DE1203274B

DE1203274B - Process for the preparation of the propionylerythro-mycine salt of N-hexahydroben-zyloxycarbonyl-6-aminopenicillanic acid

Info

Publication number: DE1203274B
Application number: DER36012A
Authority: DE
Inventors: Dr Lucien Penasse; Dr-Ing Gerard Nomine; Dr-Ing Guy Hagemann; Pierre Barthelemy
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1962-08-31
Filing date: 1963-08-29
Publication date: 1965-10-21
Also published as: AT243436B; NL137035C; GB1001784A; CH404667A; ES290113A1

Description

Verfahren zur Herstellung des Propionylerythromycinsalzes der N-Hexahydrobenzyloxycarbonyl-6-aminopenidllansäure Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Propionylerythromycinsalzes der N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillansäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure oder ihre Alkalisalze mit Hexahydrobenzylhalogenformiaten in wäßrigacetonischem Milieu behandelt, die erhaltene N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillansäure oder ihre Alkalisalze mit Propionylerythromycin in Gegenwart von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln umsetzt und anschließend das erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt.Process for the preparation of the propionylerythromycin salt of N-hexahydrobenzyloxycarbonyl-6-aminopenidlanoic acid The invention relates to a process for the preparation of the propionyl erythromycin salt of N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid, which is characterized is that 6-aminopenicillanic acid or its alkali salts are used in a manner known per se treated with Hexahydrobenzylhalogenformate in aqueous acetone medium, the obtained N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid or its alkali salts with propionylerythromycin in the presence of water-miscible solvents reacted and then treated the reaction mixture obtained with water.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens extrahiert man das nicht umgesetzte Halogenformiat durch Waschen der Reaktionsmischung mit einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, kühlt die wäßrige Phase, fügt ein neutrales Lösungsmittel, wie Methyläthylketon, zu, säuert durch die Zugabe einer Mineralsäure, wie wäßrige Schwefelsäure, auf etwa pH 2 an, trennt die organische Lösung des Produktes in Form der freien Säure ab, die man in Form des Salzes eines Amins, wie beispielsweise von N-Äthylpiperidin, isoliert, reinigt dieses Salz durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthylacetat, setzt die N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillansäure durch Ansäuern frei, läßt dann die erhaltene Säure mit Propionylerythromycin in Aceton reagieren und fällt mit Wasser das gebildete Produkt aus, das man absaugt und trocknet. Extracted according to one embodiment of the method according to the invention the unreacted haloformate by washing the reaction mixture with an inert solvent, such as ether, cools the aqueous phase, adds a neutral one Solvent, such as methyl ethyl ketone, acidifies by adding a mineral acid, like aqueous sulfuric acid, to about pH 2, separates the organic solution of the product in the form of the free acid, which is in the form of the salt of an amine, such as isolated from N-ethylpiperidine, this salt is purified by recrystallization a solvent such as acetone or ethyl acetate sets the N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid free by acidification, then leaves the acid obtained with propionylerythromycin in Acetone react and the product formed precipitates with water and is filtered off with suction and dries.

Das Verfahrensprodukt besitzt eine bemerkenswerte antiobiotische Wirksamkeit. The product of the process has a remarkable antibiotic Effectiveness.

Versuche in vitro zeigten, daß bei Staphylokokkenstämmen, die gegenüber Erythromycin oder Penicillinen empfindlich oder resistent sind, das Verfahrensprodukt, das 3101o Hexahydrobenzyloxypenicillin und 6901o Propionylerythromycin enthält, synergistisch wirkt, da die hemmend wirkenden Minimalkonzentrationen niedriger sind als diejenigen von jeder der beiden aktiven Verbindungen in getrenntem Zustand. Experiments in vitro showed that in the case of strains of staphylococci, the opposite Erythromycin or penicillins are sensitive or resistant, the product of the process, which contains 3101o hexahydrobenzyloxypenicillin and 6901o propionylerythromycin, acts synergistically, as the inhibitory minimum concentrations are lower than those of either of the two active compounds in a separate state.

Ebenso haben Vergleichsversuche an verschiedenen pathogenen Staphylokokkenstämmen mit Benzylpenicillin und 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin, das als die aktivste Verbindung gegenüber penicillinresistenten, Penicillinase absondernden Staphylokokken gilt, die überlegene Wirkung des N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillanats von Propionylerythromycin gezeigt. Comparative tests on various pathogenic strains of staphylococci have also been carried out with benzylpenicillin and 2,6-dimethoxyphenylpenicillin being the most active compound applies to penicillin-resistant, penicillinase-secreting staphylococci, the superior effect of the N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanate of Propionylerythromycin shown.

Außerdem zeigt dieses neue Antibiotikum nach der Verabreichung per os eine sehr ausgeprägte synergistische Wirkung bei Versuchsinfektionen mit Staphylokokken, selbst mit penicillinresistenten Arten, und bei Infektionen mit Streptokokkus hämolytikus und Pneumokokken. Günstige Aussichten bietet ferner die Verwendung des Verfahrensproduktes zur Propylaxe oder für die Behandlung von akutem Gelenkrheumatismus. In addition, this new antibiotic shows up after administration by os a very pronounced synergistic effect in experimental infections with staphylococci, even with penicillin-resistant species, and in infections with streptococcus hemolyticus and pneumococci. The use of the process product also offers favorable prospects for prophylaxis or for the treatment of acute rheumatoid arthritis.

Das Propionylerythromycinsalz der N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl) - 6 - aminopenicillansäure besitzt gleichfalls in vivo bei Erkrankungen, die von Staphylokokken herrühren, überlegene Wirksamkeit gegenüber Propionylerythromycin. The propionylerythromycin salt of the N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) - 6 - aminopenicillanic acid also possesses in vivo in diseases caused by Staphylococci originate in superior potency over propionylerythromycin.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. The following example serves to illustrate the invention.

Beispiel a) Herstellung von N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillansäure und ihren Alkalisalzen Man löst 1 g 6-Aminopenicillansäure und 1,5 g Natriumbicarbonat in 30 ccm Wasser, versetzt mit 20 ccm Aceton und fügt dann langsam und unter Rühren eine Lösung von 1 g Hexahydrobenzylchlorformiat in 10 ccm Aceton zu. Man rührt etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter, wäscht dann mehrmals mit Äther, kühlt die wäßrige Phase ab, versetzt mit 10 ccm Methyläthylketon, säuert durch die Zugabe von 2 n-Schwefelsäure auf etwa pH 2 an, trennt die organische Phase ab, und extrahiert die wäßrige Phase noch mehrmals mit Methyläthylketon. Man vereinigt dann die Extrakte, wäscht sie mit eisgekühltem Wasser und fügt zur erhaltenen Lösung der N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillansäure 0,5 ccm N-Äthylpiperidin zu und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 2, 21 g des Salzes. Example a) Preparation of N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid and its alkali salts 1 g of 6-aminopenicillanic acid and 1.5 g of sodium bicarbonate are dissolved in 30 cc of water, mixed with 20 cc of acetone and then added slowly and with stirring a solution of 1 g of hexahydrobenzyl chloroformate in 10 cc of acetone to. The mixture is stirred for about 1 hour at room temperature, then washed several times Ether, the aqueous phase cools, mixed with 10 cc of methyl ethyl ketone, acidified by adding 2N sulfuric acid to about pH 2, the organic phase separates from, and the aqueous phase extracted several times with methyl ethyl ketone. One unites then the extracts, wash them with ice-cold water and add to the resulting solution of N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid 0.5 cc of N-ethylpiperidine and evaporates to dryness in a vacuum. 2.21 g of the salt are obtained.

Man nimmt das Produkt unter Rückfluß in 10 ccm Aceton auf und läßt dann die erhaltene Lösung unter Abkühlen zur Kristallisation stehen, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit eisgekühltem Aceton und trocknet im Vakuum. F.=138°C; [α]D20 = +156° (c=1,12% Aceton). The product is taken up under reflux in 10 cc of acetone and left Then stand the solution obtained while cooling to crystallize, sucks the formed Crystals off, washed with ice-cold acetone and dried in vacuo. Mp = 138 ° C; [α] 20 D = + 156 ° (c = 1.12% acetone).

Das Produkt ist in Wasser sehr löslich, in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Äther und Benzol unlöslich. The product is very soluble in water, in alcohol, acetone and chloroform soluble and insoluble in ether and benzene.

Das Salz sowie die freie Säure wurden in der Literatur noch nicht beschrieben. The salt as well as the free acid were not yet in the literature described.

Das erhaltene N-Äthylpiperidinsalz wird leicht durch doppelte Umsetzung mit einem Alkalibicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, das in stöchiometrischer Menge verwendet wird, in das entsprechende Salz übergeführt. Das Natriumsalz und das Kaliumsalz sind in der Literatur nocht nicht beschrieben. The obtained N-ethylpiperidine salt is easily made by double reaction with an alkali bicarbonate, such as sodium or potassium bicarbonate, which is in stoichiometric Amount used is converted into the corresponding salt. The sodium salt and the potassium salt have not yet been described in the literature.

Das Kaliumsalz der N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillansäure erhält man in Form einer festen, farblosen, in Nadeln kristallisierten Verbindung, die in Wasser und Alkohol löslich und in Äther, Aceton, wasserfreiem Butanol und Methyläthylketon unlöslich ist. The potassium salt of N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid is obtained in the form of a solid, colorless compound crystallized in needles, which are soluble in water and alcohol and in ether, acetone, and anhydrous butanol Methyl ethyl ketone is insoluble.

Der dafür auf dem Block Maquenne bestimmte Schmelzpunkt beträgt F. = 250°C (Zersetzung). The melting point determined for this on the Maquenne block is F. = 250 ° C (decomposition).

Das Drehvermögen beträgt: [a]200 = +213°i0, 5 (c = 101 Wasser). The rotation capacity is: [a] 200 = + 213 ° i0.5 (c = 101 water).

Man löst 5, 42 g des N-Äthylpiperidinsalzes der N- (Hexahydrobenzyloxycarbonyl) - 6 - aminopenicillansäure in 75 ccm Wasser und fügt dann 90 ccm Methylenchlorid zu, kühlt langsam ab und säuert durch die Zugabe von 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2 an. Man dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, verdampft sie im Vakuum zur Trockne und erhält 4,54 g N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillansäure. b) Herstellung des Propionylerythromycinsalzes der N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillansäure Man löst die erhaltene N-(Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-aminopenicillansäure oder die entsprechende Menge des Kaliumsalzes in 43 ccm Aceton, fügt unter Rühren 9,075 g Propionylerythromycin zu und gibt dann tropfenweise 172 ccm Wasser zu. Man regt die Kristallisation an und läßt im Eisschrank eine Nacht stehen. Man saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht und trocknet. One dissolves 5.42 g of the N-ethylpiperidine salt of the N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) - 6 - aminopenicillanic acid in 75 cc of water and then add 90 cc of methylene chloride to, cools down slowly and acidifies by adding 10% sulfuric acid to the pH value 2. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with methylene chloride, the organic phases are combined and evaporated in vacuo Dry and receives 4.54 g of N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid. b) Manufacturing of the propionylerythromycin salt of N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid The N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid obtained is dissolved or the corresponding amount of the potassium salt in 43 cc of acetone, adds 9.075 with stirring g propionylerythromycin and then add 172 cc of water dropwise. One stimulates crystallization and let stand in the refrigerator for one night. One sucks the obtained Product washes, washes and dries.

Man kristallisiert durch Auflösen in Aceton und Ausfällen mit Wasser um; man saugt ab, wäscht und trocknet und gewinnt 9,1 g des unter b) genannten Salzes vom F. (auf der Koflerbank) = 162°C (Zersetzung); [α]D20 = +5,53° (c = 1% Aceton). It is crystallized by dissolving in acetone and precipitating with water around; it is filtered off with suction, washed and dried and 9.1 g of the salt mentioned under b) are recovered from F. (on the Kofler bench) = 162 ° C (decomposition); [α] D20 = + 5.53 ° (c = 1% Acetone).

Das Produkt ist weiß und in Äthanol, wäßrigem Methanol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser sehr wenig löslich. The product is white and in ethanol, aqueous methanol, ether, acetone, Benzene and chloroform soluble and very sparingly soluble in water.

Das Produkt wurde in der Literatur nocht nicht beschrieben. The product has not yet been described in the literature.

Claims

Claim: Process for the production of the propionylerythromycin salt of N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid, d a d u r c h g ek e n n z ei c h n e t that one in a conventional manner 6-aminopenicillanic acid or their alkali salts with hexahydrobenzyl haloformates in an aqueous acetone medium treated, the obtained M- (hexahydrobenzyloxycarbonyl) -6-aminopenicillanic acid or their alkali salts with propionylerythromycin in the presence of miscible with water Reacts solvents and then the reaction mixture obtained with water treated. ~~~~~~~ Publications taken into consideration: German Patent No. 953 974; German Auslegeschrift No. 1 114 498; Swiss patent no. 332 653; French Patent No. 1,268,464; Belgian patent specification No. 569 728