0,014 g) wurde in Methanol (3,0 ecm) gelöst und konzentrierte Salzsäure (5 Tropfen) wurae zugegeben, Die Lösung wurde 15 Minuten unter jüickfluss genommen, gekühlt, und Wasser tropfenweise mit Kitzen zugegebene Der ausgefällte weisse Feststoff (9 mg), Schmelzpunkt 127 bis 129°; "UV: 1738 Wfir (-)~i8~homo-Üestron->-methyi-äther, aessen· Schmelzpunkt beim Mischen mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt keine Depression zeigte»(* -) - 17 ρ 17-ethylenedioxy-1 d-hoino-oestiOn - ^ - methyl-ether (0.014 g) was dissolved in methanol (3.0 ecm) and concentrated hydrochloric acid (5 drops) was added to the solution was taken under pressure for 15 minutes, cooled, and Water added dropwise with Kitzen. The precipitated white solid (9 mg), melting point 127 to 129 °; "UV: 1738 Wfir (-) ~ i8 ~ homo-Üestron -> - methyi-ether, ate Melting point when mixed with that obtained in Example 4 Product showed no depression »
(-)-iö-homo-Oestradiol (0? 25 g) wurde mit iSssigsäureanhy« drid (1 ecm) und Pyridin (1,5 ecm) bei 100° 1,5 Stunden erhitzt, und aas ü-emisch dann in v/asser gegossen, das Produkt mit Äther isoliert und aus Äthanol umicristallisiert unter Bildung von (-)-i6-hoiuo-0estradiol-diacetat, Schmelzpunkt 1^0 bis 131°; (gefunden: 74,4;4 C-, 8,1p H; die Bruttoformel C25H50O, erfordert 74,5/o C, b,2^ H)*(-) - IOE homo-estradiol (? 0 25 g) was heated (1 cc) and pyridine (1.5 cc) at 100 ° 1.5 hours iSssigsäureanhy "anhydride, and aas u-emic then in v / Poured water, isolated the product with ether and recrystallized from ethanol to form (-) - i6-hoiuo-estradiol diacetate, melting point 1 ^ 0 to 131 °; (found: 74.4; 4 C-, 8.1p H; the gross formula C 25 H 50 O, requires 74.5 / o C, b, 2 ^ H) *
(i)-18-homo-0estron (Ö,ö g) in trockenem Pyridin (5 ecm) und Essigsäureanhydrid (3 ecm) wurae 90 Minuten bei 100°(i) -18-homo-oestrone (Ö, ö g) in dry pyridine (5 ecm) and acetic anhydride (3 ecm) were 90 minutes at 100 °
" BAD ORIGINAL - 31 -"BAD ORIGINAL - 31 -
809 80 6/0 7 97" " ''809 80 6/0 7 97 "" ''
gehalten, und die flüchtigen Bestandteile des Gemische dann unter reduziertem Druck abgedampft, l*as zurückbleibende, rosa Ül wurde in Äthanol gelöst, die Lösung zur Trockne verdampft, wobei («)-i8-homo-0estron-acetat als roa Peststoff (1,07 g), Schmelzpunkt 164 bis 167° zurückblieb· Bine ±Jrobe wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der reinen Verbindung, Schmelzpunkt 172,5 bis 173,5°; (gefunden: 7,6,9p C, 7,9^ Hj die ±sruttoformel C21H26°3 erforcter't 77,3^ C, b,Ojb H)*held, and the volatile constituents of the mixture then evaporated under reduced pressure, the remaining pink oil was dissolved in ethanol, the solution evaporated to dryness, with («) -i8-homo-oestrone acetate as a pesticide (1, 07 g), melting point 164 to 167 ° remained · Bine ± J robe was recrystallized from ethanol to form the pure compound, melting point 172.5 to 173.5 °; (found: 7,6, 9p C, 7,9 ^ Hj the ± total formula C 21 H 26 ° 3 required ' t 77,3 ^ C, b, Ojb H) *
BAD ORIGINAL - 32 -ORIGINAL BATHROOM - 32 -
809806/0797809806/0797
Claims (1)
(lO)-trienen der allgemeinen Formel (I)Process for the preparation of 13 ~ alkyl-gona-1, 3,5
(lO) -trienes of the general formula (I)
Acylgruppe, R eine Alkylgruppe mit wenigstens 2
Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff und eine freie By~ droxygruppe oder ein funktionelles Derivat hiervon, oder X eine freie oder geschützte Oxo-Grruppe ist
und die Substituenten an den tertiären Kohlenstoffatomen im C-Ring in der trans-anti-trans-Konfigura·- tion sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel IIin which R is hydrogen or an alkyl or
Acyl group, R an alkyl group with at least 2
Carbon atoms, X is hydrogen and a free byoxy group or a functional derivative thereof, or X is a free or protected oxo group
and the substituents on the tertiary carbon atoms in the C ring are in the trans-anti-trans configuration, characterized in that a compound of the general formula II
in denen R eine Äthyl-, Isopropyl-n-propyl- oder nüutylgruppe iste 1
in which R is an ethyl, isopropyl-n-propyl or nüutyl group e
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3267160A GB1010051A (en) | 1960-09-22 | 1960-09-22 | 13-alkyl steroids related to oestrone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1443123A1 true DE1443123A1 (en) | 1968-10-31 |
Family
ID=10342265
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19611793598 Expired DE1793598C2 (en) | 1960-09-22 | 1961-09-19 | 13-alkyl-gona-1,3,5 (10), 8-tetraene. Eliminated from: 1443123 |
| DE19611443123 Pending DE1443123A1 (en) | 1960-09-22 | 1961-09-19 | Process for the preparation of 13-alkyl-gona-1,3,5 (10) -trienes |
| DE19611793596 Expired DE1793596C3 (en) | 1960-09-22 | 1961-09-19 | 13-alkyl-gona-1,3, (10) -trienes. Eliminated from: 1443123 |
| DE19611668665 Pending DE1668665B1 (en) | 1960-09-22 | 1961-09-19 | Process for the preparation of 13-alkyl-gona-1,3,5 (10) -trienes |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19611793598 Expired DE1793598C2 (en) | 1960-09-22 | 1961-09-19 | 13-alkyl-gona-1,3,5 (10), 8-tetraene. Eliminated from: 1443123 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19611793596 Expired DE1793596C3 (en) | 1960-09-22 | 1961-09-19 | 13-alkyl-gona-1,3, (10) -trienes. Eliminated from: 1443123 |
| DE19611668665 Pending DE1668665B1 (en) | 1960-09-22 | 1961-09-19 | Process for the preparation of 13-alkyl-gona-1,3,5 (10) -trienes |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT264728B (en) |
| CH (1) | CH417584A (en) |
| DE (4) | DE1793598C2 (en) |
| DK (1) | DK119159B (en) |
| GB (1) | GB1010051A (en) |
| IT (1) | IT1061783B (en) |
| SE (1) | SE308309B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3549673A (en) * | 1967-03-09 | 1970-12-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Total synthesis of 13beta-substituted gonapolyen-17alpha-ols |
-
1960
- 1960-09-22 GB GB3267160A patent/GB1010051A/en not_active Expired
-
1961
- 1961-09-19 DE DE19611793598 patent/DE1793598C2/en not_active Expired
- 1961-09-19 DE DE19611443123 patent/DE1443123A1/en active Pending
- 1961-09-19 DE DE19611793596 patent/DE1793596C3/en not_active Expired
- 1961-09-19 DE DE19611668665 patent/DE1668665B1/en active Pending
- 1961-09-20 CH CH1093361A patent/CH417584A/en unknown
- 1961-09-20 AT AT712061A patent/AT264728B/en active
- 1961-09-20 AT AT07659/67A patent/AT281313B/en not_active IP Right Cessation
- 1961-09-21 DK DK375261A patent/DK119159B/en unknown
