DE1227464B - Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1) - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12p-2

Nummer: 1 227 464

Aktenzeichen: W 9.428 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 8. September 1952

Auslegetag: 27. Oktober 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen l-(4'-Methylphenyl)-1 - (2" - pyridyl) - 3 - pyrrolidinopropens - (1) der Formel I:

^cH»-O\

= CH-CH₂-N

oder von Salzen dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus einem Carbinol der Formel II

CH₃

OH

C-CH₂-CH₂-N

oder einem Salz desselben in an sich bekannter Weise mit Hilfe von starker Schwefelsäure Wasser abspaltet und, falls die Wasserabspaltung zu einem Gemisch von eis- und trans-l-(4'-Methylphenyl)-l-(2"-pyridyl)-3-pyrrolidinopropen-(l) geführt hat, in an sich bekannter Weise die trans-Form von der cis-Form durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden mit einer Säure gebildeten Additionssalze, vorzugsweise der Oxalate, oder durch Chromatographieren abtrennt oder das Isomerengemisch mit Essigsäureanhydrid erhitzt und so die cis-Form zerstört oder die cis-Förm durch Erhitzen mit einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, in die trans-Form überführt und gegebenenfalls die erhaltene basische trans-Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz umwandelt.

Der Erfindung liegt also die Erkenntnis zugrunde, daß die Verbindung der Formel I durch Wasserabspaltung des entsprechenden Pyrrolidinocarbinols, das seinerseits z. B. durch Umsetzung des entsprechenden /3-Pyrrolidinopropiophenons mit 2-Pyridyllithium gewonnen werden kann, unter sauren Bedingungen erhältlich ist. Diese Wasserabspaltung kann zu Gemischen zweier geometrischer Isomeren, die sich durch die eis- bzw. trans-Stellung der Pyrrolidinomethylengruppen zu der 2-Pyridylgruppe Verfahren zur Herstellung der trans-Form des
neuen l-(4'-Methylphenyl)-l-(2"-pyridyl)-3-py rrolidinopropens-( 1)

Anmelder:

The Wellcome Foundation Limited, London

Vertreter:

Dr. M. Eule, Patentanwalt,

München 2, Hilblestr. 20

Als Erfinder benannt:

Donald Wallace Adamson, London

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 10. September 1951

(245 969),

vom 5. August 1952 (302 821)

voneinander unterscheiden, führen, wie aus den folgenden Formeln hervorgeht.

CH₃

C = C

(eis)

C = C

(trans)

CH₂-N

CH₂-N

Das trans-Isomere ist als Histamin-Antagonist 20-bis 150mal wirksamer als das cis-Isomere.

Diese geometrischen Isomeren können durch die Adsorptionsspektren ihrer Oxalate in Äthanollösung voneinander unterschieden und identifiziert werden. Das cis-Isomere hat ein Absorptionsspektrum, das dem des entsprechenden substituierten Styrols ähnlich ist, indem es eine starke Absorptionsbande bei ηΐμ hat (eine zweite Bande erscheint bei 233 πΐμ).

609 708/399

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Im Gegensatz dazu hat das trans-Isomere eine inten- man trennen will, und von solcher Konzentration sive Absorptionsbande bei 233 ηΐμ und eine etwas beschickt, daß ein verhältnismäßig großes Volumen schwächere, aber immer noch starke bei 283 ηΐμ. einer solchen Lösung benötigt wird, um die Kolonne Dieses letztere Spektrum ist dem des 2-Vinylpyridins, zu erschöpfen. Der Abfluß aus der Kolonne wird dessen Absorptionsmaxima bei 235 bis 279 πΐμ 5 dabei durch automatische oder sonstige Mittel in liegen, sehr ähnlich. Die cis-Base hat in Äthanol kleinen Fraktionen in einer großen Anzahl von eine maximale Absorption bei 252 ΐημ und die trans- Reagenzgläsern aufgefangen. Der Inhalt der ReBase bei 236 bis 285 πΐμ. agenzgläser wird nach jedem von drei oder mehr

Die meisten Methoden der Wasserabspaltung Vorgängen untersucht, und zwar erstens nach dem

(z. B. die Behandlung mit Schwefelsäure bei Dampf- io Geruch, wenn der charakteristische Geruch des

badtemperatur) führen zu einem Gemisch von eis- Verdrängungsmittels dessen Durchbruch anzeigt,

und trans-Isomeren. zweitens durch das Auslöschen der Fluoreszenz

Man zieht es im allgemeinen vor, die Bedingungen eines Filterpapiers in filtriertem Ultraviolettlicht der für die Wasserabspaltung aus dem Carbinol so zu Wellenlänge 2537 Ä durch die Gegenwart eines wählen, daß ausschließlich das trans-Isomere gebildet 15 Anteils des aus einem Reagenzglas entfernten abwird. Beim Erhitzen des Carbinols z. B. mit 3 Ge- sorbierenden Materials, drittens durch die Bestimwichtsteilen wäßriger Schwefelsäure (85 Volum- mung des pH-Wertes des Inhalts des Reagenzprozent) auf die Dauer von 10 Minuten bei 165 ⁰C glases oder eines Teiles des Abflusses der Kolonne erhält man ausschließlich das trans-Isomere. Diese in dem Augenblick, wo derselbe in ein solches Arbeitsbedingungen sind besonders zweckmäßig, 20 Reagenzglas hineinläuft, und viertens durch eine aber auch andere Bedingungen, z. B. Erhitzen bei Bestimmung der Ultraviolettabsorptionsspektren ander gleichen Temperatur auf längere Dauer mit gemessener verdünnter Anteile des Inhalts der schwächerer Schwefelsäure oder das Erhitzen bei Reagenzgläser.

