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Unter den bekannten Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-p-chloräthyl-amino)-phenylalanin-hydrochlorid
(»Sarcolysin«, eingetragenes Warenzeichen) ist ein Verfahren am weitesten verbreitet,
bei dem Acetylaminomalonäther, der teuer ist, und p-Nitrobenzylbromid, das hochtoxisch
ist, als Ausgangsstoffe dienen und für die Synthese reines Natrium, das explosionsgefährlich
ist, verwendet wird.
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Auch die anderen bekannten Verfahren sind an die Verwendung teurer,
toxischer und explosionsgefährlicher Stoffe gebunden. Außerdem ist bei allen diesen
Verfahren die katalytische Reduktion eines der Zwischenprodukte in Gegenwart von
Palladium oder Nickel vorgesehen.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung
von p-(Bis-ß-chloräthylamino)-phenylalanin-hydrochlorid anzugeben, bei dem es nicht
erforderlich ist, teure, toxische oder explosionsgefährliche Substanzen zu verwenden
und das einfacher durchzuführen und somit wirtschaftlicher ist.
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Das zur Lösung dieser Aufgabe vorgeschlagene Verfahren ist erfindungsgemäß
dadurch gekennzeichnet, daß man Anilin mit wäßrigem Athylenoxyd im Verlauf von 12
Stunden bei 15 bis 20"C umsetzt, das vorhandene Wasser vorzugsweise mit Hilfe von
Benzol azeotrop abdestilliert, das erhaltene Produkt mit der etwa 2,3fachen Menge
Phosphoroxychlorid, bezogen auf die eingesetzte Anilinmenge, umsetzt, dem erhaltenen
Reaktionsgemisch die 1,76fache Menge an Dimethylformamid, ebenfalls bezogen auf
die eingesetzte Anilinmenge, zusetzt, das erhaltene Produkt dann aus dem Gemisch
vorzugsweise mit Benzol extrahiert und die Lösung mit Hippursäure in Gegenwart von
Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene 2-Phenyl-4-p-(bisß-chloräthyl-amino)-benzyliden-oxazolon-5-azlacton
mit Zinkstaub in Salzsäure reduziert und das gebildete' p - p- (Bis-ß-chloräthyl-amino)-phenylalaninhydrochlorid
in an sich bekannter Weise isoliert.
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Es sind zwar die einzelnen Stufen des Gesamtverfahrens bekannt bzw.
analog schon angewendet worden, die Zusammenfassung dieser einzelnen Stufen bringt
jedoch eine Reihe zum Teil nicht vorhersehbarer Vorteile mit sich. So ist es vorteilhaft
und überraschend, daß durch die Zusammenfassung aller dieser Verfahrensstufen es
nicht erforderlich ist, die Zwischenprodukte zu isolieren, nämlich Bis -8-oxyäthyl-
anilin, Bis -B-chloräthylanilin und p-(Bis-ß-chloräthyl-amino)-benzaldehyd.
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Es bilden sich keine toxischen bzw. explosionsfähigen Zwischen- und
Nebenprodukte, wie sie bei früheren Methoden zur Herstellung des gleichen Endproduktes
auftreten.
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Indem man statt der bisher angewandten Neutralisation der Essigsäure
deren Abdampfen mit Benzol durchführt, wird eine wasserfreie Lösung von Bis-ß-hydroxyäthyl-anilin
in Benzol gewonnen.
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Durch die Anderung der bisherigen Reihenfolge des Einsatzes von Anilin
und Äthylenoxyd kann deren Umsetzung bei gewöhnlichen Temperaturen und Drucken -
im Gegensatz zum Gabelverfahren -durchgeführt werden. Die Oxyäthylierung des Anilins
wird durch den gleichzeitigen Zusatz des Äthylenoxyds verkürzt. Außerdem fällt die
Vakuumdestillation des Bis-ß-oxyäthylanilins fort.
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Die Abtrennung des 2-Phenyl-4-p-(bis-B-chloräthyl-amino)-benzyliden-oxazolon-5-azlactons
ist im
Vergleich zu den bekannten Verfahren vereinfacht.
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Die molaren Verhältnisse der eingesetzten Ausgangsstoffe (Phosphoroxychlorid,
Dimethylformamid, Zinkstaub usw.) sind verringert.
