DE1296635B - Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
1 2
Die Erfindung betrifft Chinolinderivate der allgemeinen Formel
CH. R
NH — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH, — CH2 — N
CH3 /A
Cl
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren,
z. B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder organischen
Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Salicylsäure, Gentisinsäure und Methylen-bis-/i-oxy-
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
15
naphthoesäure, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die verschiedenen durch das asymmetrische Kohlenstoffatom
bedingten stereoisomeren Formen der Verbindungen gehören zum Bereich der Erfindung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter
Weise entweder
worin Y ein Halogenatom oder eine Phenoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
NH — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 — NH
NH — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 — NH
CH3 R
III
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
H2N — CH — CH2 — CH2 -CH2-N-CH2-CH2-N-R
CH3
umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
CH3
X.
worin Z ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten aliphatischen Acylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
und X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
VI
reagieren läßt und eine erhaltene Verbindung, in der Z einen Acylrest darstellt, in saurem oder alkalischem
Medium verseift oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
Z — N — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 — NH
Z — N — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 — NH
CH3
ei —
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
VIII
kondensiert und eine erhaltene Verbindung, in der Z einen Acylrest bedeutet, in saurem oder alkalischem
Medium verseift oder
d) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
d) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
H2N — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH, — CH2 — NH
H2N — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH, — CH2 — NH
CH3
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
Die Verfahrensweise a) kann mit oder ohne Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels
durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man unter Erhitzen auf etwa 150 bis 250" C
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit
CH3
erhöhtem Siedepunkt, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Xylol, eines Amids, z. B. Dimethylformamid,
oder des Phenols.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III und IV können durch Kondensation einer Verbindung
der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 — NH
CH3
unter den gleichen Bedingungen hergestellt werden.
Die Verfahrensweisen b) und c) werden vorteilhafterweise in einem unter den Arbeitsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol,
einem Amid, ζ. Β. Dimethylformamid, oder einem Sulfoxyd, z. B. Dimethylsulfoxyd, oder einem Alkohol
oder einem Keton oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Alkaliderivats
oder eines tertiären Amins durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Nach beendeter Kondensation entfernt man die Gruppe Z, wenn sie eine der genannten Acylgruppen
bedeutet, durch Verseifung in saurem oder alkalischem Medium.
Die Salze können durch Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, hergestellt
werden. Das gebildete Salz fallt — gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung -- aus und wird durch
Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen interessante chemotherapeutische
Eigenschaften. Sie sind wertvolle Mittel gegen Malaria, Amöbicide und Anthelminthica.
Zum therapeutischen Gebrauch verwendet man die neuen Chinolinderivate in Form der Basen
und/oder in Form pharmazeutisch verwendbarer,
d. h. in den Verwendungsdosen nicht toxischer Additionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit dem aus »Moderne Arzneimittel« (1956), S. 213/214,
bekannten 7 - Chlor - 4 - (4' - diäthylamino -1' - methylbutylamino)-chinolin
hinsichtlich der Antimalariawirkung sowie hinsichtlich der amöbiciden und anthelminthischen Wirkung verglichen. Es wurden
folgende Versuche durchgeführt:
1. Antimalariawirkung
a) Heilwirkung
a) Heilwirkung
Das Blut (mit Heparin) von Kücken, welche 4 bis
6 Tage vorher mit Plasmodium gallinaceum infiziert wurden und in dem etwa 30% verseuchte rote Blutkörperchen
vorhanden sind, wird mit physiologischer Kochsalzlösung auf ein Zehntel verdünnt. 6 bis
7 Tage alte Kücken werden durch Injektion von 0,5 ml i. p. dieser Suspension (das sind etwa
25 · 106 Parasiten) geimpft.
Die zu untersuchenden Produkte werden subkutan in vier Behandlungen in Intervallen von 24 Stunden
verabreicht, wobei die erste Behandlung 4 Stunden
nach der Infektion erfolgt. Man verwendet fünf Kücken je Dosis und drei Dosen für jedes Produkt.
Die Entwicklung der Infektion wird durch mikroskopische Beobachtung des Blutes der Kücken verfolgt,
und man bestimmt den Prozentsatz an verseuchten roten Blutkörperchen nach 1 Tag und nach
4 und 6 Tagen nach Beendigung der Behandlung, was dem Tag entspricht, an dem die Parasiten im
Blut der nicht behandelten Kontrollkücken erscheinen bzw. was dem dritten und fünften Tag nach dem
Auftreten der Parasiten entspricht. Man bestimmt dann für jedes untersuchte Produkt die kurative
Dosis (DC50), d. h. diejenige Dosis an Produkt,
welche bei 50" „ der Kücken das Auftreten der Hämatozoen in bezug auf die nicht behandelten
Kontrolltiere um 3 Tage verzögert. Mäuse werden durch orale Verabreichung von 1 ecm dieser Lösung, die 500 reife Embryophoren
enthält, infiziert. 14 Tage später werden die Tiere,
nachdem die Infektion durch Feststellen erwachsener Würmer bei der Autopsie einiger Mäuse gesichert
war, durch einmalige orale Verabreichung der zu untersuchenden Produkte behandelt. 3 Tage nach
der Behandlung werden die Mäuse, welche seit dem Vorabend nüchtern sind, getötet, und man zählt
die im Dünndarm vorhandenen Würmer. Man berechnet dann diejenige Dosis an Produkt in mg/kg
p. o. (DC50 in mg/kg p. o.), durch die 50% der Mäuse vollständig von Parasiten befreit werden.
