DE1217959B

DE1217959B - Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten

Info

Publication number: DE1217959B
Application number: DEW31702A
Authority: DE
Inventors: Harry Tacon Openshaw; Norman Whittaker
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1961-02-21
Filing date: 1962-02-20
Publication date: 1966-06-02

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

InL CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche KL: 12p-5

W31702IVd/12p
20. Februar 1962
2. Juni 1966

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,6,7 - Hexahydro - 2 - oxo-11 bH - benzo [a]chinolizinen und 1,2,3,4,6,7, 12,12 b-Octahydro-2-oxoindol[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel I

= X

Verfahren zur Herstellung von
Chinolizinderivaten

worin R¹ und R² Wasserstoffatome, Methoxy- oder Äthoxygruppen sind oder R¹ und R² zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, R³ eine niedere Alkylgruppe ist und

ein Vinyldiylidenrest ist oder für einen Pyrrolrest steht, der mit den zwei benachbarten Ringen ein ß-Carbolingerüst bildet.

Die Chinolizinderivate der allgemeinen Formel I schließen Verbindungen ein, die durch ihre pharmakologische Wirksamkeit und auch als Zwischenprodukte bei den Synthesen von Emetin und Reserpin und verwandter Verbindungen wertvoll sind.

Es ist bereits bekannt, Chinolizinderivate der allgemeinen Formel I, in der

X = X

ein Vinyldiylidenrest ist, nach der französischen Patentschrift 1 221 027 unter Verwendung von Quecksilberacetat herzustellen. Es ist auch bekannt, Chinolizinderivate der allgemeinen Formel I, in der

Anmelder:

The Wellcome Foundation Limited, London

Vertreter:

Dr. M. Eule und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. J. Berg, Patentanwälte, München 2, Hilblestr. 20

Als Erfinder benannt:
Harry Tacon Openshaw,
Norman Whittaker, London

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 21. Februar 1961 (6399) - -

Es wurde nunmehr ein neues Verfahren zur Herstellung der Chinolizinderivate der allgemeinen Formel I gefunden, das eine größere Ausbeute der Produkte erbringt, die Verwendung von Quecksilberacetat und größeren Lösungsmittelmengen vermeidet und das 1 stufig ist.

Verfahrensgemäß wird ein Chinolizinderivat der allgemeinen Formel I durch Behandeln eines 3,4-Dihydroisochinolins oder 3,4-Dihydro-ß-carbolins der allgemeinen Formel II mit einem Säureadditionsoder quaternären Salz einer Mannich-Base hergestellt, die aus einem sekundären Amin, Formaldehyd und einer Ketoverbindung der Formel III, in der R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, erhalten worden ist.

R4 _R3/

CH-CO-CH₃

Das zur Bildung der Mannich-Base verwendete

ein Pyrrolrest ist, nach der deutschen Auslegeschrift 50 sekundäre Amin ist vorzugsweise ein niederes Di-1 097 999, Spalte 3, Zeile 8 bis 15, durch ein min- alkylamin oder Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, destens 4stufiges Verfahren zu gewinnen. und wenn die Aminogruppe in der Mannich-Base

609 577/435

quaternär ist, ist der zusätzliche Stickstoffsubstituent vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe. Die genaue Identität der Aminogruppe in der Mannich-Base ist ohne Bedeutung, da sie eliminiert wird und nicht im Produkt der Formel I erscheint. Die verwendete Mannichbase kann durch die allgemeine kationische Formel IV

Z¹Z²Z³N⁺ · CH₂ · CHR³ · CO · CH₃ IV

in der Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z² und Z³ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, beschrieben werden.

Ist die Mannich-Base ein methoquaternäres Salz, so kann dieses aus der tertiären Base durch Behandeln mit Methyljodid oder mit Methylchlorid oder Dimethylsulfat hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Herstellung der Oxime wird nicht beansprucht.

