DE1216299B - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

A40606IVb/12o 3. JuH 1962
12. Mai 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-phosphorylierten Steroiden der 16a,17a-Dihydroxy-pregnen- _un(j -pregnadienreihe.

Die Herstellung von 21-Monoestern von 16-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe war bis jetzt ein schwieriges Problem, weil jegliche Veresterung von 16a,17a,21-Trihydroxysteroiden vor allem die 16a,21-Diester und in kleinen Mengen 16a- und 21-Monoester ergab. Die Abtrennung und Reinigung des jeweils gebildeten 21-Monoesters hat sich als schwierig, zeitraubend und kostspielig erwiesen.

Es ist bekannt, daß gewisse 21-Monoester, insbesondere die Methansulfonate und p-Toluolsulfonate weite Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener pharmazeutisch wertvoller 21-substituierter Steroide gefunden haben, weil sie leicht Austauschreaktionen eingehen, wenn sie mit anderen nukleophilen Substanzen behandelt werden. So können beispielsweise 21-alkyl- (oder aryl) -sulfonierte Steroide leicht zu den entsprechenden 21-phosphorylierten Steroiden entweder direkt oder über das Zwischenprodukt der 21-Halogensteroide übergeführt werden. Die Zugänglichkeit der 21-phosphorylierten Steroide, welche aktive Glukocorticoide sind, die hohe Wasserlöslichkeit und gute Stabilität zeigen, hängt daher direkt von der Zugänglichkeit der entsprechenden 21-alkyl-(oder aryl)-sulfonierten Steroide ab. Während 21-alkyl-(oder aryl)-sulfonierte Derivate von Steroiden, die nur eine reaktionsfähige Hydroxylgruppe (C21) aufweisen, leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, ist die Herstellung und Isolierung der entsprechenden Derivate von Steroiden, die mehr als eine reaktionsfähige Hydroxylgruppe (z. B. Cie und C21) aufweisen, nur mit sehr großen Schwierigkeiten zu bewerkstelligen.

Es wurde nun festgestellt, daß 21-alkyl-(oder aryl)-sulfonierte Derivate von Steroiden mit reaktionsfähigen Hydroxylgruppen am Cie und C21 in guter Ausbeute und bequem hergestellt werden können, wenn man erfindungsgemäß Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II. einsetzt. Weiter wurde festgestellt, daß diese 21-alkyl-(oder aryl)-sulfonierten Steroide der allgemeinen Formel III nach an sich bekannten Verfahren in ihre 21-Chloride oder -Jodide und sodann in die entsprechenden 21-monophosphorylierte Steroide, wie nachstehend gezeigt, übergeführt werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

Anmelder:

American Cyanamid Company,

Township of Wayne, N. J. (V. St. A.) Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. I. Maas und Dr. W. G. Pfeiffer,

Patentanwälte, München 23, Ungererstr. 25

Als Erfinder benannt:

Robert Bruce Brownfield, Spring Valley, N. Y.;

Charles Krieger, Clifton, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 7. Juli 1961 (122 413) -

OYi

oder Salzen davon, worin — Ci — C2 — den zweiwertigen Rest

CH₂-

CH₂

oder CH

CH ■

X ein Wasserstoff- oder Fluoratom, Ri die Gruppe (H, β-ΟΉ), H₂ oder Ketosauerstoff und R₂ und R₃ niedere Alkylgruppen bedeuten und höchstens einer der Substituenten Yi und Y2 = H ist, indem man nach an sich bekannten Methoden

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a) ein 21-Hydroxysteroid. der allgemeinen Formel

CH₂OH

e) und dieses sodann mit einem Keton der allger inen Formel

OR₅

R₂

worin Ri und X die oben angegebene Bedeutung haben und Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Re eine niedere Alkylgruppe bedeutet und

