DE1289529B - N-phenylalkylated 4-alkoxy-4-phenylpiperidines, their acid addition salts and processes for their preparation - Google Patents
N-phenylalkylated 4-alkoxy-4-phenylpiperidines, their acid addition salts and processes for their preparationInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind N-phenylalkylierte 4-Alkoxy-4-phenyIpiperidine der allgemeinen Formel IThe invention relates to N-phenylalkylated 4-Alkoxy-4-phenyIpiperidines of the general formula I
O—RO-R
(D 0,H5 (D 0, H 5
-X-(CH2J11-N-X- (CH 2 J 11 -N
in der R einen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, X eine Methylen- oder Vinylengruppe, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom, die Methyl- oder Methoxygruppe und η eine der Zahlen 1, 2 oder 3 ' bedeutet, ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.in which R is an alkyl radical containing up to 4 carbon atoms, X is a methylene or vinylene group, Y is a hydrogen or fluorine atom, the methyl or methoxy group and η is one of the numbers 1, 2 or 3 ', their acid addition salts and processes for their preparation .
Die Verbindungen sind wirksame Hemmstoffe der durch Pentamethylentetrazol hervorgerufenen Krämpfe. Im Gegensatz dazu sind die entsprechenden Alkohole, die in 4-StelIung substituierten 4-Hydroxy-4-phenylpiperidine, unwirksam gegen Pentamethylentetrazolkrämpfe. Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegen die durch Elektroschock erzeugten Krämpfe wirksam.The compounds are effective inhibitors of those induced by pentamethylenetetrazole Cramps. In contrast to this, the corresponding alcohols, the 4-hydroxy-4-phenylpiperidines substituted in the 4-position, ineffective against pentamethylenetetrazole convulsions. In addition, the new connections effective against convulsions caused by electric shock.
Die erfindungsgemäßen basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden nicht toxische Säureadditionssaize mit einer Anzahl organischer und anorganischer Säuren. Solche Salze werden z. B. gebildet mit Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Benzoe-, Glukon- und Ascorbinsäure.The basic compounds of the general formula I according to the invention form non-toxic acid addition salts with a number of organic and inorganic acids. Such salts are e.g. B. formed with sulfur, phosphorus, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfamine, lemon, Lactic, maleic, malic, amber, tartaric, cinnamon, acetic, benzoic, gluconic and ascorbic acids.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in an sich bekannter Weise das entsprechende Alkylhalogenid mit einem 4-Alkoxy-4-phenylpiperidin in 4-Methyl-2-pentanon in Gegenwart von Natriumcarbonat und einer Spur von Kaliumjodid erhitzt. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch katalytische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Verbindungen hergestellt werden.To prepare the compounds according to the invention, the corresponding is used in a manner known per se Alkyl halide with a 4-alkoxy-4-phenylpiperidine in 4-methyl-2-pentanone in the presence heated by sodium carbonate and a trace of potassium iodide. Likewise, the invention Compounds made by catalytic hydrogenation of the corresponding unsaturated compounds will.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen beschrieben. In der daran anschließenden Tabelle sind die Ver-Suchsergebnisse der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure (Phenobarbital) einander gegenübergestellt. Eine Beschreibung des Testverfahrens schließt sich an.The preparation of the compounds according to the invention is described in the following examples. The table below shows the results of the search for the compounds according to the invention and the comparison substance 5-phenyl-5-ethylbarbituric acid (phenobarbital) compared. One Description of the test procedure follows.
Aus der letzten Spalte der Tabelle ergibt sich, daß die therapeutischen Indizes der erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich größer sind als der therapeutische Index für Phenobarbital in bezug auf ihre Wirksamkeit, durch Pentamethylentetrazol erzeugten Anfällen entgegenzuwirken. Die EDM-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen Hegen niedriger als der EDjo-Wert von Phenobarbital.The last column of the table shows that the therapeutic indices of the compounds according to the invention are considerably greater than the therapeutic index for phenobarbital in relation to their effectiveness in counteracting attacks caused by pentamethylenetetrazole. The ED M values of the compounds according to the invention are lower than the EDjo value of phenobarbital.
