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DE1223373B - Process for the production of testosterone cyclohexyl carbonate - Google Patents

Process for the production of testosterone cyclohexyl carbonate

Info

Publication number
DE1223373B
DE1223373B DEL40240A DEL0040240A DE1223373B DE 1223373 B DE1223373 B DE 1223373B DE L40240 A DEL40240 A DE L40240A DE L0040240 A DEL0040240 A DE L0040240A DE 1223373 B DE1223373 B DE 1223373B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
testosterone
cyclohexyl carbonate
carbonate
production
cyclohexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEL40240A
Other languages
German (de)
Inventor
Andre Allais
Dr Jean Meier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1223373B publication Critical patent/DE1223373B/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL:Int. CL:

C07cC07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04German class: 12 ο - 25/04

Nummer: 1 223 373Number: 1 223 373

Aktenzeichen: L 40240IV b/12 οFile number: L 40240IV b / 12 ο

Anmeldetag: 17. Oktober 1961Filing date: October 17, 1961

Auslegetag: 25. August 1966Opening day: August 25, 1966

Es ist schon eine beträchtliche Anzahl von Steroidestern bekannt, insbesondere 17- oder 3-Ester der östradiolreihe, 17-Ester der Androstanreihe und 21-Ester der Corticosteroidreihe, wobei die Versterung im allgemeinen den Zweck hatte, die Steroid-Verbindungen löslich zu machen oder ihnen eine verlängerte Wirkungsdauer zu verleihen.A considerable number of steroid esters are already known, in particular 17 or 3 esters of estradiol series, 17-ester of the androstane series and 21-ester of the corticosteroid series, with the esterification The general purpose was to make the steroid compounds soluble or to give them a solubility to give extended duration of action.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Steroidesters, und zwar des Testosteroncyclohexylcarbonats der FormelThe invention relates to a method of manufacture of a new steroid ester, namely the testosterone cyclohexyl carbonate of the formula

St — O — CO — O —/ NSt - O - CO - O - / N

worin St den Testosteronrest bedeutet.where St is the testosterone residue.

Die neue Verbindung zeichnet sich besonders durch eine ausgezeichnete Löslichkeit in öligen oder den sonst üblichen organischen Lösungsmitteln aus, verbunden mit einer verzögerten Wirkung, die es gestattet, daß die Verabreichung in größeren Zeitabständen erfolgen kann. Sie kann außerdem als Zwischenprodukt für Steroidsynthesen dienen.The new compound is particularly characterized by excellent solubility in oily or the otherwise common organic solvents, combined with a delayed effect that allows that the administration can take place at longer time intervals. It can also be used as an intermediate serve for steroid syntheses.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man Testosteron mit Chlorameisensäurecyclohexylester in basischem Milieu in an sich bekannter Weise umsetzt und das Testosteroncyclohexylcarbonat nach bekannten Methoden isoliert.The inventive method consists in that testosterone with cyclohexyl chloroformate converts in a basic medium in a manner known per se and the testosterone cyclohexyl carbonate after known methods isolated.

Es ist vorteilhaft, die Veresterung in einer tertiären Base, wie Pyridin, vorzunehmen.It is advantageous to carry out the esterification in a tertiary base such as pyridine.

Das folgende Beispiel dient der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Temperatuen sind in Celsiusgraden angegeben.The following example serves to explain the process according to the invention in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispielexample

Verfahren zur Herstellung von
Testosteroncyclohexylcarbonat
Process for the production of
Testosterone cyclohexyl carbonate

Herstellung von TestosteroncyclohexylcarbonatManufacture of testosterone cyclohexyl carbonate

Man löst 10 g Testosteron in 50 ecm wasserfreiem Pyridin, kühlt auf +10° ab und trägt unter Rühren tropfenweise 15 ecm Chlorameisensäurecyclohexylester ein. Das Reaktionsgemisch nimmt zunächst eine rosa Färbung an und wird dann violett; das Pyridinchlorhydrat fällt aus. Man läßt eine Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt dann in Eiswasser, rührt und extrahiert mit Äther. Die Extrakte werden nach dem Waschen mit Salzsäure und mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand von 17,9 g rohes Testosteroncyclohexylcarbonat, das man chromatographisch an saurem Aluminiumoxyd reinigt, wobei als Lösungsmittel Cyclohexan verwendet wird. Man erhält 7,6 g (ungefähr 53 °/0) eines gelben Produkts, das in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol, Äther, Aceton, Benzol, Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
10 g of testosterone are dissolved in 50 ecm of anhydrous pyridine, cooled to + 10 ° and, with stirring, 15 ecm of cyclohexyl chloroformate is added dropwise. The reaction mixture initially takes on a pink color and then turns purple; the pyridine chlorohydrate precipitates. The mixture is left to stand at room temperature for one night, then poured into ice water, stirred and extracted with ether. After washing with hydrochloric acid and with water, the extracts are dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness in vacuo. A residue of 17.9 g of crude testosterone cyclohexyl carbonate is obtained, which is purified by chromatography on acidic aluminum oxide, cyclohexane being used as the solvent. This gives 7.6 g (approximately 53 ° / 0) of a yellow product, which in the usual organic solvents such as alcohol, ether, acetone, benzene, Applicant:
Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:Representative:

Dr. F. Zumstein,Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. AssmannDipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,and Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4Patent Attorneys, Munich 2, Bräuhausstr. 4th

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Andre Allais, Paris;Andre Allais, Paris;

Dr. Jean Meier, Coeuilly-Champigny, SeineDr. Jean Meier, Coeuilly-Champigny, Seine

(Frankreich)(France)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Frankreich vom 27. Oktober 1960 (842 375),France of October 27, 1960 (842 375),

vom 28. Dezember 1960 (848 182) ■dated December 28, 1960 (848 182) ■

Chloroform, Cyclohexan und Petroläther, sowie in Olivenöl löslich, jedoch in Wasser unlöslich ist. [«]*> = +80° (c = 0,6%, Äthanol).Chloroform, cyclohexane and petroleum ether, as well as soluble in olive oil, but insoluble in water. [«] *> = + 80 ° (c = 0.6%, ethanol).

Analyse: C26H38O4 = 414,56
Berechnet... C 75,32, H 9,24%;
gefunden ... C 75,2, H 9,3%.
Analysis: C 26 H 38 O 4 = 414.56
Calculated ... C 75.32, H 9.24%;
found ... C 75.2, H 9.3%.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.

Pharmakologische VersuchePharmacological experiments

mit Testosteroncyclohexylcarbonatwith testosterone cyclohexyl carbonate

Bestimmung der androgenen undDetermination of androgenic and

anabolischen bzw. myotropen Wirkunganabolic or myotropic effects

Die Versuche wurden nach der Methode von Sakamoto und Mitarbeitern (Proced. Soc. Exp. Biol. Med., 76, 1951, S. 406) durchgeführt. Männliche Ratten, die im Alter von 41Z2 Wochen kastriert worden waren, erhielten im Alter von 7x/2 Wochen eine einmalige subkutane Injektion von Testosteroncyclohexylcarbonat, das vorher in einem öligen Lösungsmittel gelöst worden war. Jede Ratte erhielt eine Dosis von 25 mg. Dann wurden sie zu gestaffeltenThe experiments were carried out according to the method of Sakamoto and co-workers (Proced. Soc. Exp. Biol. Med., 76, 1951, p. 406). Male rats which had been castrated at the age of 4 1 2 weeks received a single subcutaneous injection of testosterone cyclohexyl carbonate which had previously been dissolved in an oily solvent at the age of 7 × / 2 weeks. Each rat received a dose of 25 mg. Then they became staggered

609 657/424609 657/424

Zeitpunkten getötet; nämlich 10, 17, 24 und 31 Tage nach der Injektion. Nach dem Töten wurden die Tiere der Autopsie unterworfen und die interessierenden Organe entnommen, insbesondere die Samenbläschen, um den Androgeneffekt zu studieren, und die Nieren und der Musculus levator ani, um die renotrope und die myotrope Wirkung zu studieren.Times killed; namely 10, 17, 24 and 31 days after the injection. After the killing, the Subjects the animals to the autopsy and removed the organs of interest, especially the Seminal vesicles to study the androgen effect, and the kidneys and levator ani muscle to study the to study renotropic and myotropic effects.

Die erhaltenen Resultate sind in der folgendenThe results obtained are as follows

Tabelle und in zwei vergleichenden Kurven zusammengefaßt. Table and summarized in two comparative curves.

Bestimmung der Androgenwirkung und der anabohschenDetermination of androgenic and anabolic effects Alter der
Ratten in
Wochen
Age of
Rats in
Weeks
Dauer der
Wirkung in
Tagen
Duration of
Effect in
Days
Gewicht
der Ratten
(g)
weight
of rats
(G)
Gewicht
der Samen
bläschen
(mg)
weight
the seed
vesicles
(mg)
Wirkungeffect RsRs //// IsIs
ZaM
der
Tiere
ZaM
the
animals
Behandlungtreatment 99 00 150150 7,27.2 RfRf 11 0,220.22 0,050.05
44th Vergleichcomparison 99 1010 175175 375375 4,54.5 11 0,590.59 0,120.12 δδ Testosteroncyclo-
hexylcarbonat
Testosterone cyclo-
hexyl carbonate
1010 00 169169 6,26.2 4,64.6 11 0,190.19 0,040.04
44th Vergleichcomparison 1010 1717th 180180 758758 4,44.4 1,11.1 0,80.8 0,180.18 88th Testosteroncyclo-
hexylcarbonat
Testosterone cyclo-
hexyl carbonate
1111 00 185185 6,76.7 5,45.4 11 0,180.18 0,040.04
44th Vergleichcomparison 1111 2424 199199 737737 4,34.3 1,11.1 0,60.6 0,160.16 δδ Testosteroncyclo-
hexylcarbonat
Testosterone cyclo-
hexyl carbonate
1212th 00 204204 6,76.7 4,64.6 0,90.9 0,190.19 0,040.04
44th Vergleichcomparison 1212th 3131 189189 728728 4,24.2 1,051.05 0,800.80 0,180.18 δδ Testosteroncyclo-
hexylcarbonat
Testosterone cyclo-
hexyl carbonate
4,64.6