niedrigerer Temperatur auf längere Dauer bei der Die Ergebnisse einer solchen Untersuchung ergleichen Konzentration der Schwefelsäure, können 25 möglichen eine Entscheidung darüber, welche Reerfolgreich verwendet werden. Im allgemeinen führen agenzgläser das gewünschte Material, in genau die Erhöhung der Temperatur sowie der Konzen- begrenzte Fraktionen getrennt, enthalten. Ein gerintration der Schwefelsäure zu dem gewünschten gerer Teil des Gesamtmaterials muß gegebenenfalls Ergebnis der ausschließlichen Bildung des trans- entfernt oder, wie oben beschrieben, umgearbeitet Isomeren. Oberhalb einer gewissen Grenze kann 30 werden, dort nämlich, wo die Banden der aus der jedoch auch das trans-Isomere selbst angegriffen Kolonne austretenden Fraktionen sich überlappen, werden; man wird die Reaktionsbedingungen daher Dies gilt auch für die Fraktionen, die dem Durchinnerhalb des Bereichs halten, in dem kein uner- bruch der Austauschbase unmittelbar vorausgehen, wünschtes Isomeres erzeugt wird. Es wurde auch jedoch erfolgt die Auswahl am besten nach der gefunden, daß man, wenn man das cis-Isomere unter 35 Leichtigkeit der Trennung von den gewünschten den gleichen Bedingungen behandelt, die aus dem Basen.

Carbinol nur das trans-Isomere entstehen lassen, Pharmakologische Untersuchungen haben die Uberdie eis- in die trans-Form umgewandelt wird. Zweifel- legenheit des erfindungsgemäß hergestellten translos ist der grundlegende Vorgang in beiden Fällen l-(4'-Methylphenyl)-l-(2"-pyridyl)-3-pyrrolidinoder gleiche. 40 propens-(l) gegenüber dem bekannten l-(4'-Chlor-Trennung der Isomeren P^hen^ " * " <²"' ^^ήά^ " ³ ' Pyrrolidinopropen - (1) durch chromatographischen Basenaustausch ^¹^ _{die erfindungsgemäß erhältliche 4}._Methyl.

Eine Austauscherkolonne von solchen Abmessun- verbindung gegenüber der bekannten 4-Chlorvergen, daß die Länge ein großes Vielfaches (z. B. 45 bindung eine 8,6fach größere Schutzwirkung gegen 30 : 1) des Durchmessers ausmacht, wird mit sulfo- den Bronchoconstrictoreffekt von intraperitoneal niertem vernetztem Polystyrolharz von niedrigem appliziertem Histamin-Aerosol beim Meerschwein-Vernetzungsgrad (z. B. 2¹Ii⁰Jo) hergestellt. Das Mate- chen. Der Vergleich der LD50-Werte bei Mäusen rial hat eine Maschengröße der Größenordnung zeigt, daß die 4-Methylverbindung weniger toxisch von 250 μ in nassem Zustand. Es wird dadurch 50 als die 4-Chlorverbindung ist, wobei die LD₅₀-Werte gewonnen, daß man eine Suspension des Harzes in für die beiden Verbindungen 300 mg/kg (Grenzwert wäßrigen Alkohol gießt, aus dem die darin gelöste 250 bis 360 mg/kg) bzw. 180 mg/kg (Grenzwerte 160 Luft durch kurze Behandlung im Vakuum entfernt bis 220 mg/kg) bei subkutaner Injektion sind,
worden war. Die Anteile an Alkohol und Wasser . .
sind derart bemessen, daß etwa 20% der gemischten 55 B e 1 s ρ 1 e 1 1
Basen, deren Trennung man wünscht, in Lösung Das als Ausgangsmaterial benötigte Carbinol ist gehalten werden. Eine gewisse Menge des Basen- nach einer Arbeitsweise erhältlich, die dem in gemisches, wie beschrieben als 20%ige Lösung Journ. Chem. Soc. (London), 1950, S. 1044, behergestellt und so bemessen, daß sie etwa zwei schriebenen, die Herstellung von 3-(tert.Amino)-Drittel des Harzes erschöpft, was durch einen vorher- 60 l - aryl -1 - (2' - pyridyl) - propanolen - (1) betreffenden gehenden Versuch bestimmt wurde, wird von dem Verfahren analog ist.