— Ci — C2 — C3 — C4 — C5 — Ce —
den Rest

niederes Alkyl

darstellt, mit einem niederen Alkylsulfonylhalogenid oder einem einkernigen Arylsulfonylhalogenid umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂OSO₂R₂₀

OR₅

worin Ri, R₅, Re, X und

— Ci — C₂ — C3 — C4 — C5 — Ce —

die oben angegebene Bedeutung aufweisen und R₂O eine niedrige Alkyl- oder einkernige Arylgruppe bedeutet,

b) unter sauren Bedingungen hydrolysiert, die erhaltene loaJTa-Dihydroxy^l-sulfonatverbindung

c) mit einem Alkalijodid oder -chlorid in einem polaren organischen Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene 21-Jodid oder Chlorid

d) mit Phosphorsäure und Silberphosphat umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene 21-Phosphat in ein Salz überfuhrt

\„

oder dessen Acetal oder Ketal umsetzt.

Als Ausgangsmaterialien für das vorliegende erfindungsgemäße Verfahren können die 16,17-Alkoxymethylendioxyderivate beispielsweise der folgenden Steroide verwendet werden: 9a-Fhioi-llß,16a,17a, 21-tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion; 9a-Fluor-11/3,160,170,21 -tetrahydroxy-^pregnen-S^O-dion; 11/3,16α,17α,21 -Tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion; 16α,17α,21 - Trihydroxy - 4 - pregnen - 3,11,20 - trion; 16α,17α,21 - Tetrahydroxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion; 11^,16α,17α,21 - Tetrahydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20 - dion; 16α,17α,21 - Trihydroxy -1,4 - pregnadien-3,11,20 - trion; 9a - Fluor - 16α,17α,21 - trihydroxy-1,4 - pregnadien - 3,11,20 - trion; 9a - Fluor - 16α,17α, .¹I-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,ll,20-trion u. dgl. Die Herstellung der Verbindungen, die im Reaktionsschema als III und III a gekennzeichnet sind, findet durch Umsetzen der Verbindungen II und II a mit einem niederen Alkylsulfonylhalogenid oder einem einkernigen Arylsulfonylhalogenid statt. Zu solchen Sulfonylhalogeniden gehören beispielsweise Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das als Säureakzeptor dient, beispielsweise in Pyridin. Wahlweise kann als Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid oder Dioxan zusammen mit einem Säureakzeptor, wie Pyridin, Triäthylamin od. dgl., verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa —20 bis 35°C durchgeführt. Normalerweise ist die Reaktion in einigen Stunden vollständig, jedoch kann die Zeitspanne von etwa 2 bis 24 Stunden variieren. Das Produkt ist üblicherweise in Wasser unlöslich und kann durch Filtrieren nach Einrühren der endgültigen Reaktionsmischung in kaltes Wasser gewonnen werden.

Die durch IV auf dem Reaktionsschema gekennzeichneten Steroide werden aus den Steroiden ΠΙ und III a hergestellt, indem diese sauren hydrolytischen Bedingungen unterworfen werden, um die vicinalen cis-Dihydroxygruppen in 16a- und 17a-Stellung und (falls man von 4-Pregnen-3-onen ausgeht) die zl⁴-3-pn-F,unktion im Ring A wiederherzustellen.

_ - Die Hydrolyse kann durchgeführt werden, indem man die Steroide III und III a in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, das eine katalytische Menge einer Mineralsäure, wie konzentrierte Salzsäure, enthält, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 65 ⁰C löst. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion in einer Zeitspanne von etwa 1 bis etwa 24 Stunden vollständig, und das Produkt kann, da es in diesen verhältnismäßig nichtpolaren Lösungsmitteln unlöslich ist, direkt von der Reaktionsmischung abfiltriert oder nach anderen herkömmlichen Verfahren isoliert werden. Wahlweise können die Steroide III und III a in einem Lösungsmittel, wie Methanol, suspendiert und mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie verdünnter Salzsäure, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 65 ⁰C eine Zeit von etwa 1 bis etwa 24 Stunden behandelt werden.

