DE1294391B

DE1294391B - Basisch substituierte 1, 4-Benzodioxanderivate und deren pharma-kologisch nicht giftige Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1294391B
Application number: DEN23480A
Authority: DE
Inventors: Moed Hendrik Durk; Dijk Jan Van; Houtenlaan Van; Claassen Volkert
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1962-07-20
Filing date: 1963-07-17
Publication date: 1969-05-08
Also published as: NL281245A; SE310369B; DK105476C; BR6350875D0; DK105038C; US3324143A; CH480330A; US3444210A; OA00824A; AT246138B; DK105475C; GB1054104A; AT246137B; AT246134B; AT246136B; BE635203A

Description

Die Erfindung betrifft basisch substituierte 1,4-Benzodioxanderivate der allgemeinen Formel

CK,

CH₂-NH-CH-CH-(O)_n-Y

R₁

R₂

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Oxygruppe, Y den durch eine oder zwei Oxy- oder Methoxygruppen oder eine Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest und η die Zahl O oder 1 bedeutet, wobei für den Fall, daß R₂ eine Oxygruppe darstellt, η die Zahl O bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der •obigen Formel eine starke sedative Wirksamkeit sowie eine besonders geringe Neurotoxizität besitzen. Außerdem haben diese Verbindungen eine wertvolle sympatolytische Wirksamkeit, so daß sie sich z. B. für die Behandlung zu hohen Blutdruckes eignen, und ferner besitzen sie eine überraschend starke Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem und namentlich eine lang anhaltende und starke zentral deprimierende, unter anderem beruhigende Wirksamkeit.

In Vergleichsversuchen wurde die sedative und die neurotoxische Wirkung einiger Verfahrensprodukte gegenüber bekannten 1,4-Benzodioxanderivaten geprüft.

Es wurde einmal die narkosepotenzierende Wirkung von N - Methyl - 5 - cyclohexenyl - 5 - methyl - barbitursäure (Hexobarbital) durch die zu prüfenden Verbindungen untersucht. Hierbei wurde einer Anzahl von Mäusen die zu prüfende Substanz eine halbe Stunde vor der Gabe einer nicht narkotischen Dosis von Hexobarbital intraperitoneal verabreicht und diejenige Dosis des zu prüfenden Stoffes bestimmt, die ausreicht, um bei 50% der Tiere die Hexobarbitalnarkose zu erzeugen (= ED₅₀).

Ferner wurde die Neurotoxizität der geprüften Verbindungen nach der von E.A. Swinyard und Mitarbeiter im Journal of Pharmacol, exp. Therapeut., Bd. 106, 1952, S. 319 bis 330, beschriebenen Methode bestimmt, wonach die ED₅₀ Neurotox. die Dosis bedeutet, bei der die Versuchstiere den Aufrichtereflex gerade nicht mehr zeigen. Weiterhin wurde das Verhältnis zwischen Neurotoxizität und der ED₅₀ ermittelt. Letzteres stellt einen wichtigen Maßstab für die Anwendungsmöglichkeit der Verbindungen dar. In der folgenden Tabelle sind die in den Versuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt. Die Substanzen wurden in der Form ihres Hydrochlorids geprüft.

Verbindung

ED₅₀ i. p.
mgkg

ED₅₀

Neurotox.
i. p.

rag/kg

ED₅,,

Neurotox.
ED₅₀

LD₅₀ i. p.
mg/kg

CH₂ — NH — CH

3,1

100

CHj — NH -CH — CH₂ —<^ y~ CH₃

CH₂-NH-CH-CH
CH₃ OH

OH 2,7

5,5

133

OH 3,7

11,6

147

CHj — NH — CH₂ — CHj

⁰V

J— CHj — NH — CH₂ — CHj — O

OH

5,75

OCH₃

2-n-ButylaminomethyI-8-äthoxybenzodioxan
(bekannt aus der USA.-Patentschrift 2 922 744)

4,6

1,7

162

126

162

Fortsetzung

Verbindung

ED₅₀ i. p.
mg kg

ED₅₀

Neurot ox. ED₅₀

LD₅₀ i. p. mg kg

- CH₂ — NH — CH₂ CH₂ — CH₂ — OCH₃

(bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1 118 218) Il

2,7

149

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte durchweg eine bessere narkosepotenzierende Wirkung besitzen als die bekannten Verbindungen und ein wesentlich günstigeres Verhältnis von Neurotoxizität zu narkosepotenzierender Wirkung aufweisen, was für die Anwendung der Verbindungen eine wichtige Rolle spielt.