Zu einer gerührten Lösung von 4,5 Teilen 4-Methoxy-4-phenylpiperidin, isoliert aus seinem Hydrochlorid durch Abdampfen des Lösungsmittels aus den benzolischen Auszügen einer alkalischen, wäßrigen Lösung des entsprechenden Salzes, 7,3 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen von Kaliumjodid in 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird portionsweise eine Lösung von 4,5 Teilen 2-Chloräthylbenzol in 24 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert, um anorganische Salze zu entfernen, und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird in 160 Teilen Diisopropyläther gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Der ausfallende Niederschlag wird aus 80 Teilen 2-Propanol umkristallisiert und stellt l-(/i-Phenyläthyl)-4-methoxy-4-phenylpiperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 245 bis 246° C dar.To a stirred solution of 4.5 parts of 4-methoxy-4-phenylpiperidine, isolated from its hydrochloride by evaporating the solvent from the benzene extracts of an alkaline, aqueous Solution of the corresponding salt, 7.3 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide a solution of 4.5 parts of 2-chloroethylbenzene is added a little at a time in 80 parts of 4-methyl-2-pentanone added in 24 parts of 4-methyl-2-pentanone. The reaction mixture is refluxed for 20 hours held. The cooled reaction mixture is filtered to remove inorganic salts and that Solvent evaporated from the filtrate. The residue is dissolved in 160 parts of diisopropyl ether and dry hydrogen chloride gas was passed into the solution. The resulting precipitate is made up of 80 parts 2-Propanol recrystallizes and provides l - (/ i-phenylethyl) -4-methoxy-4-phenylpiperidine hydrochloride with a melting point of 245 to 246 ° C.
Eine Mischung aus 8,4 Teilen 2-Chloräthylbenzol, 6 Teilen 4-Äthoxy-4-phenylpiperidin, das aus seinem Hydrochlorid isoliert wurde, 6,5 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen von Kaliumiodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst und Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydro-• chlorid wird abfiltriert und aus einer Mischung von Aceton und 2-Propanol umkristallisiert und stellt l-(^-PhenyläthyI)-4-äthoxy-4-phenyIpiperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 255 bis 256° C dar.A mixture of 8.4 parts of 2-chloroethylbenzene, 6 parts of 4-ethoxy-4-phenylpiperidine, from his Hydrochloride was isolated, 6.5 parts sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 200 parts of 4-methyl-2-pentanone is stirred and refluxed for 48 hours. The chilled The reaction mixture is filtered off and the solvent is evaporated off. The residue is dissolved in diisopropyl ether dissolved and hydrogen chloride gas passed into the solution. The downcast hydro chloride is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and 2-propanol and provides l - (^ - PhenyläthyI) -4-ethoxy-4-phenylpiperidine hydrochloride with a melting point of 255 to 256 ° C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge von 4-(2-Chloräthyl)-toluoPan Stelle von 2-Chloräthylbenzol gemäß Beispiel 1 erhält man 1-[/7-(4-ToIyI)-äthyl] - 4 - methoxy - 4 - phenylpiperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 265 bis 265,6° C.When using an equivalent amount of 4- (2-chloroethyl) -toluoP in place of 2-chloroethylbenzene according to Example 1, 1 - [/ 7- (4-ToIyI) ethyl] is obtained - 4 - methoxy - 4 - phenylpiperidine hydrochloride, melting point 265 to 265.6 ° C.