Bei der praktischen Durchführung wird die vollständige Hydrolyse bewirkt, indem man die methanolische Reaktionsmischung eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Steroidprodukt IV kann aus der abgekühlten Reaktionsmischung entweder direkt durch Filtrieren oder nach Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser isoliert werden. Häufig ist es nicht notwendig, die Steroide III und III a zu reinigen, und die Rohprodukte werden einfach Hydrolysebedingungen unterworfen, um die Endprodukte IV zu ergeben. Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren.

CH₂OH

II

niedriges Alkyl

Ri

CH₂OSO₂R₂₀

C = O ;,-"0 \ /OR₆

III

niedriges Alkyl

CH₂OSO₂R₂₀

OH

IV

CH₂Y

Ri

^x0H

Va Y = J Vb Y = Cl

45

T /OH
CH₂OP (
I ^x O-Na⁺

Ri

30

35

40

Ri

55

6o

65 Worin R_x, R_2a, R₃, R₄ und X die oben angegebene Bedeutung haben.

Seit langer Zeit besteht ein Bedarf für eine gut wasserlösliche Form eines 16a-hydroxylierten aktiven Steroids, wie Triamcinolon, für pharmazeutische Präparate. Steroidderivate, wie beispielsweise Boratsalze und Salze von Halbestern von Steroiden (beispielsweise die 21-Natriumhemisuccinate), wurden hergestellt, um solche wasserlöslichen Formen zu erhalten, jedoch zeigen diese Formen eine schlechte Beständigkeit. Andererseits wurde festgestellt, daß die 21-Phosphatester von Steroiden, die, wie im Reaktionsschema gezeigt, aus den Steroiden IV hergestellt werden können, beständiger und als außerordentlich wasserlöshche Formen überlegen sind.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

a) Herstellung von 9ct-Fluor-ll/S-hydroxyloa.lVa-methoxymethylendioxy-ll-methansulfonyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

9,63 g (22,ImMoI) 9a-Fluor-11)3,21 -dihydroxy-16a, 17a - methoxymethylendioxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion werden in 100 ml trockenem Pyridin gelöst

und die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Es werden langsam 3,31 g (28,9 mMol) Methansulfonylchlorid unter Rühren zu der kalten Pyridinlösung zugefügt.

Die Reaktionsmischung (eine trübe Lösung) wird bei Eisbadtemperatur 1 Stunde gerührt und dann über Nacht bei -1O⁰C gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren in Eiswasser gegossen, das Festprodukt durch Filtrieren entfernt, mit Wasser, 1,4 n-Salzsäure (50 ml) und endlich mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer gegen Lackmuspapier neutral sind. Das lufttrockne Produkt beträgt 11,03 g vom F. = 201,5 bis 202,5⁰C (Zersetzung). Abkühlen der vereinigten Mutterlaugen und der Waschwässer ergibt zusätzliche 0,14 g Feststoff. Die Gesamtausbeute an Rohprodukt beträgt 11,17 g (21,7 mMol = 98,2%). Eine analysenreine Probe von 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-methoxymethylendioxy-21 -methansulfonyloxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion wird in Form von langen farblosen Nadeln durch wiederholtes Umkristallisieren aus Methanol erhalten und hat einen F. von 202,5 bis 203,5° C (Zersetzung). v_max = 1732, 1649, 1605, 1357 und 1174 cm-¹; [a]f = +114° (c = 1,058 Äthylenglycol-mono-methyläther, bekannt unter dem Handelsnamen Methylcellosolve, ldm);
= 238 ταμ, ε = 16 500.

b) Herstellung von 9a-Fluor-ll/S,16a,17a-trihydroxy-21-methansulfonyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion

Zu 10,3 g (20,OmMoI) g
16a, 17a-methoxy-methylendioxy-21 -methansulfonyloxy- l,4-pregnadien-3,20-dion werden 500 ml absolutes Methanol und 20,0 ml verdünnte Salzsäure zugefügt. Die Suspension wird unter Rühren zum Rückfluß gebracht, wobei vollständige Lösung eintritt. Nach etwa 20 Minuten beginnt sich Feststr ~~ abzuscheiden, und die Menge an Feststoff, die sich während weiterer 20 Minuten beim Rückfluß abscheidet, nimmt andauernd zu (gesamte Rückflußzeit 40 Minuten). Die Mischung wird über Nacht gekühlt (5⁰C) und das Festprodukt durch Filtrieren entfernt. Nach Waschen mit kaltem Methanol und Trocknen an Luft beträgt das Produkt 8,27 g vom F. = 198,0 bis 199,5°C (Zersetzung). Einengen der Mutterlaugen ergibt weitere 0,61 g des Produktes als farblosen Feststoff. Die gesamte Rohausbeute beträgt 8,88 g (18,8 mMol) = 94,0%). Mehrmaliges Umkristallisieren aus Methanol ergibt eine analysenreine Probe von 9a-Fluor-ll^-16a,17a-trihydroxy-21-methansulfonyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in feinen farblosen Nadeln vom F. = 197,0 bis 197,5° C (Zersetzung); v_max = 1730, 1660, 1618, 1340 und 1170 cm-¹; [a]f = +54,8° (c = 0,803, Methyl-55 cellosolve, ldm); A^_a ^e°^H = 239 ηΐμ; ε = 15 100.

c) Herstellung von 21-Jod-9a-Fluorll/S,16a,17a-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

6,50 g 13,8 mMol) 9o - Fluorll^,16a,17a - trihydroxy - 21 - methansulfonyloxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion werden in 300 ml Aceton suspendiert. 3,25 g (21,7 mMol) Natriumjodid werden in 200 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird unter Rühren zur Steroidsuspension zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren 1 Stunde und 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt, wobei die Suspension beträchtlich dünner wird, jedoch zu keiner Zeit völlige Lösung eintritt. Die heiße Mischung wird filtriert, der Feststoff (wasserlösliches Natriummethansulfonat) mit heißem Aceton gewaschen und die vereinigten Filtrate über Nacht gekühlt. Die erste Ausbeute an langen, feinen, farblosen Nadeln wird durch Filtrieren entfernt, mit kaltem Aceton gewaschen und endlich an der Luft getrocknet, was 1,62 g vom F. = 170,5 bis 171,0⁰C (Zersetzung) ergibt. Eine zweite Ausbeute an farblosem Feststoff erhält man durch Konzentrieren der vereinigten Mutterlaugen und Waschwässer. Man erhält nochmals 5,26 g vom F. = 169 bis 170⁰C (Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 6,88 g (13,6 mMol = 99,1%). Wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther (Kp. = 60 bis 70⁰C) ergibt eine analysenreine Probe von 21-Jod-9a-fluor- ΙΙβ,ίβα,Πα - trihydroxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion vom F. = 175,0 bis 176,O⁰C (Zersetzung, wobei violetter Dampf bei 172°C spontan das Röhrchen füllt); vmax = 1695, 1650, 1597, 1068 und 892 cm-¹; [a\S = +87° (c = 0,586, DMF, ldm); AC&oh = 239 ΐημ, ε = 17 400.

