DE1202791B

DE1202791B - Verfahren zur Herstellung substituierter Cyclopropylamine

Info

Publication number: DE1202791B
Application number: DES75378A
Authority: DE
Inventors: Joseph Weinstock
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1960-09-19
Filing date: 1961-08-19
Publication date: 1965-10-14

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Cyclopropylamine Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclopropylaminen der allgemeinen Formel in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl-, Phenyl-, substituierten Phenylrest, dessen Substituent ein Chlor- oder Bromatom, ein niedermolekularer Alkylrest, eine niedermolekulare Alkoxygruppe, der Trifiuormethylrest, eine Hydroxy- oder Methylendioxygruppe sein kann, einen Phenoxy-, Phenylthio-, Benzyl-, Naphthyl-, Thianaphthenyl-, Indolyl- oder Benzofurylrest bedeutet, aus Cyclopropylcarbonsäuren der allgemeinen Formel in in welcher R die obige Bedeutung hat, durch Uberführung in das Carbonsäureazid, dessen thermische Spaltung zum entsprechenden Isocyanat und Hydrolyse dieses Isocyanats, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Carbonsäureazidbildung ein gemischtes Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydrid der allgemeinen Formel verwendet, in welcher R die obengenannte Bedeutung hat und R1 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und die Umsetzung mit Natriumazid bei einer Temperatur im Bereich von -5 bis 10°C durchführt.
Es ist bekannt, Azide bzw. Amine aus Carbonsäuren in der Weise herzustellen, daß man das Reaktionsprodukt aus anorganischen Aziden und Chlorsulfonsäure auf organische Carbonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von anorganischer Säure einwirken läßt. Dieses Verfahren benutzt jedoch keine Mischanhydride wie die vorliegende Erfindung. Auch die Stufen zur Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwandten gemischten Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride sowie die thermische Spaltung der Carbonsäureazide zu den entsprechenden Isocyanaten und die Hydrolyse dieser Isocyanate sind bekannt.
Das Verfahren nach der Erfindung hat besondere Bedeutung bei der stereospezifischen Umwandlung von Cyclopropancarbonsäuren in Cyclopropylamine. insofern, als die cis- oder trans-Konfiguration. bedingt durch die geometrische Anordnung der Reste in den 1- und 2-Stellungen in bezug zum Cyclopropanring. erhalten bleibt. Eine cis- oder trans-Cyclopropancarbonsäure wird also in das entsprechende Amin unter Beibehaltung der Konfiguration, d. h. ohne Isomerisierung und/oder Racemisierung, umgewandelt.
Zweckmäßigerweise gewinnt man die gemischten Anhydride, die als Ausgangsmaterialien nach der vorliegenden Erfindung verwandt werden, durch Umsetzung entsprechend substituierter Cyclopropancarbonsäuren mit einem niedermolekularen Alkylhalogenformiat vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base als säurebindendes Mittel. Nach 15 bis 90 Minuten wird das so gebildete Mischanhydrid dann mit Natriumazid behandelt, um das entsprechende Cyclopropylsäureazid zu ergeben.
Zweckmäßigerweise wird eine wäßrige Lösung von Natriumazid dem Mischanhydrid in situ bei etwa -5 bis 10°C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 40 Minuten bis 2 Stunden gerührt und dann mit überschüssigem Eiswasser behandelt. Gewöhnlich scheidet sich das Cyclopropylcarbonsäureazid als U1 ab und wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, extrahiert.
In an sich bekannter Weise wird dann das Säureazid durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei etwa 90 bis 110 C zum entsprechenden Isocyanat zersetzt, das durch Behandlung mit einer Mineralsäure oder einem Alkalihydroxyd bei erhöhten Temperaturen zum entsprechenden Cyclopropylamin hydrolysiert wird.
Bei bekannten Methoden zur Umwandlung einer Carbonsäure in ein Azid über das entsprechende Säurechlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid werden die cis-Cyclopropancarbonsäuren in die trans-Säuren isomerisiert, und in einigen Fällen ergibt sich eine Teerbildung. Demgegenüber bietet dus @orliegende Verfahren nach der Erfindung, bei dem eine Carbonsäure über ein gemischtes Carbonsäureanhydrid in ein Azid umgewandelt wird, eine bequeme Herstellung von Säureaziden unter milden Bedingungen. wobei Isomerisierung und Zersetzung mit. geringen Geschwindigkeiten verlaufen. Insbesonderte ist die Verwendung eines Mischanhydrids für die Herstellung eines Säureazids neu.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Cyclopropylamine eignen sich als ataraktische, antidepressive und hypotensive Mittel.
Die folgenden Biespiele erläutern das Verfahren nach der Erfindung.
Beispiel 1 Eine Lösung von 56.8g trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäure in 100 ml Wasser und 250 ml Aceton wird auf 0 C abgekühlt und mit 50. 6 g Triätlaylamin in II Aceton versetzt. Während die Temperatur auf 0°C gehalten wird, setzt man langsam eine Lösung von 54.3 g Athylchlorformiat in 250 ml Aceton zu. Die Lösung wird 30 Minuten bei 0- C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 52,0 g Natriumazid in 150 ml Wasser versetzt.
Das Rühren wird 1 Stunde lang fortgesetzt und die Mischung dann in überschüssiges Eiswasser gegossen.
Das sich abscheidende Ul wird mit Ather extrahiert. und der vereinigte getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft. um das ölige Azid zu hinterlassen, das in 500 ml Toluol aufgelöst wird. Die Toluollösung wird auf einem Dampfbad erhitzt. bis die Stickstoffentwicklung vollständig ist, und dann im Vakuum unter Hinterlassung des Isocyanates eingedampft. Das Isocyanat wird in 11 20%iger Salzsäure suspendiert und die Mischung 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die anfallende Lösung wird alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert. Eindampfung des Atherextraktes ergibt als Rückstand trans-2-Phenylcyclopropylamin. Das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt F. 151 bis 154 C.
Beispiel 2 48,5 g 4-Chlorstyrol und 70,0 g Athyldiazoacetat werden sorgfältig bei 0 C'vermischt. Die Mischung wird allmählich auf lOO--C erhitzt. und die exotherme Reaktion wird bei dieser Temperatur nach Bedarf durch abwechselndes Erwärmen und Abkühlen aufrechterhalten. Nachdem die exotherme Reaktion abgelaufen ist. wird die Mischung 4 Stunden auf 160-C gehalten und dann unter vermindertem Druck destilliert und die unter 1 bis 2 mm Hg bei 126 bis 165-C übergehende Fraktion aufgefangen.
Diese Fraktion wird nochmals durch einen Vigreaux-Kolonne von 30 cm destilliert, wobei sich zwei Fraktionen ergeben, von denen die eine unter 0,8 mm 4 g bei 121 bis 126CC siedet und überwiegend aus cis-2-(4-Chlorophenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester besteht und die andere unter 0,8 mm bei 136 bis 140°C übergeht und überwiegend aus trans-2-(4-Chlorophenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester besteht.
Zu 7,6 g trans-2-(4-Chlorophenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester gibt man eine Lösung von 5,7 g Kaliumhydroxyd in 5,7 ml Wasser und 25 ml 95%igem Äthylalkohol. Die anfallende Lösung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Wasser aufgelöst und die Lösung mit 1oloiger Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Der kristalline Niederschlag wird aus siedendem Wasser umkristallisiert und ergibt farblose Nadeln, F. = 114 bis 116°C, von trans-2-(4-Chlorophenyl)-cyclopropancarbonsäure.
Eine Lösung von 19.65 g trans-2-(4-Chlorphenyl)-cyclopropancarbonsäure in 30 ml Wasser und 100 ml Aceton wird auf 0°C abgekühlt und mit 13,2 g Triäthylamin in 250 ml Aceton versetzt. Eine Lösung von 14,1 g Athylchlorformiat in 100 ml Aceton wird hinzugefügt, und die Lösung wird 30 Minuten bei O'C gerührt. Dann wird eine Lösung von 12,3 g Natriumazid in 55 ml Wasser tropfenweise zugegeben und 1 Stunde lang weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird eingedampft. und das hinterbleibende Azid wird in 125 ml Toluol aufgelöst. Die Toluollösung wird auf einem Damptbad erhitzt. bis die Stickstoffentwicklung aufhört, und dann im Vakuum eingedampft. Das zurückgebliebene Isocyanat wird in 250 mi 20%iger Salzsäure suspendiert und die Mischung 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Lösung wird basisch gemacht und mit Ather extrahiert. Abdampfung des ethers hinterläßt das trans-2-(4-Chlorphenyl )-cycl opropylamin. Das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt F. 192 bis 195'C.
Beispiel 3 30.0 g 4-Trifluormethylstyrol und 35,0 g Äthyldiazoacetat werden bei 0°C vermischt. und die Mischung wird allmählich auf 150 C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird die Umsetzung 3 Stunden lang aufrechterhalten und dann die Mischung unter vermindertem Druck destilliert. Die Hauptfraktion wird aufgefangen; sie besteht aus 2-(4-Trifluormethylphenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester.
Eine Lösung von 11,5 g Kaliumhydroxyd in 12 ml Wasser und 50 ml 950ioigem Athanol wird zu 17,6 g 2-(4-Trifluoromethylphenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester gegeben. Die Lösung wird 4 Stunden am Rückfiuß erhitzt und, wie im Beispiel 2 angegeben. aufgearbeitet, um nach fraktionierter Umkristallisation die getrennten isomeren cis- und trans-2-(4-Trifluormethylphenyl )-cyciopropancarbonsäuren zu ergeben.
Zu einer Lösung von 2,3 g trans-2-(4-Trifluormethylphenyl)-cyclopropancarbonsäure in 10 ml Wasser und 20 ml auf 0-C gekühltem Aceton gibt man 1.3 g Triäthylamin in 15 ml Aceton. Eine Lösung von 1,4 g Athylchlorformiat in 20 ml Aceton wird langsam zugesetzt und die Lösung dann 30 Minuten bei OtC gerührt. Eine Lösung von 1,2 g Natriumazid in 15 ml Wasser wird tropfenweise zugegeben und 1 Stunde lang weitergerührt. Aufarbeitung der Reaktionsmischung unter Lieferung des Azids mit anschließender Zersetzung zum Isocyanat und Säurehydrolyse des letzteren, wie im Beispiel 1 dargelegt. ergibt trans-2-(4-Trifluormethylphenyl)-cyclopropylamin. Das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt F. = 214 bis 215"C.
Beispiel 4 12,1 g 2-Phenoxycyclopropancarbonsäure wird in 15 ml Wasser suspendiert. und zur vollständigen Auflösung werden 40 ml Aceton zugesetzt. Die Lösung wird auf 60°C abgekühlt und 10,1 g Triäthylamin in 190 ml Aceton zugesetzt. Während die Temperatur auf 0°C gehalten wird, gibt man langsam eine Lösung von 10.8 g Äthylchlorcarbonat in 45 ml Aceton hinzu. Die Mischung wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 10,3 g Natriumazid in 30 ml Wasser versetzt. Eine weitere Stunde wird gerührt, worauf die Mischung in überschüssiges Eiswasser gegossen wird. Das sich abscheidende 0 wird mit Äther extrahiert. und die vereinigten Atherextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um das ölige Azid zu hinterlassen, das in 100 ml wasserfreiem Toluol aufgelöst wird. Die Toluollösung wird auf einem Dampfbad erhitzt. bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. und wird dann im Vakuum eingedampft. um das Isocyanat als rotes UI zu hinterlassen. Das Isocyanat wird in 740 ml 200ioiger wäßriger Salzsäure suspendiert. und die Mischung wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die anfallende Lösung wird im Vakuum konzentriert, um einen kristallinen Rückstand zu ergeben. Umkristallisatlon aus Isopropanol Äther ergibt farbloses kristal liner 2-Phenoxycyclopropylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 191 C.
Die Base wird aus diesem Hydrochloridsalz dadurch freigesetzt. daß man eine wäßrige Lösung des Salzes mit 40')'iger Natriumhydroxydlösung behandelt und die Lösung stark alkalisch macht. Das sich abscheidende Ul wird mit Äther extrahiert. und die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Magnesi umsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert gelbes öliges 2-Phenoxycyclopropylamin.
Beispiel 5 Eine mischung aus 20 g 1-Vinylnaphthalin und einem schwachen molaren Überschuß an Äthyldiazoacetat wird 2 Stunden auf 100°C und dann 3 Stunden auf 140 bis 150'C erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck destilliert. um 2-(1-Naphthyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester, Kp. 98 bis 184°C bei 0,5 bis 2,0 mm, zu ergeben, 19 g Ester werden mit wäßrig-alkoholischer Kalilauge 5 Stunden unter Rückfluß hydrolysiert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. und der feste Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, um die freie Säure auszuscheiden. Eine Mischung von 12 g r-(I-Naphthyl)-cyclopropancarbonsäure in Wasser Aceton wird auf 0°C abgekühlt. während eine Lösung von 15,8 ml Triäthylamin in 190 ml Aceton und dann eine Lösung von 11 ml Äthylchloridformiat in 45 ml Aceton bei Temperaturen unterhalb 5'C zugesetzt wird. Die Mischung wird gerührt und in einem Eiswasserbrei abgelöscht. Die Wassermischung wird mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden ausgesalzen, getrocknet und bei niedriger Temperatur eingedampft. Der Rückstand wird mit trockenem Toluol gewonnen und auf dem Dampfbad erhitzt. bis die Gasentwicklung aufhört. Das Lösungsmittel wird entfernt, um ein UI von 2-(1-Napthyl)-cyclopropanisocyanat zu hinterlassen. Kp.o. - 140 bis 143iC.
Eine Mischung von 10 g des Isocyanates und 249 ml 20%iger Salzsäure wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Konzentrierung wird der Rückstand mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Extraktion mit Äther wird die wäßrige Lösung neutralisiert und nochmals mit Äther extrahiert. Der extrahierte Rückstand wird in Isopropanol aufgelös. und mit Salzsäure angesäuert, um 2-( 1-Naphthyl)-cyclopropylaminhydrochlorid, F. = 213 bis 215 C aus Isopropanoläther zu ergeben.
Beispiel 6 Ein Anteil einer kalten Mischung von 37,4 g Vinylcyclohexan und 42.6 g Äthyldiazoacetat wird gerührt und auf einem Ulbad erhitzt, bis die Innentemperatur 160 C erreicht hat. Der Rest der Mischung wird tropfenweise zugegeben, um so eine lebhafte Stickstoffentwicklung aufrechtzuerhalten. Wenn die Zugabe beendet ist. wird die Erhitzung noch 4 Stunden fortgesetzt, wobei die Innentemperatur auf 150 bis 160°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird durch eine 15-cm-Vigreaux-Säule fraktioniert. um 2-Cyclohexyl- cyclopropancarbonsäureäthylester.
Kp.oj0.7 @ 69 bis 120"C, zu ergeben.
Eine Mischung von 30,0 g 2-Cyclohexylcyclopropancarbonsäureäthylester in 175 ml Äthanol und 18.4 g Natriumhydroxyd, aufgelöst in 25 ml Wasser, wird 81/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert und der getrocknete Ätherextrakt eingedampft, um ein gebes Öl, 2-Cyclohexylcyclopropancarbonsäure. zu ergeben.
Eine Lösung von 5,7 g 2-Cyclohexylcyclopropancarbonsäure in 15 ml Wasser und 25 ml Aceton wird auf 0°C abgekhlt und mit 5,1 g Triäthylamin in 100 ml Aceton versetzt. Bei 0°C wird eine Lösung von 5,4 g Äthylchclorformiat in 25 ml Aceton langsam zugegeben und die Lösung 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 5.2 g Natriumazid in 25 ml Wasser wird dann tropfenweise zugegeben und 1 Stunde lang weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. das Azid abgetrennt. unter Lieferung des Isocyanates zersetzt und hydrolysiert. um 2-Cyclohexylcyclopropylamin zu ergeben.
Das Maleat besitzt einen Schmelzpunkt F. = 120 bis 122C.
Beispiel 7 Eine Mischung von 9,8 g l-Hepten und 12.6 g Äthyldiazoacetat wird gerührt und 4 Stunden auf 150 bis 160' C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann durch eine Vigreaux-Säule fraktioniert, um 2-n-Amylcyclopropancarbonsäureäthylester zu ergeben.
Eine Lösung von 18, 4 g 2-n-Amylcyclopropancarbonsäureäthylester in 100 ml Äthanol wird mit 5,2 g Natriumhydroxyd, aufgelöst in 10 ml Wasser, kellanatelt und die Mischung 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgelöst.
Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Ather extrahiert und der get:'ocknete Ätherextrakt unter Lieferung von 2-n-Amylcyclopropancarbonsäure eingedampft.
Eine Lösung von 10, 9 g 2-n-Amylcyclopropancarbousäure in 30 ml Wasser und 50 ml Aceton wird auf OLC abgekühlt und mit 10.1 g Triäthylamin in i50 m'. Aceton versetzt. Bei 0°C wird eine Lösung vi ; n 10,8 g Athylchlorformiat in 50 ml Aceton zugesetzt und die Lösung 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 10,4 g Natriumazid in 25 ml Wasser wird zugesetzt und eine weitere Stunde gerührt.
Anschließend wird der Verfahrensgang des Beispiels 1 mit den dort angegebenen Stufen durchgeführt, und man erhält schließlich 2-n-Amylcyclopropylamin.
Das Cyclohexyl sulfamar besitzt einen Schmelzpunkt von 128,5 bis 130,5°C.
Beispiel 8 Eine Lösung von 28,4 g cis-2-Phenylcyclopropylcarbonsäure in 50 ml Wasser und 125 ml Aceton wird auf 0-C abgekühlt und mit 25.3 g Triäthylamin in 500 ml Aceton versetzt. Während die Temperatur auf 0 C gehalten wird. gibt man langsam eine Lösung von 54. 3 g Äthylchlorformiat in 250 ml Aceton hinzu. Die Lösung wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 76,0 g Natriumazid in 75 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde gerührt und dann in überschüssiges Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende Ul wird mit Äther extrahiert. und der getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, um das ölige Azid zu ergeben, das in 250 ml Toluol aufgelöst wird. Die Toluollösung wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung vollständig ist; nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibt dann das Isocyanat. Letzteres wird in 500 ml 200:',igei' Salzsäure suspendiert und die Mischung 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die anfallende Lösung wird basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Verdampfung des Atherextraktes hinterläßt als Rückstand cis-2-Phenylcyclopropyl- amin. Das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 164,5 bis 176,5°C.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclopropylaminen der allgemeinen Formel in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl-, Phenyl-, substituierten Phenylrest, dessen Substituent ein Chlor-oder Bromatom, ein niedermolekularer Alkylrest, eine niedermolekulare Alkoxygruppe, der Trifluormethylrest, eine Hydroxygruppe oder der Methylendioxyrest sein kann, eine Phenoxy-, Phenylthio-, Benzyl-, Naphthyl-, Thianaphthenyl-.

Indolyl- oder Benzofurylgruppe bedeutet, aus Cyclopropylcarbonsäuren der allgemeinen Formel in welcher R die obige Bedeutung hat, durch Uberführung in das Carbonsäureazid, dessen thermische Spaltung zum entsprechenden Isocyanat und Hydrolyse dieses Isocyanates, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Carbonsäureazidbildung ein gemischtes Carbonsäure - Kohlensäure - Anhydrid der allgemeinen Formel verwendet. in welcher R die obengenannte Bedeutung hat und R1 ein Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und die Umsetzung mit Natriumazid bei einer Temperatur im Bereich von - 5 bis 10°C durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 860053; L. F. und M. F i e s e r, Lehrbuch der Organischen Chemie, Verlag Chemie, 1954, S. 241.