Wiederholt man das Verfahren gemäß Beispiel 1, verwendet aber eine äquivalente Menge von 4-(2-Chloräthyl)-anisol an Stelle von 2-Chloräthylbenzol, so erhält man l-fjf-(4-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-methoxy-4-phenyIpiperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 259 bis 260,50C.If the procedure of Example 1 is repeated, but using an equivalent amount of 4- (2-chloroethyl) anisole instead of 2-chloroethylbenzene, l-fjf- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4-methoxy- is obtained 4-phenyIpiperidinhydrochlorid, mp 259 to 260.5 0 C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge von 4-(2-ChIoräthyI)-fluorbenzol an Stelle von 2-Chloräthylbenzol erhält man gemäß Beispiel 1 l-[/i-(4-Fluorphenyl) - äthyl] - 4 - methoxyphenylpiperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 254 bis 255,3° C.When using an equivalent amount of 4- (2-chloroethyl) fluorobenzene instead of 2-chloroethylbenzene obtained according to Example 1 l - [/ i- (4-fluorophenyl) - ethyl] - 4 - methoxyphenylpiperidine hydrochloride, Melting point 254 to 255.3 ° C.
Einer gerührten Mischung von 4,5 Teilen 4-Methoxy-4-phenylpiperidin, isoliert aus seinem Hydrochlorid, 7,3 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumjodid in 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird portionsweise eine Lösung von 6,5 Teilen 3-Brompropylbenzol in 24 Teilen 4-MethyI-2-pentanon zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird von anorganischen Salzen abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der halbfeste Rückstand wird mit 160 Teilen Diisopropyläther extrahiert und abfiltriert. Trockenes Chlorwasserstoffgas wird durch das Filtrat geleitet und der ausgefällte Niederschlag aus 2-Propanol umkristallisiert, man erhält l-(y-Phenylpropyl)-4-methoxy-4-phenyIpiperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 205,5 bis 206,5" C. Die freie Base dieser Verbindung hat die FormelA stirred mixture of 4.5 parts of 4-methoxy-4-phenylpiperidine, isolated from its hydrochloride, 7.3 parts of sodium carbonate and a few crystals Potassium iodide in 80 parts of 4-methyl-2-pentanone is a solution of 6.5 parts of 3-bromopropylbenzene in portions added in 24 parts of 4-methyl-2-pentanone. After the addition is complete, the reaction mixture becomes Maintained under reflux for 20 hours. The cooled reaction mixture is made of inorganic Salts filtered off and the solvent evaporated from the filtrate. The semi-solid residue is extracted with 160 parts of diisopropyl ether and filtered off. Dry hydrogen chloride gas is through the filtrate is passed and the precipitate which has precipitated out is recrystallized from 2-propanol, giving 1- (γ-phenylpropyl) -4-methoxy-4-phenyIpiperidine hydrochloride, Melting point 205.5 to 206.5 "C. The free base of this compound has the formula
CH2 — CH2 — CH2 - NCH 2 - CH 2 - CH 2 - N
OCH3 OCH 3
Eine Mischung aus 6 Teilen 3-Brompropylbenzol, 6 Teilen 4-Äthoxy-4-phenylpiperidin, welches aus seinem Hydrochlorid isoliert wurde, 10,6 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen von Kaliumiodid in 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 36 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand ,0 wird in Diisopropyläther gelöst und Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Das ausfallende Hydrochlorid wird abfiltriert, aus Aceton umkristallisiert und stellt 1 -(y-Phenylpropyl)-4-äthoxy-4-phenylpiperidinhydrochlorid dar, Schmelzpunkt 181 bis 182,5° C.A mixture of 6 parts of 3-bromopropylbenzene, 6 parts of 4-ethoxy-4-phenylpiperidine, which was isolated from its hydrochloride, 10.6 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 160 parts of 4-methyl-2-pentanone is stirred and 36 Refluxed for hours. The cooled reaction mixture is filtered and the solvent is evaporated from the filtrate. The residue, 0 is dissolved in diisopropyl ether and hydrogen chloride gas is passed into the solution. The precipitated hydrochloride is filtered off, recrystallized from acetone and represents 1 - (γ-phenylpropyl) -4-ethoxy-4-phenylpiperidine hydrochloride, melting point 181 to 182.5 ° C.