Die basisch substituierten 1,4-Benzodioxanderivate und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

a) 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan entweder mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

Hai — CH — CH — (O)_n — Y'

35

R₁ R₂

umsetzt oder mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel

Hai — CH — C — Y'

umsetzt und das erhaltene Aminoketon zum entsprechenden Alkohol reduziert, wobei in den Formeln R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, während Y' entweder die gleiche Bedeutung wie Y besitzt oder einen Phenylrest darstellt, in dem die eine oder beide Oxygruppen verestert oder verethert sind, wobei in diesem Fall anschließend durch Hydrolyse oder durch Hydrierung die Oxygruppe wieder in Freiheit gesetzt wird,

b) 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

O = C-CH-(O)₁₁-Y'

60

R₁

in der R₁, Y' und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₂' entweder die gleiche Bedeutung wie R₂ besitzt oder eine Oxogruppe darstellt, reduktiv alkyliert, wobei ein gegebenenfalls anwesender Esterrest durch Hydrolyse oder ein Ätherrest durch Abhydrierung in die Oxygruppe übergeführt wird,

c) 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid der allgemeinen Formeln

C-CH-(O)_n-Y'

Y'

O R,

X — C — CH — (O)_n — Y'

in denen R₂, η und Y' die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das gebildete Säureamid anschließend reduziert und gegebenenfalls anwesende Ätherreste abhydriert oder Ester hydrolysiert,

d) 2-HalogenmethyI-l,4-benzodioxan der allgemeinen Formel

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH₂ — CH — CH — (O)„ — Y R₁ R₂

in der R₁, R₂, η und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und einen gegebenenfalls vorhandenen Säurerest hydrolysiert oder einen Ätherrest abhydriert und die nach a) bis d) erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Säuren behandelt.

Zur überführung der freien Basen in Salze eignet sich z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure und Essigsäure.

Die Verfahrehsprodukte können in bekannter Weise zu pharmazeutischen Präparaten, wie Pastillen, Dragees, Zäpfchen oder Injizierflüssigkeiten, verarbeitet werden, z. E durch Mischen mit oder Lösen in festen oder flüssigen, in der Pharmazie üblichen Trägermaterialien, wie z. B. Stärkemehl, Talkpulver,

Milchzucker, Gelatine, Na-Carboxymethylceilulose, Magnesiumstearat und oder deren Gemische als feste Trägermaterialien und z. B. Wasser, das mit Hilfe von Salz mit Blut isotonisch gemacht ist, oder Wasser, gemischt mit 7. B. Glyzerin als flüssigen Träger.

Beispiel I

2-[ 1 '-Methyl-2 -(p-oxyphenyl)-äthylaminomethy!]-1,4-benzodioxan

O'

-CH,--NH-CH-CH₂

OH

Eine Lösung aus 3,3 g 2-Aminomelhyl-l,4-benzodioxan, 5,6 g (p- Oxy phenyl (-aceton und KK) ecm 96°'„igemÄthanoI wurdein Gegenwart von0.1 g Platinoxyd nach A d a m s bei Zimmertemperatur und unter einem Druck von etwa 1,1 Atm so lange hydriert, bis kein Wasserst off mehr aufgenommen wurde. Dann wurde der Katalysator entfernt, die Lösung mit 26 ecm 0,8 η-Salzsäure versetzt und darauf im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde anschließend mit 15 ecm Wasser versetzt und hierauf nochmals bis zu einem Gewicht von etwa 20 g eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ecm Äther versetzt und angeimpft, wobei Kristallisation eintrat. Die Kristallmasse wurde abgesaugt und aus 15 ecm Wassei umkristallisiert, indem die Kristallisation durch Zugabe von Äther eingeleitet wurde, wobei 4.8 g 2-[r-Methyl-2'-(p-oxvphenyl)-äthylaminomethyl]-1.4-benzodioxan-hydrochlorid in der Form des Stereoisomerengemisches erhalten wurden. Durch weitere Umkristallisation aus Wasser wurden 2,90 g dieser Verbindung vom F. 180 bis 186 C erhalten. Durch Zusatz von Ammoniak zu einer Lösung dieses Hydrochlorids in Wasser wurde die Base in Freiheit gesetzt, die nach dreimaliger Umkristallisation aus Methanol Wassert = 2:1 Volumenanteile) bei 122,5 bis 123,5 C schmolz. Sie stellte das reine Racemat der beiden stereoisomeren Formen dar. dessen Hydrochlorid bei 201 bis 201.5 C schmolz.