Erklärung:Explanation:

Gewicht der frischen Niere · 1000 Rf = Fresh kidney weight x 1000 Rf =

Ri =Ri =

Körpergewichtbody weight

Gewicht der trockenen Niere · 1000Weight of dry kidney 1000

Körpergewichtbody weight

IfIf
IsIs

Gewicht des frischen Levator ani · 1000
Körpergewicht
Weight of the fresh levator ani 1000
body weight

Gewicht des trockenen Levator ani · 1000
Körpergewicht
Weight of dry levator ani 1000
body weight

Man kann beim Prüfen des Resultats feststellen, daß das Testosteroncyclohexylcarbonat einen intensiven und dauerhaften Androgeneffekt und einen bemerkenswerten anabolischen Effekt besitzt.When checking the result, one can see that the testosterone cyclohexyl carbonate has an intense and has a lasting androgenic effect and a remarkable anabolic effect.

Bestimmung der akuten ToxizitätDetermination of acute toxicity

Der Versuch über die akute Toxizität wurde an Mäusen vom Stamm Rockland durchgeführt, die zwischen 18 und 22 g wogen. Das Testosteroncyclohexylcarbonat wurde in einem öligen Lösungsmittel gelöst, und es wurde zehn Mäusen je eine Dosis von 250 mg/kg subkutan injiziert.The acute toxicity test was carried out on mice from the Rockland strain, which weighed between 18 and 22 g. The testosterone cyclohexyl carbonate was in an oily solvent dissolved, and ten mice were each injected with a dose of 250 mg / kg subcutaneously.

Die Tiere wurden nach der Injektion 1 Woche lang unter Beobachtung gehalten.The animals were kept under observation for 1 week after the injection.

Es wurden weder Intoxikationssymptome noch eine Mortalität im Verlauf dieser Periode festgestellt. Die Verbindung ist also nicht einmal bei einer Dosis von 250 mg/kg toxisch.No symptoms of intoxication or mortality were noted during this period. the So compound is not toxic even at a dose of 250 mg / kg.

Der Vergleich der erfindungsgemäß herstellbaren Substanz Testosteroncyclohexylcarbonat mit den bekannten Substanzen Testosteronhexahydrobenzoat und Testosteronpropionat hat gezeigt, daß Testosteroncyclohexylcarbonat seine maximale Wirkung nach Injektion noch nach 31 Tagen zeigt, während die Verabreichung von Testosteronhexahydrobenzoat eine geringere maximale Wirkung zeigt, die auch schon nach 3 Wochen abnimmt, und die Wirkung von Testosteronpropionat noch geringer ist als die von Testosteronhexahydrobenzoat (vgl. C. R. F e y e 1, Soc. Biol., 1954, Bd. 148, S. 1196).The comparison of the substance testosterone cyclohexyl carbonate which can be prepared according to the invention with the known ones Substances testosterone hexahydrobenzoate and testosterone propionate have shown that testosterone cyclohexyl carbonate Its maximum effect after injection still shows after 31 days, while the administration of testosterone hexahydrobenzoate one shows lower maximum effect, which also decreases after 3 weeks, and the effect of Testosterone propionate is even lower than that of testosterone hexahydrobenzoate (cf. C. R. F e y e 1, Soc. Biol., 1954, Vol. 148, p. 1196).

Claims (2)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von Testosteroncyclohexylcarbonat, dadurch gekennzeichnet, daß man Testosteron mit Chlorameisensäurecyclohexylester in basischem Milieu in an sich bekannter Weise umsetzt und das Testosteroncyclohexylcarbonat nach bekannten Methoden isoliert.1. A method for the production of testosterone cyclohexyl carbonate, characterized in that that you testosterone with cyclohexyl chloroformate in a basic medium converts in a known manner and the testosterone cyclohexyl carbonate according to known Methods isolated. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einer tertiären Base, insbesondere Pyridin, durchführt.2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in a tertiary Base, in particular pyridine, performs. Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings 609 657/424 8.66 © Bundesdruckerei Berlin609 657/424 8.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEL40240A 1960-10-27 1961-10-17 Process for the production of testosterone cyclohexyl carbonate Pending DE1223373B (en)

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