DE1219916B - Verfahren zur Herstellung von entzuendungshemmenden Heparinsalzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden Heparinsalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden Heparinsalzen als Wirkstoffe für Pharmazeutika mit örtlich entzündungshemmender Wirkung, die sich insbesondere in der Ophthalmologie z. B. als Collyrien (Augenwässer) für die Behandlung von Augenkrankheiten bei örtlichen Entzündungen, wie z. B. Bindehautentzündung. Hornhautentzündung oder Hornhautvaskularisierungen. in der Hals-(Kehlkopf-)Nasen-Ohren-Heilkunde. in der Gynäkologie und in der Dermatologie mit bestem Erfolg anwendbar sind.
• Das beanspruchte Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden Heparinsalzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Heparin in wäßriger Lösung mit einer gefäßverengenden Verbindung, und zwar entweder 2-( 1 Naphthyl-methyl)-imidazolin oder einer gefäßverengenden Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt und R' und R" Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, in einem Verhältnis umsetzt, daß die entstehende Lösung 0,25 bis 1 Gewichtsprozent der gefäßverengenden Verbindung und 0,50 bis 10 Gewichtsprozent Heparinionen enthält, wobei man für den Fall, daß die stöchiometrische Menge des Heparins die des gefäßverengenden Mittels überschreitet, den Uberschuß an Heparin mit einer ungiftigen Base neutralisiert.
• Da Heparin eine Säure, Heparinsäure. ist und das gefäßverengende Mittel ein basisches Stickstoffatom enthält, ist der erfindungsgemäß herstellbare Wirkstoff ein Salz, z. B. das Heparinsalz des L-m-Methylaminoäthanolphenols. des Ephedrins oder des Adrenalins. Um den etwaigen Heparinüberschuß zu neutralisieren. verwendet man als nicht toxische Base zweckmäßigerweise Methylglucamin.
• Die Verwendungszwecke von Heparin in freier Form, in Form der Salze oder Verbindungen. die unter Dissoziation das Heparinion frei machen, sind wohlbekannt. Jedoch zeigen pharmakologische und klinische Versuche. daß man in der Augenpathologie praktisch keine merkliche Heilwirkung beobachten kann, die dem Heparin oder seinen Verbindungen zugeschrieben werden kann.
• Die obengenannten gefäßverengenden Mittel, wie z. B. insbesondere das L-m-Methylaminoäthanolphenolchlorhydrat (im folgenden »Neosynephrin« genannt). sind sympathomimetische Mittel, die als gefäßverengende Mittel zur oralen Anwendung in Dosen von 10 bis 25 mg, zur subcutanen und intramuskulären Anwendung in Dosen von 1 bis 10 mg. zur intravenösen Anwendung in Dosen von 0,2 und 0.8 mg und zur örtlichen (äußeren) Anwendung in Dosen von 0,1 bis 05 cm 0.50/'iger Lösung vorgeschlagen worden sind. Doch selbst bei Konzentrationen von 20/) hat z. B. das Neosynephrin praktisch keine entsprechende Wirkung in der Augenheilkunde; die leichte Verminderung der Gefäßerweiterung der Schleimhaut. die man nach seiner Verabreichung beobachten kann, ist einzig nützlich im Zusammenhang mit der Untersuchung der Iris und hat keinerlei Wirkung auf entzündliche oder congestive Augenerkrankungen.
• Es wurde überraschenderweise gefunden. daß die erfindungsgemäß herstellbaren Heparinsalze. z. B. des Neosynephrins. eine wirksame Behandlung von Entzündungen der obengenannten Art und der damit entstehenden Schäden bereits in solchen Dosen erlauten, in denen Heparin und Neosynephrin für sich noch ohne jegliche Wirkung sind. Mit diesen Mengen der Einzelkomponenten wurde nicht einmal eine Additivwirkung beobachtet.
• Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wirksam für die Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, wie -: z. B. in der Ophthalmologie -akuten oder chronischen Bindehautentzündungen, banalen oder follikulären Hornhautentzündungen, sowie solchen. die von einer starken Hornhautvaskularisation begleitet sind, die sich bisher allen bekannten Behandlungsarten widersetzten, selbst Versuchen mit dem einen oder anderen Bestandteil der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in den gleichen Konzentrationen, in denen sie darin enthalten sind.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren Wirkstoffe sind in Form von wäßrigen Lösungen als Augenwasser oder als Tropfen oder in Form von Pulvern. Salben oder Tabletten anwendbar.
• Beispiel Die Herstellung der erfindungsgemäß herstellbaren Wirkstoffe sei an der Umsetzung von Heparin mit L-m- Methylaminoäthanol- phenolchlorhydrat (Neosynephrin) erläutert. wobei ein Heparinüberschuß zur Anwendung kam.
• Es werden zunächst 4 g Heparin in wäßriger Lösung mit 0,5 g Neosynephrin umgesetzt.
• Die Menge an ungiftiger Base, die zur Neutralisation des Heparinüberschusses erforderlich ist. wird an einer gesonderten Probe durch Titration mit Sodalösung festgestellt. Dabei bemerkt man sechs mehr oder weniger deutliche Haltepunkte. bis bei einem pH-Wert von etwa 7 ein sehr deutlicher Haltepunkt vorliegt. Wenn man dann die Zugabe von Sodalösung fortsetzt. steigt der pH-Wert plötzlich stark an. Dies entspricht der Existenz von sieben Säuregruppen im Heparinmolekül. Auch die verbrauchte Sodamenge entspricht der theoretisch ermittelten Menge von 7 Aquivalenten Base zur Neutralisation eines Mols Heparin.