d) Herstellung von 9a-Fluor-lljS,16a,17a,21-tetrahydroxy-M-pregnadien-S^O-dion-

21-natriumhydrogenphosphat

15,6 ml 85%ige Phosphorsäure und 41,5 g Trisilberphosphat werden unter Kühlen vereinigt und innig gemischt, bis sich eine Paste bildet. 160 ml Acetonitril werden zugesetzt und unter Rühren zur Suspension 25,0 g 21-Jod-9a-fluor-ll/S,16a,17a-trihydroxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion und endlich weitere 160 ml Acetonitril' zugefügt. Die Mischung wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Diatomeenerde filtriert, um unlösliche Feststoffe zu entfernen. Der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden· portionsweise mit einem Sulfonsäure-Kationenaustauschharz (H+-Form) behandelt, bis die Lösung frei von Silberion ist und einen annähernden pH-Wert von etwa 2 zeigt. Die Lösung wird langsam durch eine Säule eines schwach basischen Ionenaustauschharzes (OH~-Form) geleitet, was auf wirksame Weise die anorganischen Phosphationen aus der Methanol-Acetonitril-Lösung des Steroidphosphats entfernt. Die Lösung wird mit einer 2%igen Lösung von Natriummethylat auf pH 5,2 gebracht (Gesamtvolumen 2530 ml). Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen verdampft, mit Äther verdünnt und die erhaltene Suspension über Nacht gekühlt. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und an Luft getrocknet, was 20,0 g 9a - Fluor - ll/?,16a,17a,21 - tetrahydroxy-1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - natriumhydrogenphosphat ergibt. Die qualitative Papierstreifenchromatographie im System Isopropanol—konzentriertes NH4OH—Wasser (7:1:2) zeigt 'Spuren an Verunreinigungen an nicht phosphorylierten Steroiden beim Rf = 0,85 und keine Verunreinigungen an anorganischen Phosphaten (Rf = 0,08). Die Hauptkomponente (Steroid-21-phosphat) erscheint als starker Fleck beim Rf = 0,45.

e) Herstellung von 9a-Fluor-ll/S,16a,17a,21-tetra-

hydroxy-l^-pregnadien-j^O-dion-21-triäthylammoniumhydrogenphosphat

4,98 g des vorstehenden Produkts (unreines Monönatriumsalz von '9a - Fluor - ll/S,16a,17a - 21 - tetra-

hydroxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - phosphat) werden in 70 ml der unteren Phase des Systems n/10-NHiOH—n-Butanol aufgenommen und mit vier kleinen Anteilen der oberen Phase des gleichen Zweiphasensystems extrahiert. Die wäßrige, ammonalkalische Steroidlösung wird portionsweise mit einem Sulfonsäure-Ionenaustauschharz (H⁺-Form) behandelt, bis die Lösung einen konstanten pH-Wert von etwa 2 zeigt. Dann wird die Lösung portionsweise mit einem Sulfonsäureionenaustauschharz [HN(C2H5)3+-Form] behandelt, bis die Lösung einen konstanten pH-Wert von 4,2 zeigt. Die Lösung wird mit Stickstoff unter vermindertem Druck behandelt, um gelöstes n-Butanol zu entfernen, und endlich gefriergetrocknet, was 3,61 g des Monotriäthylammoniumsalzes von 9a-Fluor-ll^,16a,17a,21-tetrahydroxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - phosphat als farblosen Feststoff vom F. = 163 bis 170⁰C (Zersetzung) ergibt; A™ ^IH = 240 πΐμ; ε = 16 500; [_ay_D ⁵ = +49° (Methanol). Molekulargewicht (durch Alkalititration des durch Sulfonsäureionenaustauschharz in der H+-Form regenerierten freien Phosphats) = 611 (berechnet = 601).

Beim Chromatographieren einer Menge von etwa 300 Mikrogramm auf Papier im System Isopropanol—konzentriertes NH4OH—Wasser (7:1:2) zeigt sich nur ein einziger Fleck (Rf = 0,41).