Beispiel II

2-[ l-Methyl-2 -oxy-2'-(p-oxyphenyl)-äthylaminomet hyi]-1.4-benzodioxan

-Cll· —NH-CH-CH-

CH, OH

■— OH

Eine Lösung aus 2,76 g 2-(AminomethyI)-l,4-benzodioxan. 2.64 g 2-Bi om-benzyl-p-oxypropiophenon und 11 ecm 96° „igem Äthanol w urde 3 Stunden gekocht, die erhaltene Lösung dann teilweise eingeengt und mit 10 ecm Äther versetzt, worauf sich ein kristalliner f>o Niederschlag bildete, der abgesaugt wurde. Das Filtrat wurde mit 2 ecm konzentrierter Salzsäure und 5 ecm Wasser gemischt, wobei das Hydrochlorid von 4' - Benzyl oxy - 2 - f(2 - benzodioxanyl - methjl)-amino]-propiophenon auskristallisierte. Die Verbindung wurde abgesaugt, mit Äther und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute der bei 195 bis 197 C schmelzenden Verbindung betrug 2,3 g. Aus dem zuvor gebildeten kristallinen Niederschlag wurden durch Waschen mit Wasser 0,4 g des Hydrobromids dieses Aminoketons erhalten. 2,46 g des oben erhaltenen Hydrochlorids wurden in 27 ecm 80" „igem Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g eines Palladium-Kohle-Kalalysators bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 1,1 Atm hydriert. Anschließend wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt, das Filtrat im Vakuum bis auf etwa 4 g eingedampft und der Rückstand durch Erwärmen in 3 ecm Wasser gelöst. Beim Abkühlen kristallisierte langsam das 2-[Γ-Methyl-2'-oxy-2' - (p - oxypheny 1) - äthylaminomethyl] -1,4 - benzodioxan-hydrochlorid als Raeematgemisch aus. Die Verbindung wurde abgesaugt, mit 5 ecm Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 1.2 g. Das Hvdrochlorid kristallisierte mit 1 Mol Kristallwassei und schmolz bei 178 bis 180 C kristall wasserfrei.

Beispiel III

2-[p-()x\pben_vl)-iithylaminomethyl]- !.4-benzodioxan

CH NH-CH.—CH,

■•—OH

Eine Lösung aus 3.1 g 2-(Aminomethyi)-l,4-benzodioxan und 20 ecm Benzol wurde mit einer Lösung von p-Benzyloxyphenylessigsäurechlorid, die aus 2,4 g p-Benzyloxyphenylessigsäure, 3 ecm Thionylchlorid und 25 ecm absolutem Benzol durch 1 stündiges Kochen unter Rückfluß, anschließendes Abdampfen des Benzols und des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum und Auflösen des Rückstandes in 25 ecm Benzol erhalten worden war, versetzt und einige Stunden stehengelassen. Das hierbei entstandene 2-ß 2-(4-Benzyloxyphenyl)-acetamido!-methylj-benzodioxan wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute der bei 121 bis !22 C schmelzenden Verbindung betrug 2,65 g.

1,6 g des oben erhaltenen Amids wurden in eine Soxlethextraktionshülse eingebracht, die über einer Lösung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ecm absolutem Äther angeordnet war. Dann wurde die ätherische Lösung zum Sieden erhitzt, wobei das Amid langsam extrahiert wurde. Nach 24stündigem Kochen war das Amid vollständig extrahiert und dessen Reduktion beendet. Der entstandene Komplex wurde dann unter Eiskühlung mit 3 ecm Wasser zersetzt, die gebildeten Hydroxyde wurden abgesaugt und mit Äther gewaschen. Die erhaltenen, vereinigten ätherischen Lösungen wurden eingedampft und mit 2.5 ecm 2 η-Salzsäure versetzt. Es bildete sich ein weißer kristalliner Niederschlag von 2-[!2-(4-Benzyloxyphenyl) - äthylamino; - methyl] - benzodioxan - hydrochlorid. der nach einiger Zeit des Stehens abgesaugt, mit Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet wurde. Ausbeute 1,43 sj mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 220 C.

1.35 g des obigen Hydrochlorids wurden in 50 ecm Alkohol suspendiert und bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 1,1 Atm in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat bis nahezu zur Trockne eingedampft

und dann mit etwas Wasser versetzt. Hierbei kristallisierte rohes 2 - [(p - Oxyphenyl) - äthylaminomethyl]-1,4-benzodioxan-hydrochIorid aus. Durch zweimalige Umkristallisation aus Alkohol—Äther 1 : 2 werden 0,5 g des Hydrochlorids vom F. 203,5 bis 204⁰C erhalten.