• Auf Grund dieser Kenntnis errechnet man die Sodamenge, die zur Neutralisation des Heparinüberschusses nach Umsetzung von 4 g Heparin mit 0,5 g Neosynephrin erforderlich ist. Die dieser Sodamenge äquivalente Menge von 3.77g Methylglucamin (als ungiftige Base) wird dann dem Umsetzungsprodukt aus Heparin und Neosynephrin zugesetzt. Man kann auch während der Neutralisation pH-Wertbestimmungen vornehmen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Wirkstofflösungen haben einen pH-Wert von 7.2.
• Zur Herstellung eines Collyriums setzt man 8.27 g des obigen Umsetzungsproduktes ein physiologisches Serum in solcher Menge zu, daß 100 cm3 Lösung entstehen.
• Die Vorteile der Erfindung werden im folgenden am Heparinsalz des Neosynephrins erläutert.
• Zubereitungen mit 0,50/0 Heparin und 0,50/0 Neosynephrin sind, wie aus den weiter unten aufgeführten klinischen Versuchen ersichtlich ist. bereits sehr wirksam. Eine Zubereitung mit einer stärkeren Heparinkonzentration, z. B. mit 1°/o Heparin. ist noch wirksamer, aber sie erwies sich als unangebracht da die Nebenwirkungen des gleichzeitig anwesenden äquivalenten Anteils von Neosynephrin, also mehr als 1 0/, zu stark werden. Deshalb hält man den Anteil an Neosynephrin in allen Zubereitungen bei etwa 0,5°/0 konstant. während der Anteil an Heparin höher sein kann und bis zu 4 bis 5°/o betragen kann, wobei man den Heparinüberschuß neutralisiert, ohne daß dies einen nachteiligen Einfluß auf die Wirksamkeit dieser Verbindung ausübt.
• So enthalten Zubereitungen mit den erfindungsgemäß herstellbaren Produkten z. B. etwa 0,50/0 Neosynephrin, also etwa ein Viertel bis ein Fünftel der noch als unwirksam bekannten Dosis, und ungefähr 0,5 bis 100/o Heparin, also etwa bis herab zu einem Zwanzigstel der Konzentration von 100/0, die sich bei klinischen Versuchen als unwirksam für den Menschen erweist. Diese Mindestmenge an Neosynephrin genügt in allen Fällen, um die Wirksamkeit des Umsetzungsproduktes mit Heparin zu gewährleisten, wobei diese Wirksamkeit mit dem Heparingehalt steigt und nur nach Umsetzung mit z. B. Neosynephrin auftritt.
• Die folgenden beiden Collyrien A und B, die je eine der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen enthalten, wurden getestet: Collyrium A Neosynephrin-heparinat .......... 1 g Physiologisches Serum zum Auffüllen auf . ..... 100 ccm Somit Gehalt an Heparin .... ................. 0,50% Neosynephrin ................. 0,50% Collyrium B Gemischtes Heparinat von Neosynephrin + Methylglucamin gemäß Beispiel .... ........... 8,27 g Physiologisches Serum zum Auffüllen auf ... ........ ............ 100 ccm Somit Gehalt an Heparin ....... ....... 40/0 Neosynephrin .... ........... 0,50% Methylglucamin .......... .... 3,77% Diese beiden Mittel wurden entweder in wäßriger Lösung oder als Augensalbe bei zwei häufigen Typen von Augenkrankheiten angewandt, und zwar bei akuten Bindehaut- und Hornhautentzündungen sowie bei verschleppter vaskularisierter Hornhautentzündung und vaskularisierten Folgen von Keratoplastik.
• Diese Collyrien wurden in mehr als 200 Fällen zur zwei- bis viermaligen Anwendung pro Tag verschrieben; es wurde eine bestimmte Anzahl von »Suggestions«-Versuchen durchgeführt sowie solche unter Ersatz der Collyrien durch einfache Heparin-oder Neosynephrinlösungen. In allen Fällen zeigte sich die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
• Entzündungserscheinungen verschwinden sofort, und die Epithelvernarbung vollzieht sich rasch.
• Es erfolgte keine Wirkung auf die follikulären Bindehäute, dagegen zeigte sich bei vaskularisierten Folgen verschleppter Hornhautentzündung ein Zurückgehen der Vaskularisation und oft ein bemerkenswertes Klarwerden der Hornhaut. Komplikationen wurden nicht festgestellt. Die Lösung kann im Gegensatz zu Corticoiden Kranken ohne Risiko und ohne ständige Uberwachung verschrieben werden.
• Die klinischen Ergebnisse wurden durch ein pharmakodynamisches Experiment beim Kaninchen nach der Technik von D r a i z e, W o o d a r d und C a 1 v e r y (vgl. J. Pharmacol. exp. Therapeut., 82 [1944], S. 377 bis 390) bestätigt. Diese Autoren haben eine Aufstellung über die verschiedenen ex- perimentellen Entzündungsstufen der Bindehautentzündung von Kaninchen gemacht, mit deren Hilfe es möglich war, die Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Collyrien gegen Entzündungen festzustellen, die durch Einträufeln von Ammoniak- oder Formaldehydlösung in das Auge von Kaninchen hervorgerufen worden waren; die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