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Der Ablauf des Herstellungsganges kann wie folgt dargestellt werden:
Die Synthese wird wie folgt durchgeführt: In ein Gemisch aus wäßriger Essigsäure-
und Äthylenoxydlösung wird unter Umrühren Anilin zugegeben. Das Gemisch wird 12
Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 200 C stehengelassen. Danach wird Benzol
zugesetzt und das Wasser azeotrop abdestilliert.
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Die derart erhaltene Lösung des Bis-p-oxyäthylanilins in Benzol wird
auf 40 bis 45"C unter allmählicher Zusetzung der etwa 2,3 fachen Menge Phosphoroxychlorid,
bezogen auf die eingesetzte Anilinmenge, erwärmt. Das Gemisch soll sich vorsichtig
erwärmen. Es wird anschließend 1 Stunde lang auf kochendem Wasserbad gehalten.
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In das derart erhaltene Bis-p-chloräthyl-anilin läßt man tropfenweise
die 1,76fache Menge Dimethylformamid, bezogen auf die eingesetzte Anilinmenge, einfließen,
dann wird auf 35 bis 400 erwärmt, 4 Stunden stehengelassen, gekühlt, Wasser und
danach Benzol hinzugefügt und 3 Stunden lang gerührt. Die Benzolschicht wird abgeschieden,
ihr werden die Benzolextrakte aus der wäßrigen Schicht hinzugefügt, worauf mit Aktivkohle
behandelt und ein Teil des Benzols abdestilliert wird.
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Zur verbliebenen Lösung des p-(Bis-p-chloräthylamino)-benzaldehyds
in Benzol wird Hippursäure, gemahlenes und geglühtes Natriumacetat und Essigsäureanhydrid
zugegeben, danach 3 Stunden lang auf einem Wasserbad gerührt, gekühlt und dann zwecks
Auskristallisierung stehengelassen.
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Das auskristallisierte 2-Phenyl-4-p-(bis-p-chloräthyl-amino)-benzylidenoxazolon-5-azlacton
wird abfiltriert, mit Benzol und Wasser ausgewaschen, abgepreßt und getrocknet.
Das gewonnene Azlacton wird mit konzentrierter Salzsäure vermischt und mit Zinkstaub
reduziert.
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Dann wird die Reaktionsmasse während 5 Stunden am Rückflußkühler
gekocht, abgekühlt und die ausgeschiedene Benzoesäure abfiltriert.
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Aus dem Filtrat wird durch Behandlung mit Natriumacetat das p-(Bis-p-chloräthyl-amino)-phenylalanin
ausgeschieden, das durch Behandeln mit einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff
in das salzsaure Salz (technisches »Sarkolisin«) übergeführt wird. Nach der Rekristallisation
aus Äthylalkohol erhält man das pharmazeutische Präparat mit einer Ausbeute von
rund 220/0 der theoretischen Menge, bezogen auf das Ausgangsanilin.
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Beispiel In einen Dreihalskolben von 500ml Inhalt, der mit Rührer
und Thermometer versehen ist, werden
30 ml einer 250/oigen wäßrigen Essigsäurelösung
gegeben, dann wird auf 5 bis 6"C abgekühlt und allmählich 100 ml auf 5"C gekühltes
Äthylenoxyd zugesetzt. Hierauf werden innerhalb von 10 bis 15 Minuten unter Umrühren
bei einer Temperatur von 10 bis 12"C 50 g technisches Anilin zugegeben, wobei die
Reaktionsmasse 12 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 20"C stehengelassen wird.
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Hernach werden 200 ml Benzol zugegeben und das Wasser azeotrop abdestilliert.
Die entwässerte Benzollösung des Bis-(p-oxyäthyl)-anilins wird durch einen Tropffilter
langsam zu 230 g Phosphorchloroxyd zugegeben, das sich in einem Dreihalskoben, mit
Rührer, Rückflußkühler und Thermometer versehen, befindet. Dann wird die Reaktionsmasse
vorsichtig erwärmt und 3 Stunden lang auf kochendem Wasserbad gehalten. Hierbei
entweicht Chlorwasserstoff, nach dessen Entweichen das Gemisch auf 20"C abgekühlt
wird; in das gewonnene Bis-(P-chloräthyl)-anilin werden 88 g Dimethylformamid eingetropft.