Harz unter geringem statischem Druck absorbiert. l-(4'-Methylphenyl)-l-(2"-pyridyl)-3-pyrrolidino-

Man wäscht die Kolonnen nun mit genügend wäß- propan-1-ol (10,0 g) wird in einem Dampfbad

rigem Alkohol der gleichen Konzentration aus, um 30 Minuten mit 85%iger wäßriger Schwefelsäure

alles nichtbasische Material, einschließlich gefärb- 65 (30 cm³) erhitzt. Die Lösung wird alsdann. auf zer-

ten Materials, zu entfernen. Die Kolonne wird dann kleinertes Eis gegossen, mit überschüssiger Ammit einer Lösung einer Base von erheblich größerer moniaklösung versetzt und das frei gemachte öl

Basizität als derjenigen der gemischten Basen, die mit Petroläther (Siedepunkt: 60 bis 8O⁰C) extrahiert.

Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein bernsteinfarbener Sirup (8,8 g) zurückbleibt, der aus der eis- und trans-Form des l-(4'-Methylphenyl) -1 - (2' - pyridyl) - 3 - pyrrolidinoprop -1 - ens besteht. Eine Lösung des Gemisches in 60%igem wäßrigem Äthanol (75 cm³) wird auf eine Kolonne aus sulfoniertem, vernetztem Polystyrol (mit niedrigem Vernetzungsgrad, z. B. 2!/4¹Vo nominal und einer Maschengröße der Größenordnung von 250 μ in nassem Zustand) mit den Abmessungen 35 · 1,5 cm gegossen. Die Kolonne wird mit 60%igem wäßrigem Äthanol ausgewaschen, und die Basen werden durch 0,2 n-NHUOH-Lösung in 60°/_oigem Äthanol verdrängt. Der Ablauf wird in 68 Reagenzgläsern von je etwa 5 cm³ Inhalt aufgefangen. Die zusammengegossenen Inhalte der Reagenzgläser 31 bis 45 und 49 bis 68, welche das Licht maximal bei 235 und 280 πΐμ bzw. bei 260 πΐμ absorbieren, werden in ihre Oxalate umgewandelt. Das Oxalat des trans-Isomeren hat einen Schmelzpunkt von 173 bis 174° C (Zersetzung) nach der Umkristallisation aus Methanol und eine maximale Lichtabsorption in Äthanol bei λ = 232,5, 282,5 ηΐμ; ε = 16 200, 8200. Das Oxalat des cis-Isomeren hat einen Schmelzpunkt von 149 bis 150° C (Zersetzung) nach Umkristallisation aus Äthanol und eine maximale Lichtabsorption in Äthanol bei λ = 233, 259 ηι_μ; _F = 13 600, 13 800.

Das Monohydrochlorid-monohydrat des transisomeren hat einen Schmelzpunkt von 116,5 bis 118°C (mit Erweichen bei 114°C) nach Umkristallisation aus Wasser, und das entsprechende Monohydrobromid-monohydrat hat einen Schmelzpunkt von 119 bis 121° C nach Umkristallisation aus Wasser.

Das trans-Monohydrochlorid-monohydrat zeigt Äthanol l_ma.x = 235 und 283 ηΐμ; e= 15 000,

7400. Das Monohydrobromid-monohydrat
Imax = 230 und 275 πΐμ; e = 15 500, 8100.

Beispiel 2

zeigt

l-(4'-Methylphenyl)-l-(2"-pyridyl)-3-pyrrolidinopropan-1-ol (10,0 g) wird bei 165⁰C 10 Minuten lang mit wäßriger Schwefelsäure (85%, 10 cm³) erhitzt. Das durch Aufarbeiten wie im Beispiel 1 erhaltene basische Produkt ist eine klebrige feste Masse (8,3 g). Umwandlung zum Oxalat und Umkristallisation desselben aus Methanol ergeben das reine Oxalat des trans-Isomeren von l-(4'-Methylphenyl) -1 - (2" - pyridyl) - 3 - pyrrolidinoprop -1 - en mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 174° C (Zersetzung).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1 - (4' - Methylphenyl) - 1 - (2" - pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(l) der Formel I

   40 CH₃

   C = CH — CH₂ — N

   und der Salze dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem Carbinol der Formel II

   CH₃

   OH
   C-CH₂-CH₂-

   oder einem Salz desselben in an sich bekannter Weise mit Hilfe von starker Schwefelsäure Wasser abspaltet und, falls die Wasserabspaltung zu einem Gemisch von eis- und trans-1-(4'-Methylphenyl)-l-(2"-pyridyl)-3-pyrrolidinopropen-(l) geführt hat, in an sich bekannter Weise die trans-Form von der cis-Form durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden mit einer Säure gebildeten Additionssalze, vorzugsweise der Oxalate, oder durch Chromatographieren abtrennt oder das Isomerengemisch mit Essigsäureanhydrid erhitzt und so die cis-Form zerstört oder die cis-Form durch Erhitzen mit einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, in die trans-Form überführt und gegebenenfalls die erhaltene basische trans-Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz umwandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentanmeldung Sch 3166 IVc/12p (bekanntgemacht am 12. 7. 1951);
   Nature (London), Bd. 168, S. 204 (1951);
   Journ. Chem. Soc. (London), 1950, S. 1039 bis 1045.

   609 708/399 10. 66 © Bundesdruckerei Berlin