  Anzahl der Mittelwert

  Verwendetes Collyrium Anzahl der Fälle begünstigten Fälle der Besserung

  Zum Vergleich

  Heparin 10/0 ................................... 40 10 15°/o

  Heparin 50/0 ................................... 20 20 290/0

  Cortison 1%.................................... | 30 | 0

  Neosynephrin 101o .............................. 40 10 soX0

  Neosynephrin 2% ...................................| 20 | 10 | 13%

  Erfindungsgemäß hergestellte Produkte

  Neosynephrin-Heparinat (Collyrium A) 1°/o ........ 80 70 700/0

  gemischtes Heparinat (Collyrium B) 40/0 Heparin .... 100 100 87%

  Die vorstehende Beschreibung wurde weitgehend auf die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der Augenheilkunde abgestellt, doch ist, wie eingangs erwähnt, deren Anwendungsbereich noch größer und umfaßt die Behandlung aller Reizungen der Schleimhäute und in einigen Fällen der Haut selbst.
• Die weitere Verwendbarkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Mittel sei auf dem Gebiet der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde erläutert. Hier können die Verbindungen in Form von Tropfen oder Pulver verabreicht werden, welche auf 100 g destilliertes Wasser die folgenden Bestandteile enthalten: Einbasisches Neosynephrin- und salzbasisches Methylglucamin-Doppelsalz der Heparinsäure . . 5 mg Zitronensäure . . . .. 50 mg Natriumzitrat .... ......... 2 g Ammoniumsulfat 3 g Diesem flüssigen Gemisch kann man eventuell eine angemessene Menge eines Antibiotikums, z. B.
• 1 g Framycetinsulfat, und eine kleine Menge eines Desinfektionsmittels, z. B. 500mg ß,ß,ß-Trichlortert.-butanol, zusetzen.
• Dieses gleiche Gemisch kann ebenso in Form von Tabletten zum Lutschen verabreicht werden, die Heparin ...... ...... 0,010 bis 0,100 g Neosynephrin . . . 0,005 bis 0,025 g enthalten, oder in Form von Salbe, die Heparin ...... ..... ..... 0,50 bis 5% Neosynephrin .... ...... 0,10 bis 1,0% enthält.
• Diese Medikamente wurden bei Ohrenkrankheiten (akute und chronische Außenohr- und Mittelrohr entzündungen, Folgen von Eingriffen), bei Nasenkatarrhen, akuten und chronischen Nasen- und Rachenentzündungen, Nebenhöhlenentzündungen und Folgen von Nasennebenhöhleneingriffen an gewandt.
• Die Mittel wurden ausgezeichnet vertragen, selbst bei einer großen Oeffnung im Trommelfell, wo die Verwendung derzeitiger Medikamente immer sehr starke Schmerzen hervorruft.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte ergaben in diesem Anwendungsbereich bei zwei- bis fünfmaliger Anwendung von 5 bis 10 Tropfen der obengenannten Lösung pro Tag auf das Ohr oder bei zwei- bis viermaliger Nasen- und Racheneinsprühung der gleichen Lösung pro Tag in die Nasenlöcher in 58 Fällen 43 sehr gute Ergebnisse und 8 mittlere Ergebnisse, während in nur 7 Fällen keine Wirkung eintrat.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden Heparinsalzen, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h-n e t, daß man Heparin in wäßriger Lösung mit einer gefäßverengenden Verbindung, und zwar entweder 2-(1-Naphthyl-methyl)-imidazolin oder einer gefäßverengenden Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt und R' und R" Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, in einem Verhältnis umsetzt, daß die entstehende Lösung 0,25 bis 1 Gewichtsprozent der gefäßverengenden Verbindung und 0,50 bis 10 GewichtsprozentHeparinionen enthält, wobei man für den Fall, daß die stöchiometrische Menge des Heparins die des gefäßverengenden Mittels überschreitet, den Uberschuß an Heparin mit einer ungiftigen Base neutralisiert.