3. Amöbicide Wirkung (hepatische Amöbiase des Hamsters)
b) Prophylaktische Wirkung
Man behandelt Kücken subkutan 7 Tage vor der Infektion, und man verwendet fünf Kücken je Dosis
und zwei oder drei Dosen für jedes Produkt.
Die Infektion und Beobachtung erfolgt wie bei dem oben angegebenen Test. Man bestimmt diejenige
Dosis (DP50), welche in bezug auf die Kontrolltiere
das Auftreten der Parasiten bei der Hälfte der Kücken um 3 Tage verzögert.
2. Anthelminthische Wirkung
Eine Suspension von Embryophoren von Hymenolepis nana wird hergestellt, indem man im Mörser
in physiologischer Kochsalzlösung erwachsene Würmer zerreibt, weiche aus dem Dünndarm von 3 Wochen
vorher infizierten Mäusen gewonnen wurden. Man beimpft einen Hamster unterhalb der Glissonschen
Kapsel der Leber mit 0,05 ecm einer Amöbenkultur in Dobell-Deschiens-Medium. Das zu untersuchende
Produkt wird oral; 4 Stunden nach dieser Beimpfung verabreicht und dann einmal täglich
während der folgenden 4 Tage. 4 Tage nach der letzten Behandlung werden die Hamster getötet und
ihre Leber mikroskopisch und makroskopisch untersucht. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt
(DC50 in rog/kg p. o.), welche 50% der Tiere heilt,
wobei solche Tiere als geheilt angesehen werden, deren Leber keine Nekrose aufweist und bei denen
man bei mikroskopischer Untersuchung keine Amöben findet.
4. Außerdem wurde die Toxizität (DL50) durch
perorale Verabreichung an Mäusen bestimmt.
Verbindungen
Antimalaria wirkung
kurative Wirkung
DC50 in mg/kg s. c.
prophylaktische Wirkung DP5,, in mg/kg s. c.
Anthelminthische
Wirkung DC50
in mg'kg p. o.
Wirkung DC50
in mg'kg p. o.
Amöbicide
Wirkung DC50
in mg kg p. o.
pro Tag
DL50 in mg/kg
7-ChIor-4-(4'-diäthylamino-1 '-methylbutylamino)-chinolin
0,8
2.7
75
inaktiv mit 185
inaktiv mit 250
34,5
40
40
inaktiv mit 100
375 1000
450
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Man erhitzt ein Gemisch von 23,1 g 4-[(2'-Methyl-
aminoäthyl)-(methyl)-amino]-7-chlorchinolin, 44 g 4 - [(4' - Methansulfonyloxy -Y- methyl-butyl) - (acety I)-amino]-7-chlorchinolin, 11,5 g Triäthylamin und
800 ecm wasserfreies Toluol 17 Stunden unter Rückfluß. Man läßt abkühlen und behandelt die Toluollösung mit 600 ecm 2n-Salzsäure. Man dekantiert
die wäßrige Lösung und wäscht sie mit 200 ecm Äther. Man macht die salzsaure Lösung mit 170 ecm
10n-Natronlauge alkalisch. Es scheidet sich ein Dl ab, das man mit 1,41 Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungs mittels verbleiben 53 g 2-{[7'-Chlorchinolyl-(4')]-[acetyl]-amino}-8-{[7"-chlorchinolyl-(4")]-[methyl]-ami-
no}-6-methyl-6-azaoctan.
Man löst die 53 g der obigen Base in 600 ecm 4n-Schwefelsäure und erhitzt 50 Stunden unter Rück
fluß. Man läßt abkühlen und wäscht die wäßrige Lösung mit 150 ecm Äther. Dann setzt man 250 ecm
10n-Natronlauge zu. Es scheidet sich ein öl ab, das man mit 1 1 Methylenchlorid extrahiert. Die
organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen
des Lösungsmittels verbleiben 43 g Rückstand, der in 430 ecm Methylenchlorid aufgenommen wird. Diese
Lösung wird an einer 645 g Aluminiumoxyd ent haltenden Säule von 5 cm Durchmesser und 32 cm
Höhe chromatographiert. Nach Elution mit 5 1 Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels
erhält man 34,3 g eines Öls. Man behandelt dieses öl mit 510 ecm Methanol und setzt 18,6 g Oxalsäure,
gelöst in 160 ecm Methanol, zu. Nach Animpfen läßt man etwa I1Z2 Stunden kristallisieren. Nach
Filtrieren, Absaugen und Trocknen erhält man 33,4 g 2 - [7' - Chlorchinolyl - (4') - amino] - 8 - {[7" - chlorchino-
Iy 1 - (4")] - [methyl] -amino}-6- methyl - 6 - azaoctan - trioxalat;