Die Reaktionsmasse wird langsam auf 35 bis 40"C erwärmt, 4 Stunden lang stehengelassen,
auf 20"C abgekühlt und langsam mit 600 ml Wasser aufgefüllt, wobei eine Erhitzung
über 400 nicht zugelassen werden darf. Dann werden 400 ml Benzol zugefügt und 3
Stunden lang umgerührt. Die obere Benzolschicht färbt sich dabei dunkelrot. Diese
Schicht wird abgeschieden, und die Benzolextrakte aus der wäßrigen Schicht (viermal
mit je 150ml Benzol extrahieren) werden dazugegeben. Der gewonnene Benzolextrakt
wird mit 10 g Aktivkohle behandelt, abfiltriert, das Benzol zum Teil abdestilliert,
bis sein Gehalt in der Reaktionsmasse 100 ml beträgt. Der Rückstand, der aus einer
Lösung des p -(Bis-p-chloräthyl- amino) -benzaldehyds in Benzol besteht, wird in
einen Rundkolben gegeben, der mit Rückflußkühler und Rührer versehen ist. Es werden
81 g Hippursäure, 33, 6 g zerkleinertes geglühtes Natriumacetat und 113 ml Essigsäureanhydrid
zugesetzt, das Gemisch wird 3 Stunden lang auf kochendem Wasserbad gerührt, auf
20"C abgekühlt und dann 12 Stunden (unter Umrühren) stehengelassen. Das auskristallisierte
Azlacton wird zusammen mit dem Natriumacetat abfiltriert, mit einer kleinen Menge
Benzol und dann mit Wasser zwecks Entfernung des Natriumacetats gewaschen, gut abgepreßt
und bei 200 C getrocknet. Das Azlacton wird danach in einen 3-l-Rundkolben gegeben
(Kolben mit Rührstab und Thermometer versehen), 790 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt.
Dann werden bei intensiver Kühlung und Umrühren im Laufe einer Stunde in kleinen
Mengen vorsichtig 105 g Zinkstaub hinzugefügt. Nach völliger Entfärbung wird die
Reaktionsmasse auf Siedehitze gebracht, 30 Minuten stehengelassen, gekühlt dann
wird auf vollständige Reduktion geprüft, 80 bis 100 ml Wasser zugegeben, so daß
die Konzentration der Salzsäure 2O0/o beträgt. Das gewonnene Produkt wird am Rückflußkühler
5 Stunden lang gekocht, abgekühlt und die ausgeschiedene Benzolsäure ababfiltriert.
Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, das Filtrat mit 20 g Aktivkohle 30 Minuten
lang gekocht, abgekühlt, unter Umrühren werden 500g kristallines Natriumacetat und
dann 500/obige wäßrige Natriumacetatlösung zugegeben. Dabei scheidet sich das p-(Bis-p-chloräthyl-amino)-phenylalanin
in öliger orm aus, das zum Kristallisieren stehengelassen wird. Die gewonnenen Kristalle
werden
abfiltriert, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion (Methylorange) gewaschen und
bei 30"C getrocknet. Die trockene Substanz wird in einen Rundkolben gegeben, der
mit Rückflußkühler und Rührer versehen ist, dann werden gleiche Alkohol-Volumen
und Chlorwasserstoff in alkoholischer Lösung hinzugefügt (die Menge des Chlorwasserstoffs
soll 120/0 des Gewichts der trockenen Substanz betragen). Die Reaktionsmasse wird
bis zur völligen Lösung der Substanz erwärmt, mit 3 g Aktivkohle versetzt, 10 bis
15 Minuten gekocht und filtriert.
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Das Filtrat wird unter Umrühren auf 0 bis 5"C abgekühlt und bei dieser
Temperatur 12 Stunden lang stehengelassen. Das auskristallisierte technische Hydrochlorid
wird abfiltriert, abgepreßt, zweimal mit je 12 ml auf 0 bis 5"C gekühltem Alkohol
gewaschen und bei 50 bis 60"C getrocknet. Nach der Rekristallisation aus dem Alkohol
erhält man 39,8 g pharmazeutisch reines p-(Bis-p-chloräthyl-amino)-phenylalanin-hydrochlorid
(»Sarkolisin«), das sind 21,8ob der theoretisch nach dem Ausgangsanilin berechneten
Menge.