Beispiel 1

Eine Lösung von 265 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin in 2650 ml Alkohol wurde mit 397 g 3-Dimethylaminomethylpentan-2-on-methojodid behandelt und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit 2200 ml Wasser verdünnt und der Alkohol unter Vakuum verdampft. Die als Rückstand verbleibende wäßrige Suspension des Feststoffes wurde mit 550 ml Chloroform und einem leichten Überschuß- von Kalilauge geschüttelt und von einer kleinen Menge Sediment abfiltriert. Dann wurde die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende zähe öl wurde in 550 ml heißem Alkohol gelöst und die Lösung eingedampft, wobei eine Menge klebriger Kristalle zurückblieb. Eine Lösung der Kristalle in 550 ml heißem Alkohol wurde erst bei Zimmertemperatur, dann bei 0⁰C stehengelassen, wobei sich 250,8 g farblose Nadeln von 3-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-11 bH-benzo [a]chinolizin ergaben, Schmelzpunkt 110 bis Hl⁰C. Durch Eindampfen der Mutterlaugen wurden noch 35,7 g des Benzo[a]chinolizins erhalten, Schmelzpunkt 109 bis 110⁰C. Zur Identifizierung diente das Oximhydrochlorid, das durch Aufkochen der mit Hydroxylaminhydrochlorid versetzten alkoholischen Lösung erhalten wurde, Schmelzpunkt 239 bis 240⁰C unter Aufbrausen. Diese Verbindung wird rasch wieder zu dem obigen 2-Oxo-benzo[a]chinolizin durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von wäßriger Salzsäure bei Zimmertemperatur umgewandelt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1 g S^-Dihydro-öJ-dimethoxyisochinolin in 5 ml Alkohol wurde mit 1,5 g 3-Dimethylaminomethylpentan-2-on und 0,7 ml Eisessig behandelt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde mit Alkohol auf 40 ml verdünnt und das in der Lösung vorhandene 3-Äthyl-1,2,3,4,6,7 - hexahydro - 9,10 - dimethoxy - 2 - oxo-11 bH-benzo[a]chinolizin wie nach Beispiel 1 als Oximhydrochlorid (0,80 g) abgetrennt, Schmelzpunkt 242°C unter Aufbrausen.

Beispiel 3

1,47 g 3,4 - Dihydro - 6,7 - dimethoxyisochinolinhydrochloridtrihydrat wurden zu einer Lösung von 0,75 g 3-Dimethylaminomethylpentan-2-on in 10 ml Alkohol zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und ergab 3-Äthyl-l,2,3,4, 6,7 - hexahydro - 9,10 - dimethoxy - 2 - oxo -11 bH - benzo[a]chinolizin, welches als Oximhydrochlorid (0,735 g), Schmelzpunkt 242°C (unter Aufbrausen), abgetrennt wurde.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin in 5 ml Alkohol wurde mit 1,79 g 3-Diäthylaminomethylpentan-2-on und 0,72 ml Eisessig behandelt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Von der Reaktionslösung wurde 3-Äthyl-l,2,3,4, 6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-ll bH-benzo[a]-chinolizin als Oximhydrochlorid (0,90 g), Schmelzpunkt 242 ⁰C (unter Aufbrausen), abgetrennt.

Beispiel 5
20

Eine Lösung von 1,79 g 3-Diäthylaminomethylpentan-2-on in 3 ml Essigsäureäthylester wurde mit 1 ml Methyljodid behandelt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde von dem harzigen 3-Diäthylaminomethylpentan-2-on-methojodid dekantiert, welches dann unter Vakuum gehalten wurde, um Spuren von Jodid zu entfernen. Danach wurde es mit einer Lösung von 1 g S^-Dihydro-oJ-dimethoxyisochino-Hn in 10 ml Alkohol behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und ergab nach Beispiel 1 3 - Äthyl - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - 9,10 - dimethoxy-2-oxo-ll bH-benzo[a]chinolizin, welches als Oximhydrochlorid, Schmelzpunkt 242°C (unter Aufbrausen), abgetrennt wurde. Ausbeute: 0,5 g.