F. 172 bis 173° C.
Man erhält 22,1 g des als Ausgangsstoff benötigten 4 - [(2' - Methylaminoä thyl) - (methyl) - amino] - 7 - chlorchinolins,
indem man ein Gemisch von 99 g 4,7-Dichlorchinolin, 88 g 1,2-Bis-(methylamino)-äthan und
2000 ecm 1 η-Salzsäure über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Dihydrochlorid dieser Base schmilzt
bei 2290C.
IO
Man erhitzt ein Gemisch von 19,4 g 4-(2'-Methylamino-äthylamino)-7-chlorchinoIin,
38,1 g 4-[(4'-Methansulfonyloxy - Γ - methylbutyl) - (acetyl) - amino]-7-chlorchinolin,
8,35 g Triäthylamin, 500 ecm Äthanol und 550 ecm Toluol 18 Stunden unter Rückfluß.
Man verdampft die Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in 250 ecm Wasser, 450 ecm Methylenchlorid
und 100 g Kaliumcarbonat auf. Nach Dekantieren wird die organische Lösung mit Wasser ge-
waschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 61,2 g
2-{[7'-Chlorchinolyl-(4')Hacetyl]-amino}-8-[7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-6-methyl-6-azaoctan.
Man löst die 61,2 g der obigen Base in 200 ecm
4n-Schwefelsäure und erhitzt 50 Stunden unter Rückfluß. Man läßt die wäßrige Lösung abkühlen und
macht mit Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 1650 ecm Methylenchlorid.
Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 44 g Rückstand, den man in 600 ecm Methylenchlorid
löst. Diese Lösung wird durch Chromatographie an einer 300 g Aluminiumoxyd enthaltenden
Säule von 5 cm Durchmesser und 14 cm Höhe gereinigt. Nach Elution mit 3,51 Methylenchlorid
und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,65 g 2,8-Bis-[7'-chlorchinolyl-(4')-amino]-6-methyl-6-azaoctan,
dessen Trimaleinat bei etwa 1150C unter
Zersetzung schmilzt.
Claims (2)
1. Chinolinderivate der allgemeinen Formel
Cl-
CH3
NH ~ CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2
CH3
CH, — N
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Y ein Halogenatom oder eine Phenoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
NH — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 — NH
CH3 R
III
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
H2N — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 — N — R
CH3
umsetzt oder
IV
909 538/176
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
Z — N — CH — CH2 — CH, — CH2-X
Z — N — CH — CH2 — CH, — CH2-X
worin Z ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten aliphatischen Acylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
und X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Suifonsäurerest bedeutet, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
HN — CH2 — CH2 — N — R
CH,
reagieren läßt und eine erhaltene Verbindung, in der Z einen Acylrest darstellt, in saurem oder alkalischem
Medium verseift oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
Z — N — CH — CH, — CH7 — CH, — N — CH1 — CH, — NH
Z — N — CH — CH, — CH7 — CH, — N — CH1 — CH, — NH
CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
kondensiert und eine erhaltene Verbindung, in der Z einen Acylrest bedeute*, in saurem oder alkalischem
Medium verseift oder
d) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel Ii mit I Mol einer Verbindung der allgemeinen
Forme!
CH3
H2N — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 — NH
CH3 R
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014513101A (ja) * | 2011-04-29 | 2014-05-29 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 新規のビスアミノキノリン化合物、それから調製した医薬組成物、及びそれらの使用 |
| US11639335B2 (en) | 2014-08-08 | 2023-05-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Asymmetric bisaminoquinolines and bisaminoquinolines with varied linkers as autophagy inhibitors for cancer and other therapy |
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| FR1052356A (fr) * | 1952-03-12 | 1954-01-25 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la quinoléïne et leur procédé de préparation |
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| EP2702054A4 (de) * | 2011-04-29 | 2014-11-05 | Univ Pennsylvania | Neue bisaminochinolinverbindungen, pharmazeutische zusammensetzungen daraus und ihre verwendung |
| US11591298B2 (en) | 2011-04-29 | 2023-02-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Bisaminoquinoline compounds, pharmaceutical compositions prepared therefrom and their use |
| US11639335B2 (en) | 2014-08-08 | 2023-05-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Asymmetric bisaminoquinolines and bisaminoquinolines with varied linkers as autophagy inhibitors for cancer and other therapy |
Also Published As
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