OCH3 OCH 3
= CH-CH7-CH1-N= CH-CH 7 -CH 1 -N
4040
Eine Lösung von 5 Teilen l-Phenyl-4-(4-methoxy-4-phenylpiperidino)-l-butenhydrochIorid in 78 Teilen 2-Propanol und 45 Teilen destilliertem Wasser wird unter atmosphärischem Druck in Gegenwart von 1,4 Teilen eines 10%igen Palladium-Holzkohle-Kata-Iysators hydriert. Nachdem die berechnete Menge von Wasserstoff aufgenommen ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen und das Lösungsmittel aus .den vereinigten Filtraten abgedampft. Die Lösung des Rückstandes in 400 Teilen Wasser wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Man erhält so I-((5-Phenylhutyl)-4-methoxy-4-phenylpiperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 213 bis 217° C.A solution of 5 parts of 1-phenyl-4- (4-methoxy-4-phenylpiperidino) -l-butene hydrochloride in 78 parts of 2-propanol and 45 parts of distilled water is under atmospheric pressure in the presence of 1.4 parts of a 10% palladium-charcoal catalyst hydrogenated. After the calculated amount of hydrogen is absorbed, the hydrogenation takes place canceled. The catalyst is filtered off and washed with methanol and the solvent off . Evaporated the combined filtrates. The solution of the residue in 400 parts of water is made alkaline and extracted with ether. The ethereal solution is dried over potassium carbonate and hydrogen chloride gas passed through the solution. This gives I - ((5-phenylhutyl) -4-methoxy-4-phenylpiperidine hydrochloride, Melting point 213 to 217 ° C.
Einer gerührten Lösung von 4,5 Teilen 4-Methoxy-4-phenylpiperidin (isoliert aus seinem Oxalat), 8,3 Teilen Natriumcarbonat, wenigen Kristallen Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird portionsweise eine Lösung von 5,2 Teilen Cinnamylchtorid in 24 Teilen 2-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden unter Rückftuß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird zur Entfernung anorganischer Salze filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Äther und dann aus Petroläther umkristallisiert und stellt 1-Cinnamyl-4-methoxy-4-phenylpiperidin vom Schmelzpunkt 85,8 bis 87° C dar.A stirred solution of 4.5 parts of 4-methoxy-4-phenylpiperidine (isolated from its oxalate), 8.3 parts of sodium carbonate, a few crystals of potassium iodide and 80 parts of 4-methyl-2-pentanone is a solution of 5.2 parts of cinnamyl toride in portions added in 24 parts of 2-methyl-2-pentanone. The reaction mixture is refluxed for 24 hours held. The cooled reaction mixture is filtered to remove inorganic salts and the Solvent evaporated from the filtrate. The residue is first made from ether and then from petroleum ether recrystallizes and provides 1-cinnamyl-4-methoxy-4-phenylpiperidine with a melting point of 85.8 to 87 ° C.
Zur Herstellung des Hydrochlorids dieser Verbindung wird trockenes Chlorwasserstoffgas durch eine Diisopropylätherlösung der Base geleitet. Das rohe Hydrochlorid wird aus einer Mischung von Aceton und 2-Propanol umkristallisiert und schmilzt bei 221 bis 222° C. Die freie Base hat die FormelTo produce the hydrochloride of this compound, dry hydrogen chloride gas is passed through passed a diisopropyl ether solution of the base. The crude hydrochloride is made from a mixture of Acetone and 2-propanol recrystallize and melt at 221 to 222 ° C. The free base has the formula
Eine Mischung aus 5,5 Teilen 4-Chlor-l-phenyl-1-buten, 5 Teilen 4-Methoxy-4-phenylpiperidin, freigesetzt aus seinem Hydrochlorid nach dem Verfahren des Beispiels 1,9 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumiodid in 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 2 Tage unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Es wird eine Lösung des Rückstandes in Diisopropyläther hergestellt und Chlorwasserstoffgas in diese Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert, aus 2-Propanol umkristallisiert und stellt 1 - Phenyl-4-(4-methoxy-4-phenylpiperidino)-1 -butenhydrochlorid vom Schmelzpunkt 237,8 bis 238,6° C dar. Die freie Base dieser Verbindung hat die FormelA mixture of 5.5 parts of 4-chloro-l-phenyl-1-butene, 5 parts of 4-methoxy-4-phenylpiperidine released from its hydrochloride by the process of the example 1.9 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 160 parts of 4-methyl-2-pentanone is stirred and refluxed for 2 days. The cooled reaction mixture is filtered and the solvent evaporated. It becomes a solution of the residue in diisopropyl ether produced and introduced hydrogen chloride gas into this solution. The precipitated hydrochloride will filtered off, recrystallized from 2-propanol and provides 1 - phenyl-4- (4-methoxy-4-phenylpiperidino) -1-butene hydrochloride from melting point 237.8 to 238.6 ° C. The free base of this compound has the formula