Herstellung von 9a-Fluor-ll/S,16a,17a,21-tetra-

hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-

21 -dinatriumphosphat

30

Alternativ kann man 10 g des vorstehenden Produkts (unreines Mononatriumsalz von 9a-Fluor-11/3,16α,17α,21 - tetrahydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion-21-phosphat) in 250 ml der unteren Phase des Systems n/10-NHiOH — n-Butanol aufnehmen. Die erhaltene Lösung wird mit mehreren kleineren Portionen der oberen (Butanol) Phase des gleichen Systems extrahiert. Diese Behandlung entfernt auf wirksame Weise die Verunreinigungen an nicht phosphoryliertem Steroid. Die Lösung vom pH 9,25 wird auf der Säule mit einem Sulfonsäureionenaustauschharz (Na⁺-Form) behandelt, bis die Lösung einen konstanten pH-Wert von etwa 11 zeigt. Der pH-Wert der Lösung wird dann auf etwa 6 durch portionsweises Behandeln mit einem Sulfonsäureionenaustauschharz (H⁺-Form) erniedrigt. Bei diesem Punkt liegt das gelöste Steroidphosphat als eine Mischung des Mono- und Dinatriumsalzes vor, das nicht mit überschüssigem Ammoniumhydroxyd, Natriumhydroxyd und nicht phosphoryliertem Steroid verunreinigt ist. Die Lösung wird bis zum pH 8,25 (pH-Wert des Steroid-21-phosphat-dinatriumsalzes) mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxyd titriert. Die Lösung wird mit Stickstoff unter vermindertem Druck behandelt, um gelöstes Butanol zu entfernen, und dann gefriergetrocknet, was 9,20 g hydratisiertes 9a-Fluor-ll/3,16a,17a,21-tetrahydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion-21-dinatriumphosphat als · farblosen Feststoff ergibt. Die Papierchromatographie im System Isopropanol—konzentriertes NH4OH-—Wasser (7:1:2) zeigte einen einzigen Fleck vom Rf = 0,45. Die Löslichkeit des Produktes in Wasser liegt über 600 mg/ml.

Alternativ kann man unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens und von p-Toluolsulfonylchlorid an Stelle von Methansulfonylchlorid das 9a - Fluor - ilß - hydroxy - 16α,17α - methoxymethylendioxy - 21 - ρ - toluolsulfonyloxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion in guter Ausbeute erhalten; v_max = 1730, 1660, 1613, 1361 und 1177 cm"¹.

Das wie vorstehend hergestellte 9a-Fluor-ll^-hydroxy-16a,17a-methoxymethylendioxy-21 -p-toluolsulfonyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion wird mit absolutem Methanol und verdünnter Salzsäure, wie vorstehend beschrieben, erhitzt. Man erhält das gewünschte 9a - Fluor - ΙΙβ,Ιόα,Πα - trihydroxy-21 - ρ - toluolsulfonyloxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion in guter Ausbeute vom F. = 181 bis 182°C (Zersetzung), vmax = 1725,1659,1603, mOundmScm-¹.

Beispiel 2

a) Herstellung von 3-Methoxy-llß-hydroxy-16a, 17a-methoxymethylendioxy-21 -methan-

sulfonyloxy-3,5-pregnadien-20-on

0,36 g ^-Methoxy-ll/^l-dihydroxy-loa^a-methoxymethylendioxy - 3,5 -pregnadien - 20 - on werden nach dem Verfahren des Beispiels 1, a) mit Methansulfonylchlorid behandelt, was 0,29 g 3-Methoxy-11(9 - hydroxy - 16α, 17α - methoxymethylendioxy-21-methansulfonyloxy-3,5-pregnadien-20-on ergibt; _Vmax = 1725, 1650, 1348 und 1170 cm-¹.

b) Herstellung von ll/?,16a,17a-trihydroxy-21-methansulfonyloxy-4-pregnen-3,20-dion

3 - Methoxy - ilß - hydroxy - 16α,17α - methoxymethylendioxy - 21 - methansulfonyloxy - 3,5 - pregnadien-20-on wird mit verdünnter Salzsäure in absolutem Methanol nach dem Verfahren nach Beispiel 1, b) behandelt, was ll(S,16a,17a-Trihydroxy-21-methansulfonyloxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion ergibt; v_max = 1722, 1650, 1349 und 1170 cm"¹.

Beispiel 3

a) Herstellung von 21-Chlor-9a-fluorll^,16a,17a-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

0,75 g 9a-Fruor-ll&16a,17a-trihydroxy-21 -methansulfonyloxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion, 202 mg Lithiumchlorid und 30 ml Dimethylformamid werden 50 Minuten zum Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Wasser behandelt. Der so erhaltene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Aceton— Petroläther (Kp. = 60 bis 70⁰C) und aus Isopropanol umkristallisiert, was 278 mg vom F. = 261 bis 263⁰C (Zersetzung) ergibt. Eine analysenreine Probe wird erhalten, indem man aus Methanol umkristallisiert, was den Schmelzpunkt auf 250 bis 251⁰C (Zersetzung) herabsetzt, λ = 239 πΐμ, ε = 15 300. _Vmax = 3330, 1739, 1678, 1627 und 1610 cm-¹; [a]%⁵ = +83° (Dioxan).

Bei anderen Versuchen wurde festgestellt, daß die Rückflußzeit mit Erfolg bis auf 8 Minuten verkürzt oder daß die Reaktionsmischung einfach bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt werden kann.

b) Herstellung von 9a-Fluor-ll^,16a,17a,21-tetra-

hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-

21-natriumhydrogenphosphat

21 - Chlor - 9a - fluor - ΙΙβ,Ιβα,Πα - trihydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion wird mit 85%iger Phosphorsäure und Trisilberphosphat nach dem Verfahren des Beispiels 1, d) behandelt, was das Mononatriumsalz von 9a - Fluor - ll/3,16a,17a,21 - tetra-

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hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21 -phosphat in einer Reinheit ergibt, die der des Produkts aus Beispiel 1, d) vergleichbar ist. Rf = 0,45 [System Isopropanol—konzentriertes NH4OH—Wasser (7:1: 2)].

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

   IO

   ν O /\ -ο/ \/ OYi oder Salzen V X T zweiwertigen CH₂OP( J OY₂ ι \ davon, worin C=O Rest /R₂
   Γ^{1 X}Rs ^R1=f
   /~1 V C₂
   I -Ci-C₂ ^o=\/

   20

   — den

   CH₂

   :CH>

   30

   CH₂

   oder CH

   X Wasserstoff oder Fluor, Ri (H, /3-OH), H₂ oder Ketosauerstoff und R₂ und R3 niedere Alkylgruppen bedeuten, und höchstens einer der Substituenten Yi und Y₂ = H ist, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

   a) ein 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel

   CH₂OH

   45

   II

   55

   worin Ri und X die oben angegebene Bedeutung haben und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Re eine " niedere Alkylgruppe bedeutet und

   — Ci — C₂ — C3 — C4 ·—-C₅ — Ce —■

   den Rest

   CH

   CH₂

   oder

   /CH₈-CH₂

   C C

   _CH

   O ^^a CH

   niederes Alkyl

   darstellt, mit einem niederen Alkylsulfonylhalogenid oder einem einkernigen Arylsulfonylhalogenid umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂OSO₂R_2ff

   worin Ri, R₅, R₆, X und
   — Ci — C₂ — C3 — C4 ■

   C₆-

   die oben angegebene Bedeutung aufweisen und R_2a eine niedrige Alkyl- oder eine einkernige Arylgruppe bedeutet,

   b) unter sauren Bedingungen hydrolysiert, die erhaltene 16α,17α - Dihydroxy - 21 - sulfonatverbindung

   c) mit einem Alkalijodid oder -chlorid in einem polaren organischen Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene 21-Jodid oder Chlorid

   d) mit Phosphorsäure und Silberphosphat umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene 21-Phosphat in ein Salz überführt

   e) und dieses sodann mit einem Keton der allgemeinen Formel

   R₂

   R₃^

   ;c=o

   oder dessen Acetal oder Ketal umsetzt.

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