Beispiel 6

Eine Lösung von 10 g 3,4-Dihydroisochinolin in 100 ml Alkohol wurde mit 21,8 g 3-Dimethylaminomethylpentan - 2 - on - methojodid behandelt und .1,25 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die rohe Base, welche aus dem Reaktionsgemisch nach Beispiel 1 abgetrennt wurde, wurde von Spuren von Chloroform durch Behandeln mit heißem Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) und Verdampfen des Leichtpetroleums befreit. Die Base wurde dann mit heißem Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) extrahiert und der Extrakt vom Harz abfiltriert.

Das Filtrat wurde dann eingedampft und das rückständige Harz aus Alkohol umkristallisiert. Es wurden 7,61 g farblose Prismen von 3-Äthyl-l,2,3,4, 6,7 - hexahydro - 2 - oxo -11 bH - benzo[a]chinolizin, Schmelzpunkt 99 bis 100⁰C, erhalten. Aus den alkoholischen Lösungen wurde eine weitere Menge Benzo[a]chinolizin als Oximhydrochlorid (0,52 g), Schmelzpunkt 240⁰C (unter Aufbrausen), abgetrennt.

Beispiel 7

Eine Lösung von 20 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin in 200 ml Alkohol wurde mit 32,8 g 3 - Dimethylaminomethylheptan - 2 - on - methojodid behandelt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Beispiel 1 bearbeitet und ergab 21,2 g 3-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9, lO-dimethoxy-2-oxo-11 bH-benzo[a]chinolizin, Schmelzpunkt 112 bis 113°C.

Beispiel 8

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin wurde mit 3 - Dimethylaminomethyl - 5 - methylhexan - 2 - onmethojodid nach Beispiel 7 zur Reaktion gebracht und ergab l,2,3,4,6,7-Hexahydro-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2-oxo-ll bH-benzo[a]chinolizin, Schmelzpunkt 125 bis 126,5°C, Mischschmelzpunkt mit authentischem Produkt 125,5 bis 127⁰C.

IO

Beispiel 9

Eine Lösung von 1 g 3,4-Dihydro-/?-carbolin in 12 ml Alkohol wurde mit 1,68 g 3-Dimethylaminomethylpentan-2-on-methojodid behandelt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die rohe Base, welche aus dem Reaktionsgemisch nach Beispiel 1 abgetrennt wurde, wurde von Spuren von Chloroform durch Behandeln mit heißem Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) und Verdampfen des Leichtpetroleums befreit. Die Base wurde dann mit 50 ml heißem Benzol extrahiert, der Extrakt filtriert und eingedampft. Der Rückstand ergab, aus Alkohol umkristallisiert, 0,43 g blasse gelbbraune Plättchen, Schmelzpunkt 200 bis 203⁰C. Nochmaliges Umkristallisieren aus Alkohol ergab farblose flache Nadeln von 3-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-2-oxoindolo[2,3-a]chinolizin, Schmelzpunkt 205 bis 206⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten der allgemeinen Formel I

35

40

45

X = X

ein Vinyldiylidenrest ist oder für einen Pyrrolrest steht, der mit den zwei benachbarten Ringen ein ß-Carbolingerüst bildet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

mit einem Säureadditions- oder quaternären Salz einer Mannich-Base umsetzt, die aus einem sekundären Amin, Formaldehyd und einer Ketoverbindung der allgemeinen Formel III

)CH · CO · CH₃

III

R₃/

in der R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, erhalten worden ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mannich-Base verwendet, welche die kationische Formel

CH₂ · CHR³ · CO ■ CH₃

aufweist, in der Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und Z² und Z³ Methyloder Äthylgruppen sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin mit einem Säureadditionsoder quaternären Salz einer Mannich-Base, die aus einem sekundären Amin, Formaldehyd und Pentan-2-on oder 2-Äthyl-3-oxobuttersäure gebildet worden ist, zu 3-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro - 9,10 - dimethoxy - 2 - oxo -11 bH - benzo[a]-chinolizin umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 097 999;
französische Patentschrift Nr. 1 221 027.