Beispiel IV

2-[(2'-Methoxyphenoxy)-äthylaminomethyl]-1,4-benzodioxan

IO

/-CH₁-NH-CH₂^CH₂-O

CH₃O

Ein Gemisch aus 1,84 g 2-(Chlormethyl)-l,4-benzodioxan, 1,84 g 2-(2'-Methoxyphenoxy)-äthylamin und 2,0 g Triethanolamin wurde 1,5 Stunden bei einer Temperatur zwischen 180 und 220⁰C gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit ecm Wasser vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde darauf dreimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte wurden nochmals mit Wasser gewaschen, und die ätherische Lösung wurde anschließend mit 10 ecm 2 η-Salzsäure geschüttelt, wobei eine spontane Kristallisation eintrat. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit Äther und Wasser gewaschen, zuerst mehrmals aus Isopropyläther und dann aus Wasser umkristallisiert. Es wurden 0,6 g kristallwasserhaltiges 2-[(2'-Methoxyphenoxy)-äthylaminomethyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid vom F. 109 bis HlC erhalten.

Beispiel V
2-[I'-Methyl-2'-{3",4"-methylendioxyphenyl)-äthylaminomethyl]-l,4-benzodioxan

CH₂ — NH — CH — CH₂ CH₃

Eine Lösung, bestehend aus 2 g Y- Methyl-2'-(3",4"-methylendioxyphenyl)-äthylamin, 0,9 g 2-(Chlormethyl)-l,4-benzodioxan und 10 ecm Dimethylformamid, wurde 6 Stunden lang gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ecm Wasser und 5 ecm 2 η-Natronlauge versetzt und anschließend zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit 5 ecm 2 η-Salzsäure geschüttelt, worauf nach einiger Zeit eine Kristallisation eintrat. Die Kristallmasse, die als Verunreinigung auch teerartige Bestandteile enthielt, wurde abgesaugt, mit Wasser und Äther und anschließend mit Aceton gewaschen, bis die nicht kristalline Verunreinigung vollständig entfernt war. Es wurden 0,36 g 2-[Γ-Methyl-2'-(3",4"-methy!endioxyphenyl)-äthylaminomethyl]-1,4-benzodioxan-hydrochlorid vom F. 182 bis 187 C erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte 1,4-Bcnzodioxanderivate der allgemeinen Formel

CH₂- NH- CH- CH- (O)„—Y R₁ R₂

55

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Oxygruppe. Y den durch eine oder zwei Oxy- oder Methoxygruppen oder eine Methylcndioxygruppc substituierten Phenylrest und π die Zahl 0 oder 1 bedeutet, wobei Tür den Fall, daß R₂ eine Oxygruppe darstellt, η die Zahl 0 bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1,4-Benzodioxanderivaten und deren pharmakologisch nicht giftigen Salzen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan entweder mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

Hai — CH — CH — (O)„ — Y'
R₁ R₂

umsetzt oder mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel

Hai — CH — C — Y'

umsetzt und das erhaltene Aminoketon zum entsprechenden Alkohol reduziert, wobei in den Formeln R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, während Y' entweder die gleiche Bedeutung wie Y besitzt oder einen Phenylrest darstellt, in dem die eine oder beide Oxygruppen verestert oder veräthert sind, wobei in diesem Fall anschließend durch Hydrolyse oder durch Hydrierung die Oxygruppe wieder in Freiheit gesetzt wird,

b) 2-AminomethyI-l,4-benzodioxan mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

O = C-CH-(O)_Ä —Y'
R₁ R₂'

in der R₁, Y' und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₂ entweder die gleiche Bedeutung wie R₂ besitzt oder eine Oxogruppe darstellt, reduktiv alkyliert, wobei ein gegebenenfalls anwesender Esterrest durch Hydrolyse oder

909519/555

ein Ätherrest durch Abhydrierung in die Oxygruppe übergeführt wird,

Il

C-CH-(O)₁₁-Y'

/ 1
/ I ίο

O R₂

C-CH-(O)_n-Y'

O R₂

Il

X — C — CH- (O). — Y'

I

R₂

in denen R₂, η und Y' die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das gebildete Säureamid anschließend reduziert und gegebenenfalls anwesende Ätherreste abhydriert oder Ester hydrolysiert,

d) 2-Halogenmethyl-l,4-benzodioxan der allgemeinen Formel

-Hai

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH₂-CH-CH-(O)₁₁-Y'

R₁ R₂

in der R₁, R₂", η und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und einen gegebenenfalls vorhandenen Säurerest hydrolysiert oder einen Ätherrest abhydriert und die nach a) bis d) erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Säuren behandelt.