- 1961-09-22 IT IT1724661A patent/IT1061783B/en active
- 1961-09-22 SE SE942361A patent/SE308309B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH417584A (en) | 1966-07-31 |
| DE1793596C3 (en) | 1974-01-03 |
| DE1793598B1 (en) | 1972-05-31 |
| GB1010051A (en) | 1965-11-17 |
| IT1061783B (en) | 1983-04-30 |
| SE308309B (en) | 1969-11-17 |
| DE1668665B1 (en) | 1972-05-04 |
| DK119159B (en) | 1970-11-23 |
| DE1793596A1 (en) | 1972-06-08 |
| AT264728B (en) | 1968-09-10 |
| AT281313B (en) | 1970-05-25 |
| DE1793598C2 (en) | 1973-01-04 |
| DE1793596B2 (en) | 1973-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1618830C3 (en) | 11 beta-OB-13beta-C-gona-1,3,5 (10) -trienes containing oxygen in the 3 and 17 positions and process for their preparation | |
| DE1793732C3 (en) | Process for the preparation of 17- (acyloxy- or alkoxy) -polyunsaturated gonane or 8-isogonane derivatives. Eliminated from: 1593382 | |
| DE1443123A1 (en) | Process for the preparation of 13-alkyl-gona-1,3,5 (10) -trienes | |
| DE1172670B (en) | Process for the preparation of 3-substituted D-homo-18-nor-androst-13 (17a) -en-17-one derivatives | |
| DE1793641C2 (en) | Process for the preparation of 17-haloalkynyl 3-ketogones and their use. Eliminated from: 1468988 | |
| DE1443123C (en) | Process for the preparation of 13 alkyl gona 1,3,5 (10) tnenes | |
| DE1468604C2 (en) | Process for the preparation of 17alpha-alkyl-, -alkenyl- or -alkynyl-13beta-alkylgon-4- or-5 (10) -en-17beta-ol-3-ones | |
| DE1012299B (en) | Process for the preparation of a pregnan-3-ol-20-one-3-ether or ester | |
| DE1668665C (en) | Process for the preparation of 13-alky 1-gona-1,3,5 (10) -trienes. Eliminated from: 1443123 | |
| DE2119708C3 (en) | 4,14-estradienes, processes for their production and medicinal preparations containing them | |
| DE1468642B1 (en) | Gona-4 (5), 9 (10) -dien-3-one | |
| DE1468988C (en) | Alpha-chloroethinyl-1-beta-ethyl-4-or-5 (10) -gon-3-ketone. ' | |
| DE1443123B (en) | Process for the preparation of 13 alkyl gona 1,3,5 (10) tnenes | |
| DE959186C (en) | Process for the preparation of cyclopentano polyhydrophenanthrene compounds | |
| AT160572B (en) | Process for the preparation of unsaturated oxyketones of the cyclopentanopolydrophenanthrene series or their derivatives. | |
| DE909935C (en) | Process for the preparation of í¸-3-oxysteroids or their derivatives | |
| DE1793608C (en) | 17alpha-alkyl-, -alkenyl- or -alkynyl-13beta-alkylgon-4- or -5 (10) -en-17betaol-3-ones. Eliminated from: 1468604 | |
| DE764647C (en) | Process for the preparation of the carboxylic acids of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series | |
| CH421954A (en) | Process for the preparation of 7a-methyl steroids | |
| DE1100625B (en) | Process for the preparation of new aminosteroid compounds | |
| DE1010962B (en) | Process for the preparation of 17-alkyl-19-nortestosterones | |
| DE1203258B (en) | Process for the preparation of 3-oxo-A4-6-methyl-steroids | |
| DE1234716B (en) | Process for the production of 16beta-methyl-deoxycorticosterone-21-acetate | |
| DE1618960A1 (en) | New steroids and methods of making them | |
| DEC0008002MA (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |