DE1201844B

DE1201844B - Process for the preparation of 4-sulfanilamidoquinazoline derivatives substituted in the 2-position

Info

Publication number: DE1201844B
Application number: DEM48962A
Authority: DE
Inventors: Frederick Arthur Grunwald
Original assignee: Mead Johnson and Co LLC
Current assignee: Mead Johnson and Co LLC
Priority date: 1960-05-12
Filing date: 1961-05-05
Publication date: 1965-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 4-Sulfanilamidochinazolinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 4-Sulfonamidochinazolinderivaten der allgemeinen Formel in der Ri eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptö-, Alkenyloxy-, Alkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppe. R2 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und Ra ein Wasserstoff= oder Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von deren Metallsalzen.Process for the preparation of 4-sulfanilamidoquinazoline derivatives substituted in the 2-position The invention relates to a process for the preparation of 4-sulfonamidoquinazoline derivatives of the general formula which are substituted in the 2-position in the Ri an alkyl, alkoxyalkyl, alkylmercapto, alkenyloxy, alkoxy or alkoxyalkoxy group containing up to 6 carbon atoms. R2 denotes a hydrogen atom or an aliphatic acyl group with a maximum of 6 carbon atoms and Ra denotes a hydrogen atom or chlorine atom, a methyl or a methoxy group, and of their metal salts.

Diese Verbindungen sind zur Verhütung und Behandlung von durch Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen therapeutisch wirksam.These compounds are used to prevent and treat microorganisms caused infections therapeutically effective.

Die erfindungsgemäß hergestellten Sulfonamide liefern bei Säugetieren höhere und länger anhaltende Blutkonzentrationen als entsprechende bekannte Verbindungen. Durch Versuche an Mäusen konnte festgestellt werden, daß die aus der USA.-Patentschrift 2 473 931 bekannten Verbindungen 4-Sulfanilamidochinazolin und 4-(N-i-Acetylsulfanilamido)-chinazolin 24 Stunden nach der Verabreichung von 100 mg je Kilogramm Körpergewicht nur noch in einer Konzentration von 0,4 und 0,5 mg/ 100 ccm Blut vorlagen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demgegenüber bei Verabreichung in gleicher Menge je Kilogramm Körpergewicht in etwa 6- bis 32fach höheren Konzentrationen im Blut der Mäuse enthalten. Von besonderem Interesse ist dabei der Vergleich des obengenannten 4-(N-i-Acetylsulfanilamido)-chinazolins mit dem erfindungsgemäß hergestellten 2-Methoxy-4-(N4-acetylsulfanilamido)-chinazolin. Es zeigte sich, daß letztere Verbindung einen 25mal höheren Blutspiegel liefert.The sulfonamides prepared according to the invention are yielding in mammals higher and longer lasting blood concentrations than corresponding known compounds. Experiments on mice have shown that the US Pat 2,473,931 known compounds 4-sulfanilamidoquinazoline and 4- (N-i-acetylsulfanilamido) -quinazoline 24 hours after the administration of 100 mg per kilogram of body weight only were present in a concentration of 0.4 and 0.5 mg / 100 ccm blood. The invention Compounds are on the other hand when administered in the same amount per kilogram Body weight in about 6 to 32 times higher concentrations in the blood of the mice. The comparison of the abovementioned 4- (N-i-acetylsulfanilamido) -quinazoline is of particular interest with the 2-methoxy-4- (N4-acetylsulfanilamido) quinazoline prepared according to the invention. It was found that the latter compound provides a blood level 25 times higher.

In einer zweiten Versuchsreihe wurde die Fähigkeit der Substanzen, Mäuse gegen experimentell erzeugte Infektion zu schützen, gemessen und die mittlere wirksame Dosis in mg/kg (EDso), d. h. die Dosis, die 50% der Tiere vor dem Tode schützte, berechnet und vergleichend gegenübergestellt. Dabei stellte sich heraus, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen eine bessere Schutzwirkung haben als die Verbindungen gemäß der obengenannten USA.-Patentschrift. Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: Tabelle I Blutkonzentrationen Substanz (mg 100 ccm) ED5o Stunden (mg, kg) I 2 3 5 24 48 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin............ 7,6 10,5 11,3 11,5 7,2 6,4 38 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin, Natriumsalz 9,1 11,6 11,8 11,6 4,9 4,1 8,4 2-Methoxy-4-(N"-acetylsulfanilamido)-chinazolin.. 8,9 13,4 19,2 16,2 12,9 14,6 46 Fortsetzung Blutkonzentrationen Substanz (mg/100 ccm) EDso Stunden (mg/kg) 1 2 3 5 I 24 48 2-Methyl-4-sulfanilamidochinazolin .. . . . .. .. . . .. 4,2 4,5 4,4 4,6 3,4 @- 3,2 115 4-Sulfanilamidochinazolin ..................... 4,5 4,4 4,7 3,3 0,4 135 4-(N4-Acetylsulfanilamido)-chinazolin . . . . . . . . . . . 0,3 2,6 4,5 4,0 0,5 * Mit der höchsten geprüften Dosis von 200 mg/kg wurde ein Schutz von nur 20°1o erreicht. Die in 2-Stellung substituierten 4-Sulfanilamidochinazolinderivate und ihre Metallsalze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X eine Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-oder Alkylmercaptogruppe ist, mit einem Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel bekannten Verfahren hergestellt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Alkalisalze des Sulfanilamids werden nach bekannten Verfahren durch Umsetzung von z. B. Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat oder Lithiumamid in einem wasserfreien Lösungsmittel mit Sulfanilamid hergestellt.In a second series of experiments, the ability of the substances to protect mice against experimentally generated infection was measured and the mean effective dose in mg / kg (ED 50), ie the dose that protected 50% of the animals from death, was calculated and compared . It was found that the compounds obtained according to the invention have a better protective action than the compounds according to the above-mentioned USA patent. The results of these comparative tests are summarized in the following table: Table I. Blood concentrations Substance (mg 1 00 cc) ED50 Hours (mg, kg) I 2 3 5 24 48 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline ............ 7.6 10.5 11.3 11.5 7.2 6.4 38 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline, sodium salt 9.1 11.6 11.8 11.6 4.9 4.1 8.4 2-methoxy-4- (N "-acetylsulfanilamido) -quinazoline .. 8.9 13.4 19.2 16.2 12.9 14.6 46 continuation Blood concentrations Substance (mg / 100 ccm) EDso Hours (mg / kg) 1 2 3 5 I 24 48 2-methyl-4-sulfanilamidoquinazoline ... . . .. ... . .. 4.2 4.5 4.4 4.6 3.4 @ - 3.2 115 4-sulfanilamidoquinazoline ..................... 4.5 4.4 4.7 3.3 0.4 135 4- (N4-acetylsulfanilamido) quinazoline. . . . . . . . . . . 0.3 2.6 4.5 4.0 0.5 * With the highest tested dose of 200 mg / kg a protection of only 20 ° 1o was achieved. The 4-sulfanilamidoquinazoline derivatives substituted in the 2-position and their metal salts are prepared by using a compound of the general formula in a manner known per se in which X is an alkoxy, alkenyloxy, alkoxyalkoxy or alkyl mercapto group, with an alkali salt of a compound of the general formula known processes. The alkali salts of sulfanilamide used as starting materials are prepared by known methods by reacting z. B. potassium ethylate, potassium tert-butylate or lithium amide in an anhydrous solvent with sulfanilamide.

In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren erläutert. in Gegenwart eines polaren organischen Verdünnungsmittels bei einer Temperatur zwischen 80 und 155''C umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, in denen R- ein Wasserstoffatom ist, acyliert und/oder gebildete Sulfonamidochinazolinderivate in Metallsalze überführt. Als Verdünnungsmittel werden z. B. Alkanole, Glykole, mehrwertige Alkohole und deren Äther verwendet. Methanol, Äthanol und der Monomethyläther von Äthylenglykol haben sich als besonders brauchbar erwiesen.The process according to the invention is illustrated in the following examples. in the presence of a polar organic diluent at a temperature between 80 and 155''C converts and optionally then compounds obtained in where R- is a hydrogen atom, acylated and / or formed sulfonamidoquinazoline derivatives converted into metal salts. As a diluent, for. B. alkanols, glycols, polyhydric alcohols and their ethers are used. Methanol, ethanol and the monomethyl ether of ethylene glycol have been found to be particularly useful.

Bei der Herstellung von Verbindungen, in denen R1 eine Alkoxygruppe oder eine Alkoxyalkoxygruppe ist, werden vorzugsweise solche Verbindungen als Ausgangsmaterial verwendet, in denen X eine Alkoxygruppe oder eine Alkoxyalkoxygruppe, z. B. eine Methoxy-. Äthoxy-, Propoxy- oder /3-Methoxyäthoxygruppe, ist.In the preparation of compounds in which R1 is an alkoxy group or an alkoxyalkoxy group, such compounds are preferably used as the starting material used in which X is an alkoxy group or an alkoxyalkoxy group, e.g. Legs Methoxy-. Ethoxy, propoxy or / 3-methoxyethoxy group.

Bei der Herstellung der 2-Alkyl- und 2-Alkoxyalkyl-4-sulfanilamidochinazoline werden zur Erzielung möglichst hoher Ausbeuten vorzugsweise solche Chinazoline als Ausgangsmaterial verwendet, in denen X eine Alkylmercaptogruppe ist. Die gegebenenfalls anschließende Acylierung von erhaltenen Verbindungen, in denen R.2 ein Wasserstoffatom bedeutet, erfolgt durch Behandeln des Sulfanilamidochinazolins mit einem Acylierungsmittel, z. B. dem Anhydt id oder Säurechlorid der gewünschten Säure.In the preparation of the 2-alkyl- and 2-alkoxyalkyl-4-sulfanilamidoquinazolines are preferably such quinazolines as to achieve the highest possible yields Starting material used in which X is an alkyl mercapto group. The possibly subsequent acylation of compounds obtained in which R.2 is a hydrogen atom means, takes place by treating the sulfanilamidoquinazoline with an acylating agent, z. B. the anhydride id or acid chloride of the desired acid.

Zu den Metallsalzen der erfindungsgemäß erhältlichen Sulfanilamidochinazolinegehören dieNatrium-. Kalium-, Calcium-, Zink-. Magnesium und Aluminiumsalze. Diese Salze sind pharmazeutisch verträglich, da sie in den Dosierungen nicht giftig sind, die bei der Verabreichung der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Produkte erforderlich sind.The metal salts of the sulfanilamidoquinazolines obtainable according to the invention include the sodium. Potassium, calcium, zinc. Magnesium and aluminum salts. These salts are pharmaceutically acceptable as they are non-toxic in the dosages that required when administering the products proposed according to the invention are.

Die benötigten Ausgangsstoffe werden nach den untenstehenden Verfahrensweisen bzw. nach an sich Beispiel 1 a) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin Ein 500 ccm fassender Rundkolben (der mit einem Rückflußkühler ausgerüstet und gegen Feuchtigkeit durch ein Calciumchloridtrockenrohr geschützt ist) wird mit einer frisch hergestellten Lösung von 3,93 g metallischem Natrium in 100 ccm absolutem Methanol beschickt, worauf 29,4 g Sulfanilamid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt, worauf die Lösung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft wird. Der weiße Rückstand von Natriumsulfanilamid wird in 200 ccm i:-Hydroxyäthylmethyläther gelöst, worauf 32,5 g 2,4-Dimethoxychinazolin zugesetzt werden und die Lösung unter Rühren 61/.1 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Die Lösung wird dann abgekühlt und im Vakuum auf 125 ccm eingedampft, worauf der Rückstand abgekühlt und in 500 ccm destilliertes Wasser gegossen wird. Die erhaltene klare bernsteinfarbene Lösung wird mit 1 n-Salzsäure neutralisiert. Die sich bildende braune amorphe Abscheidung läßt man absitzen und trennt sie durch Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit ab, worauf der Rückstand in 150 ccm 95%igem Äthanol suspendiert wird. Beim Abfiltrieren werden 11,3 g einer weißen amorphen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230C erhalten. Nach einmaligem Umkristallisieren aus ;i-Hydroxyäthylmethyläther und zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem N,N-Dimethylformamid werden 5,8 g des gewünschten Produkts in Form von hellgelbgef`ärbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 251'C erhalten.The required starting materials are prepared according to the procedures below or according to Example 1 a) 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline A 500 ccm round bottom flask (equipped with a reflux condenser and protected against moisture by a calcium chloride drying tube) is filled with a freshly prepared solution of 3.93 g of metallic sodium in 100 cc of absolute methanol, whereupon 29.4 g of sulfanilamide are added. The mixture is heated on a steam bath for 15 minutes and the solution is evaporated to dryness in vacuo. The white residue of sodium sulfanilamide is dissolved in 200 cc of i: -hydroxyethyl methyl ether, whereupon 32.5 g of 2,4-dimethoxyquinazoline are added and the solution is refluxed for 61/1 hours while stirring. The solution is then cooled and evaporated to 125 cc in vacuo, whereupon the residue is cooled and poured into 500 cc of distilled water. The clear amber-colored solution obtained is neutralized with 1N hydrochloric acid. The brown amorphous deposit that forms is allowed to settle and is separated off by decanting off the supernatant liquid, whereupon the residue is suspended in 150 cc of 95% ethanol. On filtering off, 11.3 g of a white amorphous solid substance with a melting point of 225 to 230 ° C. are obtained. After one recrystallization from i-hydroxyethyl methyl ether and two recrystallization from aqueous N, N-dimethylformamide, 5.8 g of the desired product are obtained in the form of pale yellow needles with a melting point of 249 to 251 ° C.

Die oben beschriebene Umsetzung kann auch in unter Rückfluß kochendem Äthanol als Lösungsmittel durchgeführt werden. Zur Erzielung der gleichen Ausbeute ist hierbei eine etwas längere Umsetzungszeit erforderlich.The reaction described above can also be carried out in refluxing Ethanol can be carried out as a solvent. To achieve the same yield a slightly longer implementation time is required here.

2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin ist eine weiße kristalline und geschmacklose Festsubstanz. Bei Raumtemperatur lösen sich 5,5 mg dieser Verbindung in 100 ccm eines wäßrigen Phosphatpuffers mit einem pH-Wert von 7,4. In einem wäßrigen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,5 beträgt die Löslichkeit 4,5 mg in 100 ccm. Die Löslichkeit der Verbindung in Chloroform ist drei- bis viermal so groß wie ihre Löslichkeit in Wasser. In nicht gepufferten wäßrigen Lösungen mit einem pH-Wert von 2,5 bis 6,0, deren pH-Wert durch Zugeben von Salzsäure eingestellt worden ist, besitzt diese Substanz eine Löslichkeit zwischen 1,5 und 2,0 mg in 100 ccm. Ihre Löslichkeit bei einem pH-Wert von 7,2 beträgt 3,9 mg in 100 ccm und bei einem pH-Wert von 7,7 9,3 mg in 100 ccm. b) 2-Methoxy-4-(N 4-acetylsulfanilamido)-chinazolin Zunächst wird eine Suspension von 6,60 g (0,02 Mol) 2 - Methoxy - 4 - sulfanilamidochinazolin in 30 ccm 75%iger wäßriger Essigsäure hergestellt. Unter Rühren werden 6,15 g (0,06 Mol) Essigsäureanhydrid zugesetzt. Dabei erfolgt eine schwach exotherme Umsetzung. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und schließlich unter Rühren 30 Minuten in einem Wasserbad auf 45 bis 50°C erwärmt. Nach weiterem 30minutigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Kolben in Eis abgekühlt und die gebildete Festsubstanz abfiltriert. Der Filterkuchen wird in 50 ccm Wasser suspendiert und erneut abfiltriert, worauf mit Wasser und dann mit Äther gewaschen wird. Die Verbindung wird aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form des Monohydrats mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242°C erhalten wird.2-Methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline is a white, crystalline and tasteless solid substance. At room temperature, 5.5 mg of this compound dissolve in 100 cc of an aqueous phosphate buffer with a pH of 7.4. In an aqueous phosphate buffer with a pH of 5.5, the solubility is 4.5 mg in 100 ccm. The solubility of the compound in chloroform is three to four times as great as its solubility in water. In non-buffered aqueous solutions with a pH of 2.5 to 6.0, the pH of which has been adjusted by adding hydrochloric acid, this substance has a solubility between 1.5 and 2.0 mg in 100 ccm. Their solubility at a pH value of 7.2 is 3.9 mg in 100 ccm and at a pH value of 7.7 they are 9.3 mg in 100 ccm. b) 2-Methoxy-4- (N 4-acetylsulfanilamido) quinazoline First, a suspension of 6.60 g (0.02 mol) of 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline in 30 cc of 75% aqueous acetic acid is prepared. 6.15 g (0.06 mol) of acetic anhydride are added with stirring. A weakly exothermic reaction takes place. The mixture is then kept at room temperature for 45 minutes and finally heated to 45 to 50 ° C. in a water bath for 30 minutes with stirring. After stirring for a further 30 minutes at room temperature, the flask is cooled in ice and the solid substance formed is filtered off. The filter cake is suspended in 50 cc of water and filtered off again, whereupon it is washed with water and then with ether. The compound is recrystallized from an ethanol-water mixture, the desired product being obtained in the form of the monohydrate with a melting point of 240 to 242 ° C.

2-Methoxy-4-(N-1-acetylsulfanilamido)-chinazolin ist wesentlich besser wasserlöslich als 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin. In Wasser, dessen pH-Wert mit Salzsäure auf 4,0 eingestellt worden ist. beträgt die Löslichkeit 7,1 mg in 100 ccm, und bei einem pH-Wert von 6.6 beträgt die Löslichkeit 8,9 mg in 100 ccm. In einer wäßrigen Lösung, deren pH-Wert mit Natriumhydroxyd auf 7,35 eingestellt worden ist, beträgt die Löslichkeit 31 mg in 100 ccm. Der Verteilungskoeffizient dieser Verbindungzwischen Chloroform und Wasser hat bei einem pH-Wert von 1 bis 2 und einem pH-Wert von 7,6 einen Wert von I. c) 2-Methoxy-4-(N-1-butyrylsulfanilamido)-chinazolin Eine Suspension von 13,2 g (0,04 Mol) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin in 60 ccm eines Gemisches aus Buttersäure und Wasser wird mit 19,0 g (0,I2 Mol) Buttersäureanhydrid vermischt. Dabei erfolgt eine schwach exotherme Umsetzung. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 45 bis 50°C (Badtemperatur) und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird zweimal aus einem Dimethylformamid-Wasser-Gemisch im Verhältnis 1 : I umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 250°C erhalten wird.2-Methoxy-4- (N-1-acetylsulfanilamido) -quinazoline is much more soluble in water than 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline. In water, the pH of which has been adjusted to 4.0 with hydrochloric acid. the solubility is 7.1 mg in 100 ccm, and at a pH of 6.6 the solubility is 8.9 mg in 100 ccm. In an aqueous solution, the pH of which has been adjusted to 7.35 with sodium hydroxide, the solubility is 31 mg in 100 ccm. The partition coefficient of this compound between chloroform and water has a value of I. at pH 1 to 2 and pH 7.6. C) 2-Methoxy-4- (N-1-butyrylsulfanilamido) quinazoline A suspension of 13.2 g (0.04 mol) of 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline in 60 cc of a mixture of butyric acid and water is mixed with 19.0 g (0.12 mol) of butyric anhydride. A weakly exothermic reaction takes place. The mixture is stirred for 20 minutes at 45 to 50 ° C. (bath temperature) and then for 1.5 hours at room temperature. The deposited solid is filtered off and washed with water. The crude product obtained in this way is recrystallized twice from a dimethylformamide / water mixture in a ratio of 1: I, the purified product having a melting point of 248 to 250 ° C. being obtained.

d) Natriumsalz des 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolins Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Lösen von 3,165 g (0,1377 Grammatom) Natrium in 250 ccm Methanol hergestellt. 45,5 g (0,1377 Mol) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin werden zugesetzt, wobei sich eine hellbernsteinfarbene Lösung bildet, die 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und dann unter Rühren mit 1500 ccm wasserfreiem Äther verdünnt wird. Das gewünschte Natriumsalz wird dabei als bernsteinfarbene, körnige Festsubstanz abgeschieden. Dieses Material wird durch Lösen in 200 ccm Methanol, Behandeln der Lösung mit Aktivkohle, Abfiltrieren der Aktivkohle und Verdünnen des Filtrats mit wasserfreiem Äther gereinigt. Dabei wird eine geringe Menge eines bernsteinfarbenen Öls abgeschieden. Nach dem Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit läßt man das Produkt auskristallisieren. Das sich dabei abscheidende kristalline Mononatriumsalz wird abfiltriert und getrocknet, wobei 36,3 g (750/0) dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 287 bis 289°C erhalten werden.d) Sodium salt of 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline. A solution of sodium methylate is made by dissolving 3.165 g (0.1377 gram atom) sodium in 250 cc of methanol produced. 45.5 grams (0.1377 moles) of 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline are added, forming a light amber solution, which takes 1 hour stirred at room temperature, filtered to remove insoluble material and then diluted with 1500 cc anhydrous ether while stirring. The wished The sodium salt is deposited as an amber-colored, granular solid substance. This material is obtained by dissolving it in 200 cc of methanol, treating the solution with activated charcoal, Filter off the activated carbon and dilute the filtrate with anhydrous ether. A small amount of an amber-colored oil will be deposited. After this The product is allowed to crystallize out by decanting off the supernatant liquid. The crystalline monosodium salt which separates out is filtered off and dried, wherein 36.3 g (750/0) of this compound having a melting point of 287 to 289 ° C can be obtained.

Andere Metallsalze werden in der gleichen Weise hergestellt, indem bei diesem Verfahren Natriummethylat z. B. durch Kaliumäthylat, Calciumhydrid oder Aluminiumisopropylat ersetzt wird. Diese und andere Salze, wie die Magnesium- und Zinksalze, können auch aus dem Natriumsalz hergestellt werden, wobei ein Lösungsmittel, wie Wasser oder ein Alkanol, verwendet wird. in dem das gewünschte Salz unlöslich ist.Other metal salts are made in the same way by in this process sodium methylate z. B. by potassium ethylate, calcium hydride or Aluminum isopropylate is replaced. These and other salts, such as the magnesium and Zinc salts can also be prepared from the sodium salt, using a solvent, such as water or an alkanol is used. in which the desired salt is insoluble is.

Das als Ausgangsstoff benötigte 2,4-Dimethoxychinazolin wird auf folgende Weise hergestellt: a) Einem Gemisch aus 39,2 g 2,4-Dihydroxychinazolin und 80 g Tri-n-propylamin (N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin können auch verwendet werden) in einem 1 1 fassenden Rundkolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Luftfeuchtigkeit geschützt ist, werden auf einmal 314 g Phosphoroxychlorid zugesetzt. Der Umsetzungskolben wird von Hand geschüttelt, wobei in Abständen in einem Eiswasserbad gekühlt wird, um eine Umsetzungstemperatur von etwa 30 bis 40°C aufrechtzuerhalten. Nach 10 Minuten ist vollständige Lösung eingetreten. Nach dem Aufsetzen eines Rückflußkühlers wird das Umsetzungsgemisch unter Rühren 15 Minuten auf einem Dampfbad unter Rückfiuß erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird auf einem Dampfbad im Vakuum entfernt, worauf zur vollständigen Entfernung von Phosphoroxychlorid 250 ccm Toluol von dem Rückstand abdestilliert werden.The 2,4-dimethoxyquinazoline required as a starting material is based on the following How to prepare: a) A mixture of 39.2 g of 2,4-dihydroxyquinazoline and 80 g Tri-n-propylamine (N, N-dimethylaniline or N, N-diethylaniline can also be used be) in a 1 liter round bottom flask, which is through a calcium chloride drying tube is protected against humidity, are 314 g of phosphorus oxychloride at once added. The conversion flask is shaken by hand, at intervals in an ice water bath is cooled to a reaction temperature of about 30 to 40 ° C maintain. Complete solution has occurred after 10 minutes. After this Attaching a reflux condenser, the reaction mixture is stirred for 15 minutes refluxed on a steam bath. The excess phosphorus oxychloride is removed on a steam bath in vacuo, followed by complete removal 250 cc of toluene of phosphorus oxychloride are distilled off from the residue.

Der dunkle Rückstand wird sechsmal mit 250 ccm eines heißen Gemisches aus Tri-n-propylamin, Benzol und n-Heptan (1 : 10 : 89) extrahiert. Die abgekühlten und vereinigten Auszüge werden dann mit Benzol auf 2 1 aufgefüllt, worauf die gesamte Lösung zweimal mit 250 ccm 0,1 n-Natronlauge und dann einmal mit 250 ccm destilliertem Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, bis das Lösungsmittel entfernt ist. Der erhaltene Rückstand wird aus 250 ccm eines Gemisches aus Tri-n-propylamin, Benzol und n-Heptan (1 : 10 : 89) umkristallisiert, wobei 40,7 g '(84%) 2,4-Dichlorchinazolin in Form eines gelben, kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120`C erhalten werden.The dark residue is six times with 250 cc of a hot mixture extracted from tri-n-propylamine, benzene and n-heptane (1:10:89). The cooled and combined extracts are then made up to 2 liters with benzene, whereupon the entire Solution twice with 250 cc of 0.1 N sodium hydroxide solution and then once with 250 cc of distilled Water is washed. The organic phase is separated off over magnesium sulfate dried, filtered and concentrated in vacuo until the solvent is removed is. The residue obtained is made from 250 ccm of a mixture of tri-n-propylamine, Benzene and n-heptane (1:10:89) recrystallized to give 40.7 g '(84%) of 2,4-dichloroquinazoline in the form of a yellow, crystalline product with a melting point of 117 to 120`C can be obtained.

b) In eine frisch hergestellte Lösung von 9,45 g metallischem Natrium in 500 ccm absolutem Methanol in einem 1 1 fassenden Erlenmeyerkolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Feuchtigkeit geschützt ist, werden 19,2 g Phenol gegeben. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur werden 40,7 g 2,4-Dichlorchinazolin unter Schütteln zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird gerade bis zum Sieden erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich Natriumchlorid (12,0 g) abscheidet, das dann abfiltriert wird. Das gelbbraungefärbte Filtrat wird auf zwei Drittel des ursprünglichen Volumens im Vakuum konzentriert und dann in 2 1 abgekühltes Wasser gegossen. Beim Abfiltrieren werden 33,3 g 2-Chlor-4-methoxyehinazolin in Form einer weißen amorphen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 91°C erhalten.b) In a freshly prepared solution of 9.45 g of metallic sodium in 500 ccm of absolute methanol in a 1 1 Erlenmeyer flask, the through If a calcium chloride drying tube is protected against moisture, 19.2 g of phenol will be obtained given. After cooling the mixture to room temperature 40.7 g of 2,4-dichloroquinazoline were added with shaking. The conversion mixture is just heated to boiling and then left to stand overnight at room temperature, whereby sodium chloride (12.0 g) separates out, which is then filtered off. The yellow-brown one The filtrate is concentrated to two thirds of the original volume in vacuo and then poured into 2 l of cooled water. When filtering off, 33.3 g of 2-chloro-4-methoxyehinazoline are obtained in the form of a white amorphous solid with a melting point of 74 to 91 ° C obtain.

c) In eine frisch hergestellte Lösung von 4,92 g metallischem Natrium in 300 ccm absolutem Methanol in einem 1 1 fassenden Erlenmeyerkolben, der durch ein Calciumchloridtroekenrohr gegen Feuchtigkeit geschützt ist, werden 36,2 g 2-Chlor-4-methoxychinazolin gegeben. Das Gemisch wird bis zum Abscheiden von Natriumchlorid mäßig und dann zum Sieden erhitzt. Nach mehrtägigem Stehenlassen bei Raumtemperaturwird das abgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Der feuchte weiße Rückstand wird mit 150 ccm destilliertem Wasser verrieben. Die rohe weiße amorphe Festsubstanz schmilzt bei 69 bis 74°C. Nach einmaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 150 ccm Äthanol (950/0) und 225 ccm Wasser werden 32,5 g 2,4-Dimethoxychinazolin in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 75-C erhalten. Beispiel 2 2-n-Propoxy-4-sulfanilamidochinazolin In eine Lösung von 22,8 g (0,1174 Mol) Natriumsulfanilamid in 150 ccm 2-Methoxyäthanol werden 28,83g (0.117 Mol) 2,4-Di-n-propoxychinazolin (»Journ. amer. chem. soc.«, Bd.31, 1909, S.513) gegeben. Die Lösung wird 27 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß gekocht, während sie gegen Luftfeuchtigkeit geschützt wird. Die Lösung wird dann im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert und dann mit 300 ccm Wasser verdünnt. Das nicht umgesetzte 2,4-Di-n-propoxyehinazolin und andere Verunreinigungen werden dann durch dreimaliges Extrahieren der wäßrigen Lösung mit je 200 ccm Äther entfernt. Die wäßrige gereinigte Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf sich das Produkt in einer Menge von 16 g (38%) abscheidet, das abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird, F. 204 bis 208'C. Es wird aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei die reine kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 217C erhalten wird. Beispiel 3 2-(@-Methoxyäthoxy)-4-sulfanilamidochinazolin Eine Lösung von 0,l Mol 2,4-Di-(/3-methoxyäthoxy)-chinazolin [hergestellt in Anlehnung an die von B o g a r t und M a y in »J. amer. ehem. Soe.«, - Bd. 31, 1909, S. 513 gegebene Herstellungsvorschrift für 2,4-Di-(n-propoxy)-chinazolin] und 0,10 Mol des Natriumsalzes von Sulfanilamid in etwa 200 ccm fi-Hydroxyäthylmethyläther wird hergestellt und 96 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum auf etwa 100 ccm konzentriert und mit 500 ccm Wasser verdünnt. Das verdünnte Konzentrat wird dann dreimal mit 100 ccm Äther extrahiert. Die wäßrige gereinigte Lösung wird dann bis zu einem pH-Wert von 6 angesäuert, in einem Eisbad gekühlt, worauf die abgeschiedene hellbernsteinfarbene Festsubstanz abfiltriert wird. Dieses Material wird aus einem Gemisch aus 2-Methoxyäthanol und Wasser umkristallisiert, wobei das reinekristalline2-(ß-Methoxyäthoxy)-4-sulfanilamidoehinazolin in Form des Monohydrats mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 185°C erhalten wird. Beispiel 4 2-Methyl-4-sulfanilamidoehinazolin Ein Gemisch aus 14,1 g (0,074 Mol) 2-Methyl-4-methylmercaptoehinazolin und 15,8 g (0,0815 Mol) Natriumsulfanilamid wird unter Rühren in 200 ccm siedendem Dimethylformamid erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Luftfeuchtigkeit geschützt. Das Erhitzen wird 6 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3 1 Wasser verdünnt, worauf das sich abscheidende dunkle gummiartige Material abfiltriert wird. Das Filtrat wird dann mit 41 Wasser verdünnt, mit 1 n-Salzsäure neutralisiert und dann 1 Stunde zum Auskristallisieren des Produkts auf Raumtemperatur gehalten. Das sich in Form einer gelben Festsubstanz abscheidende feste Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 14,5 g (620/0) 2-Methyl-4-sulfanilamidochinazolin mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 249°C erhalten werden. Dieses Produkt wird in warmen /3-Hydroxyäthylmethyläther gelöst und bis zum beginnenden Kristallisieren Wasser zugesetzt; das ausgeschiedene Produkt wird dann auf die gleiche Weise aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Das ausgefallene kristalline Material wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 5,3 g (23%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 282 bis 284'C erhalten werden.c) 36.2 g of 2-chloro-4-methoxyquinazoline are added to a freshly prepared solution of 4.92 g of metallic sodium in 300 cc of absolute methanol in a 1 liter Erlenmeyer flask, which is protected from moisture by a calcium chloride drying tube. The mixture is heated moderately until the sodium chloride separates out and then heated to the boil. After standing for several days at room temperature, the precipitated sodium chloride is filtered off and the filtrate is evaporated to almost dryness in a vacuum. The moist, white residue is triturated with 150 cc of distilled water. The raw white amorphous solid melts at 69 to 74 ° C. After recrystallizing once from a mixture of 150 cc of ethanol (950/0) and 225 cc of water, 32.5 g of 2,4-dimethoxyquinazoline are obtained in the form of white needles with a melting point of 72 to 75.degree. Example 2 2-n-Propoxy-4-sulfanilamidoquinazoline 28.83 g (0.117 mol) of 2,4-di-n-propoxyquinazoline ( "Journ. Amer. Chem. Soc.", Vol. 31, 1909, p. 513). The solution is refluxed with stirring for 27 hours while being protected from atmospheric moisture. The solution is then concentrated to half its volume in vacuo and then diluted with 300 cc of water. The unreacted 2,4-di-n-propoxyehinazoline and other impurities are then removed by extracting the aqueous solution three times with 200 cc of ether each time. The purified aqueous solution is then neutralized with dilute hydrochloric acid, whereupon the product separates out in an amount of 16 g (38%), which is filtered off, washed and dried, mp 204 to 208 ° C. It is recrystallized from a methanol-water mixture, the pure crystalline substance with a melting point of 216 to 217C being obtained. Example 3 2 - (@ - Methoxyethoxy) -4-sulfanilamidoquinazoline A solution of 0.1 mol of 2,4-di- (/ 3-methoxyethoxy) -quinazoline [prepared on the basis of that of B ogart and M ay in »J. amer. former Soe. «, - Vol. 31, 1909, p. 513 given manufacturing instructions for 2,4-di- (n-propoxy) -quinazoline] and 0.10 mol of the sodium salt of sulfanilamide in about 200 ccm of fi-hydroxyethyl methyl ether prepared and refluxed for 96 hours. The solution is then concentrated in vacuo to about 100 cc and diluted with 500 cc of water. The diluted concentrate is then extracted three times with 100 cc of ether. The aqueous purified solution is then acidified to a pH value of 6, cooled in an ice bath, whereupon the deposited light amber-colored solid substance is filtered off. This material is recrystallized from a mixture of 2-methoxyethanol and water, the pure crystalline 2- (ß-methoxyethoxy) -4-sulfanilamidoehinazoline being obtained in the form of the monohydrate with a melting point of 182 to 185 ° C. Example 4 2-Methyl-4-sulfanilamidoehinazoline A mixture of 14.1 g (0.074 mol) 2-methyl-4-methylmercaptoehinazoline and 15.8 g (0.0815 mol) sodium sulfanilamide is heated with stirring in 200 cc of boiling dimethylformamide. The reaction mixture is protected against humidity by a calcium chloride drying tube. Heating is continued for 6 hours. The mixture is then cooled to room temperature and diluted with 3 liters of water, whereupon the dark gummy material which separates out is filtered off. The filtrate is then diluted with 41% water, neutralized with 1N hydrochloric acid and then kept at room temperature for 1 hour to allow the product to crystallize out. The solid product which separates out in the form of a yellow solid is filtered off, washed and dried, 14.5 g (620/0) of 2-methyl-4-sulfanilamidoquinazoline having a melting point of 245 to 249 ° C. being obtained. This product is dissolved in warm 3-hydroxyethyl methyl ether and water is added until crystallization begins; the precipitated product is then recrystallized in the same way from dimethylformamide-water. The precipitated crystalline material is filtered off, washed and dried, 5.3 g (23%) of the product having a melting point of 282 to 284 ° C. being obtained.

Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Methyl-4-methylmercaptochinazolin wird analog dem von L e o n a r d und C u r t i n in »Journal of Organic Chemistry«, Bd. 11, 1946, S.349, beschriebenen Verfahren aus 2-Methyl-4-mercaptochinazolin hergestellt, dessen Herstellung von Tomisek und Christen sen in »Journ. amer. chem. soc.«. Bd. 70, 1948, S. 2423, beschrieben wurde. Beispiel 5 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chlorchinazolin 14,35 g (0,074 Mol) Natriumsulfanilamid werden in einer Mischung aus 64 ccm 2-Methoxyäthanol und 35 ccm absolutem Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 16,58 g (0,074 Mol) 2,4-Dimethoxy-6-chlorchinazolin zugegeben. Das gegen Luftzutritt geschützte Gemisch wird dann 47 Stunden unter Rückfuß gekocht (Umsetzungstemperatur 85°C), worauf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens abdestilliert wird. Das Konzentrat wird in einem Eisbad abgekühlt und in 250 ccm Wasser gegossen. Die Verunreinigungen werden durch zweimaliges Extrahieren dieser Lösung mit je 150 ccm Äther entfernt, worauf die wäßrige gereinigte Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert wird, wobei sich 21,4 g (79,5%) des Rohprodukts mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 227°C abscheiden. Dieses Material wird aus heißem Dimethylformamid, das eine zur Einleitung der Kristallisation ausreichende Menge Wasser enthält, umkristallisiert. Das gereinigte Produkt, das einen Schmelzpunkt von 259 bis 261°C besitzt, wird in einer Gesamtausbeute von 320% gewonnen.The 2-methyl-4-methylmercaptochinazoline required as a starting material is prepared from 2-methyl-4-mercaptochinazoline analogously to the process described by Leonard and Curtin in "Journal of Organic Chemistry", Vol. 11, 1946, p.349, its production by Tomisek and Christen sen in »Journ. amer. chem. soc. «. Vol. 70, 1948, p. 2423. Example 5 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chloroquinazoline 14.35 g (0.074 mol) of sodium sulfanilamide are dissolved in a mixture of 64 cc of 2-methoxyethanol and 35 cc of absolute methanol. 16.58 g (0.074 mol) of 2,4-dimethoxy-6-chloroquinazoline are added to this solution. The mixture, protected against ingress of air, is then refluxed for 47 hours (reaction temperature 85 ° C.), whereupon about half of the original volume is distilled off. The concentrate is cooled in an ice bath and poured into 250 cc of water. The impurities are removed by extracting this solution twice with 150 cc of ether each time, whereupon the purified aqueous solution is neutralized with dilute hydrochloric acid, 21.4 g (79.5%) of the crude product with a melting point of 210 to 227 ° C separating out . This material is recrystallized from hot dimethylformamide containing a sufficient amount of water to initiate crystallization. The purified product, which has a melting point of 259 to 261 ° C., is obtained in an overall yield of 320%.

Das benötigte Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: 19,7 g (0,084 Mol) 2,4,6-Trichlorchinazolin (»Journ. chem. soc.«, 1948, S. 1762) werden in eine Lösung von 0,20 Mol Natriummethoxyd in 310 ccm absolutem Methanol gegeben, worauf das Gemisch 3,5 Stunden unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluß gekocht wird. Die Lösung wird dann unter verringertem Druck konzentriert, bis die Hauptmenge des Methanols entfernt worden ist. Das zurückbleibende Gemisch kristallisiert nach Zugabe von 1500 ccm Wasser. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 16,59 g (87,7%) 2,4-Dimethoxy-6-chlorchinazolin mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 120°C erhalten werden. Beispiel 6 2,7-Dimethoxy-4-sulfanilamidochinazolin Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Lösen von 3,56 g (0,155 Grammatom) Natrium in 95 ccm absolutem Methanol hergestellt. 25,5 g (0,155 Mol) Sulfanilamid werden dann unter Rühren in die Lösung gebracht, wobei eine dicke Paste entsteht. 230 ccm ß-Hydroxyäthylmethyläther werden dann dem Gemisch zugesetzt, das bis zur Bildung einer klaren Lösung gerührt wird. 34,0 g (0,155 Mol) 2,4,7-Trimethoxychinazolin werden dann in die Lösung gebracht, die dann 72 Stunden unter Rühren zum Sieden (85°C) erhitzt wird, worauf das Lösungsmittel so lange abdestilliert wird, bis die Temperatur der Lösung 100°C erreicht. Das Gemisch wird dann weitere 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird dann in einen großen Becher gegossen, der 100 g gestoßenes Eis enthält, worauf die erhaltene Masse mit 1 1 kaltem Wasser verdünnt wird. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 gebracht. Das Produkt wird dabei als 01 abgeschieden, das durch Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt wird. Das U1 wird dann zur Verfestigung mit 200 ccm absolutem Methanol behandelt. Das Rohprodukt wird dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 7,5 g (13,3%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230°C erhalten werden. Das reine kristalline Material, das einen Schmelzpunkt von 230 bis 232°C besitzt, wird durch zweimaliges Umkristallisieren des Rohprodukts aus wäßrigem Dimethylformamid erhalten.The required starting material is prepared as follows: 19.7 g (0.084 mol) of 2,4,6-trichloroquinazoline ("Journ. Chem. Soc.", 1948, p. 1762) are dissolved in a solution of 0.20 mol of sodium methoxide in 310 cc of absolute methanol, whereupon the mixture is refluxed under anhydrous conditions for 3.5 hours. The solution is then concentrated under reduced pressure until most of the methanol has been removed. The remaining mixture crystallizes after the addition of 1500 ccm of water. The crystalline product is filtered off, washed and dried, 16.59 g (87.7%) of 2,4-dimethoxy-6-chloroquinazoline having a melting point of 116 to 120 ° C. being obtained. Example 6 2,7-Dimethoxy-4-sulfanilamidoquinazoline A solution of sodium methylate is prepared by dissolving 3.56 g (0.155 gram atom) of sodium in 95 cc of absolute methanol. 25.5 g (0.155 mol) of sulfanilamide are then brought into the solution with stirring, a thick paste being formed. 230 cc of ß-hydroxyethyl methyl ether are then added to the mixture, which is stirred until a clear solution is formed. 34.0 g (0.155 mol) of 2,4,7-trimethoxyquinazoline are then brought into the solution, which is then heated to boiling (85 ° C) for 72 hours with stirring, whereupon the solvent is distilled off until the temperature of the Solution reaches 100 ° C. The mixture is then refluxed for an additional 24 hours. The reaction mixture is then poured into a large beaker containing 100 g of crushed ice, whereupon the resulting mass is diluted with 1 liter of cold water. The resulting slurry is brought to pH 5 with glacial acetic acid. The product must be deposited as 01, which is separated by decanting the supernatant liquid. The U1 is then treated with 200 cc of absolute methanol to solidify it. The crude product is then filtered off, washed and dried, 7.5 g (13.3%) of the product having a melting point of 225-230 ° C. being obtained. The pure crystalline material, which has a melting point of 230 to 232 ° C., is obtained by recrystallizing the crude product twice from aqueous dimethylformamide.

Der Ausgangsstoff wird auf folgende Weise hergestellt: a) Eine Suspension aus 29 g (0,48 Mol) Eisessig und 65 g (0,39 Mol) 4-Methoxyanthranilsäure, erhalten nach »Journ. org. chem.«, Bd. 18, 1953, S. 1380, in 1,6 1 Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt, während eine Lösung von 38 g (0,47 Mol) Kaliumcyanat in 380 ccm Wasser tropfenweise zugesetzt wird. Unter Eiskühlung werden dem Gemisch 530 g (13,25 Mol) Natriumhydroxydplätzchen in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Umsetzungstemperatur 30°C nicht überschreitet. Für die Zugabe der Natriumhydroxydplätzchen werden etwa 2,5 Stunden benötigt. Dabei wird eine bernsteinfarbene Lösung erhalten, die 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 24 Stunden bei 4°C gehalten wird. Dabei werden 83 g des Natriumsalzes von 7-Methoxy-2,4-dioxo-tetrahydro-chinazolin abgeschieden, das dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. 7-Methoxy-2,4-dioxo-tetrahydrochinazolin wird durch Lösen des Natriumsalzes in 750 ccm siedendem Wasser, Abfiltrieren von unlöslichem Material und Ansäuern des klaren Filtrats mit verdünnter Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 4 erhalten. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 46,5 g (62%) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 312 bis 320°C erhalten werden.The starting material is prepared in the following way: a) A suspension from 29 g (0.48 mol) of glacial acetic acid and 65 g (0.39 mol) of 4-methoxyanthranilic acid after »Journ. org. chem. ", Vol. 18, 1953, p. 1380, in 1.6 l of water is at room temperature stirred while a solution of 38 g (0.47 mol) of potassium cyanate in 380 ccm of water is added dropwise. With ice cooling, the mixture 530 g (13.25 mol) Sodium hydroxide chips are added at such a rate that the reaction temperature Does not exceed 30 ° C. For the addition of the sodium hydroxide biscuits, about 2.5 hours needed. An amber-colored solution is obtained which lasts for 24 hours stirred at room temperature and then kept at 4 ° C. for a further 24 hours. Included 83 g of the sodium salt of 7-methoxy-2,4-dioxo-tetrahydro-quinazoline are deposited, which is then filtered off, washed and dried. 7-methoxy-2,4-dioxo-tetrahydroquinazoline is made by dissolving the sodium salt in 750 ccm of boiling water, filtering off insoluble material and acidification of the clear filtrate with dilute sulfuric acid Maintained up to a pH of 4. The separated product is filtered off, washed first with water and then with acetone and dried, whereby 46.5 g (62%) of the desired compound having a melting point of 312 to 320 ° C can be obtained.

b) Ein Gemisch aus 40 g (0,207 Mol) 7-Methoxy-2,4-dioxo-tetrahydro-chinazolin, 89,5 g (0,625 Mol) Tri-n-propylamin und 320 ccm (2,07 Mol) Phosphoroxychlorid wird auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erhitzt. überschüssiges Phosphoroxychlorid wird dann auf einem Wasserbad durch Konzentrieren unter verringertem Druck entfernt, worauf Toluol nochmals in kleinen Anteilen zugesetzt und bei verringertem Druck zur Entfernung auch der letzten Spuren von Phosphoroxychlorid abdestilliert wird. Der Rückstand wird dann mit einem Gemisch aus n-Heptan, Benzol und Tri-n-propylamin im Verhältnis 8 : 2 : 0,1 extrahiert, worauf die Auszüge mit Benzol verdünnt werden und das Gemisch mit 1 n-Natronlauge extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei 49,5 g (87%) 2,4-Dichlor-7-methoxychinazolin in Form kristalliner gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120°C erhalten werden.b) A mixture of 40 g (0.207 mol) of 7-methoxy-2,4-dioxo-tetrahydro-quinazoline, 89.5 g (0.625 moles) of tri-n-propylamine and 320 cc (2.07 moles) of phosphorus oxychloride are used heated on a steam bath for 15 minutes. excess phosphorus oxychloride will then removed on a water bath by concentrating under reduced pressure, whereupon toluene was added again in small portions and under reduced pressure to remove even the last traces of phosphorus oxychloride is distilled off. The residue is then treated with a mixture of n-heptane, benzene and tri-n-propylamine extracted in a ratio of 8: 2: 0.1, whereupon the extracts are diluted with benzene and the mixture extracted with 1N sodium hydroxide solution, washed with water and dried over anhydrous Magnesium sulfate is dried. After filtering off the desiccant, the The filtrate was evaporated to dryness in vacuo, leaving 49.5 g (87%) of 2,4-dichloro-7-methoxyquinazoline obtained in the form of crystalline yellow needles with a melting point of 117 to 120 ° C will.

c) Eine Lösung von 10,0 g (0,44 Grammatom) Natrium in 650 ccm absolutem Methanol wird unter Schütteln mit 41,5 g (0,182 Mol) 2,4-Dichlor-7-methoxychinazolin vermischt. Die erhaltene Suspension wird dann 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend in 21 Wasser gegossen, worauf abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Die getrocknete Festsubstanz wird einmal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 34 g (85%) 2,4,7-Trimethoxychinazolin in Form weißer, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104°C erhalten werden. Beispiel 7 2-Methoxy-6-methyl-4-sulfanilamidochinazolin Eine Lösung von 8,78 g (0,042 Mol) 2,4-Dimethoxy - 6 - methylchinazolin und 8,37 g (0,043 Mol) Natriumsulfanilamid in einem Gemisch aus 70 ccm 2 - Methoxyäthanol und 40 ccm Methanol wird 66 Stunden unter Rückfluß (Umsetzungstemperatur 83 bis 84°C) gekocht. Ein Anteil des Lösungsmittels wird dann zur Erzielung einer höheren Umsetzungstemperatur (92°C) abdestilliert,. worauf das Umsetzungsgemisch weitere 104 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Die Hälfte des Lösungsmittels wird dann abdestilliert, worauf der Rückstand mit 100 ccm Wasser verdünnt wird. Die neutralen und sauren Produkte werden durch zweimaliges Extrahieren mit 100 ccm Äther entfernt, worauf die wäßrige Phase mit verdünnter wäßriger Salzsäure neutralisiert wird. Nach gründlichem Kühlen der neutralisierten wäßrigen Lösung wird das Rohprodukt abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 7,32 g (4901o) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 238°C erhalten werden. Das gereinigte Produkt, das einen Schmelzpunkt von 243 bis 244,5°C besitzt, kann durch Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid erhalten werden.c) A solution of 10.0 g (0.44 gram atom) of sodium in 650 cc of absolute Methanol is shaken with 41.5 g (0.182 mol) of 2,4-dichloro-7-methoxyquinazoline mixed. The suspension obtained is then refluxed for 3 hours and then poured into 21 water, whereupon deposited solid matter is filtered off, washed and dried. The dried solid becomes once from aqueous Recrystallized ethanol, 34 g (85%) of 2,4,7-trimethoxyquinazoline in the form of white, needle-like crystals with a melting point of 102 to 104 ° C can be obtained. Example 7 2-Methoxy-6-methyl-4-sulfanilamidoquinazoline A solution of 8.78 g (0.042 Moles) 2,4-dimethoxy-6-methylquinazoline and 8.37 g (0.043 moles) sodium sulfanilamide in a mixture of 70 cc of 2-methoxyethanol and 40 cc of methanol is 66 hours boiled under reflux (reaction temperature 83 to 84 ° C). A portion of the solvent is then distilled off to achieve a higher reaction temperature (92 ° C). whereupon the reaction mixture is refluxed for an additional 104 hours. the Half of the solvent is then distilled off, whereupon the residue with 100 cc of water is diluted. The neutral and acidic products become through twice Extract with 100 cc of ether, whereupon the aqueous phase with dilute aqueous hydrochloric acid is neutralized. After thoroughly cooling the neutralized aqueous solution, the crude product is filtered off, washed and dried, whereby 7.32 g (4901o) of the product with a melting point of 231-238 ° C can be obtained. The purified product, which has a melting point of 243 to 244.5 ° C, can can be obtained by recrystallization from aqueous dimethylformamide.

Der Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: a) 6,1 g (0,405 Mol) 5-Methylanthranilsäure (»Journ. org. chem.«, Bd. 17, 1952, S. 141) werden in 1940 ccm Wasser gegeben, das 30 ccm (0,525 Mol) Eisessig enthält. Das Gemisch läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, worauf eine Lösung von 41,5 g (0,512 Mol) Kaliumcyanat in 138 ccm Wasser im Verlauf von 3 Stunden tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird dann eine weitere 'j2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen werden dann 553,2 g (13,8 Mol) Natriumhydroxydfiocken dem Gemisch im Verlauf von l r/., Stunden zugesetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb von 30°C gehalten. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 48 Stunden bei 4°C gehalten. Dabei kristallisiert das Natriumsalz des 6-Methyl-2,4-dioxo-tetrahydro-chinazolins aus.The starting material is prepared as follows: a) 6.1 g (0.405 Mol) 5-methylanthranilic acid ("Journ. Org. Chem.", Vol. 17, 1952, p. 141) are in Given 1940 cc of water containing 30 cc (0.525 moles) of glacial acetic acid. The mixture leaves to cool to room temperature, whereupon a solution of 41.5 g (0.512 mol) of potassium cyanate in 138 cc of water is added dropwise over 3 hours. The mixture is then stirred for a further 'j2 hour at room temperature. Be under cooling then 553.2 g (13.8 mol) of sodium hydroxide lock the mixture in the course of 1 r /., Hours added. The temperature is kept below 30 ° C. during the addition. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature and then for 48 hours at 4 ° C held. The sodium salt of 6-methyl-2,4-dioxo-tetrahydro-quinazoline crystallizes the end.

Das Salz wird abfiltriert und in 2770 ccm heißem Wasser (85 bis 90°C) gelöst, woräuf die unlöslichen Stoffe abfiltriert werden und das Filtrat mit wäßriger Schwefelsäure (1 : 1) bis zu saurer Reaktion gegen Lackmuspapier angesäuert wird. Das sich abscheidende 6-Methyl-2,4-dioxo-tetrahydro-chinazolin wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei '63,7 g (89%) dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 315 bis 340°C erhalten werden.The salt is filtered off and poured into 2770 ccm hot water (85 to 90 ° C) dissolved, whereupon the insoluble substances are filtered off and the filtrate with aqueous Sulfuric acid (1: 1) is acidified to acidic reaction against litmus paper. The 6-methyl-2,4-dioxo-tetrahydro-quinazoline which separates out is filtered off, washed and dried, leaving '63.7 g (89%) of this compound with a melting point from 315 to 340 ° C can be obtained.

b) 70,0 g (0,456 Mol) Phosphoroxychlorid werden mit 10,0 g (0,057 Mol) 6-Methyl-2,4-dioxo-tetrahydrochinazolin und 18,9 g (0,132 Mol) wasserfreiem Tri-n-propylamin vermischt. Beim Vermischen erfolgt eine exotherme Umsetzung. Nach dem Nachlassen dieser Umsetzung wird das Gemisch 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, worauf die letzten Spuren durch dreimaliges Zugeben und anschließendes Abdestillieren von 100 ccm Toluol entfernt werden. Der Rückstand wird dann mit einem Gemisch aus Tri-n-propylamin, Benzol und n-Heptan im Verhältnis 1 : 15 : 84 extrahiert. Der Extrakt wird mit 150 ccm Benzol verdünnt und die Lösung mit 200 ccm einer 0,3 n-Natriumhydroxydlösung und dann zweimal mit 150 ccm Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und 11 g 2,4-Dichlor-6-metl:ylchinazolin in Form eines festen Rückstandes erhalten werden, das für die weitere Umsetzung geeignet ist.b) 70.0 g (0.456 mol) of phosphorus oxychloride are mixed with 10.0 g (0.057 mol) of 6-methyl-2,4-dioxo-tetrahydroquinazoline and 18.9 g (0.132 mol) of anhydrous tri-n-propylamine. When mixing, an exothermic reaction takes place. After this reaction has subsided, the mixture is heated to 100 ° C. for 1.5 hours. Excess phosphorus oxychloride is distilled off in vacuo, whereupon the last traces are removed by adding and then distilling off 100 cc of toluene three times. The residue is then extracted with a mixture of tri-n-propylamine, benzene and n-heptane in a ratio of 1:15:84. The extract is diluted with 150 cc of benzene and the solution is washed with 200 cc of a 0.3N sodium hydroxide solution and then twice with 150 cc of water. The organic layer is then dried over anhydrous magnesium sulfate, whereupon the solvent is distilled off and 11 g of 2,4-dichloro-6-methyl-ylquinazoline are obtained in the form of a solid residue which is suitable for further reaction.

c) Eine Lösung von 6,48 g (0,12 Mol) Natriummethylat ..i Methanol wird mit 11 g (0,05 Mol) 2,4-Dichlor-6-methylchinazolin vermischt. Das Gemisch wird dann unter wasserfreien Bedingungen 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf die Lösung nahezu bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 350 ccm Wasser vermischt wird. Das gewünschte Produkt scheidet Sich als feste Abscheidung ab, worauf es abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird; Ausbeute 10,4 g (920..'0); F. 70JC. Es wird durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser gereinigt. wobei 8,78 g reines 2,4-Dimethoxy-6-methylchinazolin mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 74°C erhalten werden.c) A solution of 6.48 g (0.12 mol) of sodium methylate ..i methanol is mixed with 11 g (0.05 mol) of 2,4-dichloro-6-methylquinazoline. The mixture will then heated under reflux for 3 hours under anhydrous conditions, whereupon the Solution evaporated almost to dryness and the residue mixed with 350 ccm of water will. The desired product is deposited as a solid deposit, whereupon it is filtered off, is washed and dried; Yield 10.4 g (920 ... '0); F. 70JC. It will go through Purified recrystallization from methanol-water. wherein 8.78 g of pure 2,4-dimethoxy-6-methylquinazoline with a melting point of 73 to 74 ° C can be obtained.

Beispiel 8 2-Methylmercapto-4-sulfanilamidochinazolin Eine Lösung von 0,03l Mol 2,4-Bis-(methylmercapto)-chinazolin (»Chem. Ber.«, Bd.89, 1956, S. 209) und 0,031 Mol Natriumsulfanilamid in 50 ccm 2 - Methoxyäthanol und 30 ccm Methanol wird 24 Stunden unter Rückfluß (Umsetzungstemperatur 83°C) gekocht. Die Umsetzungstemperatur wird dann durch Abdestillieren eines Anteils des Lösungsmittels auf 100°C erhöht, worauf weitere 96 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Das Produkt wird dann durch Konzentrieren des Umsetzungsgemisches auf etwa 30 ccm, Verdünnen des Rückstandes mit dem gleichen Volumen Wasser und Entfernen von neutralen und basischen Substanzen durch Extrahieren mit Äther gewonnen. Die wäßrige gereinigte Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf das sich abscheidende Produkt abfiltriert und in einer Menge von 2,13 g (20%) gewonnen wird. Das Produkt wird aus wäßrigem Dimethylforrnamid umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221C erhalten wird.Example 8 2-Methylmercapto-4-sulfanilamidoquinazoline A solution of 0.03l mol of 2,4-bis- (methylmercapto) -quinazoline ("Chem. Ber.", Vol. 89, 1956, p. 209) and 0.031 mol of sodium sulfanilamide in 50 cc of 2-methoxyethanol and 30 cc of methanol are refluxed for 24 hours (reaction temperature 83 ° C.). The reaction temperature is then increased to 100 ° C. by distilling off a portion of the solvent, after which the mixture is refluxed for a further 96 hours. The product is then obtained by concentrating the reaction mixture to about 30 cc, diluting the residue with an equal volume of water and removing neutral and basic substances by extraction with ether. The purified aqueous solution is then neutralized with dilute hydrochloric acid, whereupon the product which separates out is filtered off and obtained in an amount of 2.13 g (20%). The product is recrystallized from aqueous Dimethylforrnamid, wherein the purified product is obtained with a melting point of 219 to 221C.

Zur weiteren Kennzeichnung einiger Verfahrensprodukte sind für diese in der folgenden Tabelle dic Löslichkeitswerte und die durch Verteilungsversuche ermittelten Verteilungswerte dieser Substanzen zwischen Chloroform und Wasser angegeben worden. Tabelle II Löslichkeit ( mglccm)1) Verbindung Beispiel Chloroform-Wasser-Verteilung2) Phosphat- Pier pH 5,5 pH 7,4 pH 3,6 pH 5,5 pH 7,4 pH 8,2 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin . . . . . . . . . . . . . . . 1 a) 0,19 0,045 0,055 78 89 58 36 2-Methyl-4-sulfanilamidochinazolin . . . . . . . . . . . . . . 4 0,118 0,023 0,024 84 78 78 23 2-Methoxy-6-chlor-4-sulfanilamidochinazolin ........ 5 0,09 0,01 0,06 95 89 31 74 2,7-Dimethoxy-4-sulfanilamidochinazolin . . . . . . . . . . . 6 0,45 0,03 0,05 89 85 70 etwa 57 1) Durch 2stündiges Einstellenlassen des Gleichgewichts zwischen einem Uberschuß der gelösten Substanz und dem Lösungsmittel bei 25C gemessen; Menge der gelösten Substanz in der überstehenden Lösung bestimmt. 2) Durch Einstellenlassen des Gleichgewichts zwischen einer wäßrigen Pufferlösung und Chloroform bestimmt; angegeben die in der Chloroformphase gelöste Menge in %. To further identify some process products, the following table shows the solubility values and the distribution values of these substances between chloroform and water determined by distribution tests. Table II solubility ( mglccm) 1) Compound example chloroform-water distribution2) Phosphate Pier pH 5.5 pH 7.4 pH 3.6 pH 5.5 pH 7.4 pH 8.2 2-methoxy-4-sulfanilamidoquinazoline. . . . . . . . . . . . . . . 1 a) 0.19 0.045 0.055 78 89 58 36 2-methyl-4-sulfanilamidoquinazoline. . . . . . . . . . . . . . 4 0.118 0.023 0.024 84 78 78 23 2-methoxy-6-chloro-4-sulfanilamidoquinazoline ........ 5 0.09 0.01 0.06 95 89 31 74 2,7-dimethoxy-4-sulfanilamidoquinazoline. . . . . . . . . . . 6 0.45 0.03 0.05 89 85 70 about 57 1) By allowing the equilibrium to be established between an excess of the dissolved substance and the solvent for 2 hours Measured 25C; Determines the amount of dissolved substance in the supernatant solution. 2) Determined by allowing an aqueous buffer solution and chloroform to equilibrate; specified in the Chloroform phase dissolved amount in%.

Claims

Claim: Process for the preparation of 4-sulfanilamidoquinazoline derivatives of the general formula which are substituted in the 2-position in which R is an alkyl, alkoxyalkyl, alkali mercapto, alkenyloxy, alkoxy or alkoxyalkoxy group containing up to 6 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group with at most 6 carbon atoms and Ra is a hydrogen or chlorine atom, a methyl or a Methoxy group means, as well as their metal salts, characterized in that a compound of the general formula is used in a manner known per se in which X is an alkoxy, alkenyloxy, alkoxyalkoxy or alkyl mercapto group. with an alkali salt of a compound of the general formula reacted in the presence of a polar organic diluent at a temperature between 80 and 155 ° C and optionally then obtained compounds in which R2 is a hydrogen atom, acylated and / or converted sulfanilamidoquinazoline derivatives into metal salts. Contemplated Publications Austrian Patent No. 172 337; Swiss Patent No. 140 593; British Patent No. 589040.