CH = CH — CH, — NCH = CH-CH, -N
1515th
Eine Mischung aus 3,05 Teilen Cinnamylchlorid, 3,6 Teilen 4-Äthoxy-4-phenylpiperidin, das aus seinem Hydrochlorid isoliert wurde, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumiodid in 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 3 Tage unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und mit einer Lösung von 1,2 Teilen Oxalsäuredihydrat in 80 Teilen 2-Propanol gemischt. Nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur fällt das 1 -CinnamyM-äthoxy^-phenylpiperidinoxalat aus. Das Produkt schmilzt bei 200 bis 2020C.A mixture of 3.05 parts of cinnamyl chloride, 3.6 parts of 4-ethoxy-4-phenylpiperidine, which has been isolated from its hydrochloride, 5.3 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 280 parts of 4-methyl-2-pentanone is stirred and Refluxed for 3 days. The reaction mixture is cooled, filtered and the solvent evaporated from the filtrate. The residue is dissolved in 2-propanol and mixed with a solution of 1.2 parts of oxalic acid dihydrate in 80 parts of 2-propanol. After standing for 4 hours at room temperature, the 1 -CinnamyM-ethoxy ^ -phenylpiperidine oxalate precipitates. The product melts at 200 to 202 0 C.
Eine wäßrige Lösung von 6,39 Teilen 4-Propoxy-4-phenylpiperidin wird alkalisch gemacht und mit Benzol—Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zusammen mit 5,3 Teilen Cinnamylchlorid, .8 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumiodid gelöst. Die Mischung wird 40 Stunden unter Rückfluß gehalten und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abgedampft und der ölige Rückstand in 320 Teilen Diisopropyläther gelöst. Beim Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Lösung fällt das l-Cinnamyl^-propoxy^-phenylpiperidinhydrochlorid aus. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt dieses Produkt bei 202 bis 2050C.An aqueous solution of 6.39 parts of 4-propoxy-4-phenylpiperidine is made alkaline and extracted with benzene ether. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in 120 parts of 4-methyl-2-pentanone together with 5.3 parts of cinnamyl chloride, .8 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide. The mixture is refluxed for 40 hours and filtered hot. The solvent is evaporated from the filtrate and the oily residue is dissolved in 320 parts of diisopropyl ether. When introducing hydrogen chloride gas into the solution, the l-cinnamyl ^ -propoxy ^ -phenylpiperidine hydrochloride precipitates. After recrystallization from acetone, this product melts at 202 to 205 ° C.
Aus 4,6 Teilen 4-Butoxy-4~phenylpiperidinhydrochlorid wird die freie Base durch Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Benzol-Äther-Extrakt einer alkalischen, wäßrigen Lösung dieses Salzes in Freiheit gesetzt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zusammen mit 3,63 Teilen Cinnamylchlorid, 5,4 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumiodid gelöst. Die Mischung wird gerührt und 40 Stunden unter Rückfluß gehalten und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wird vom Filtrat abgedampft und der ölige Rückstand in 320 Teilen trockenem Diisopropyläther gelöst. In das Filtrat wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet und das niedergeschlagene Hydrochlorid aus einer Mischung von Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält so l-CinnamyM-butoxy^-phenylpiperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 218 bis 219,2° C.From 4.6 parts of 4-butoxy-4-phenylpiperidine hydrochloride is the free base by evaporating the solvent from the benzene ether extract of a alkaline, aqueous solution of this salt set free. The residue obtained is in 120 parts 4-methyl-2-pentanone together with 3.63 parts of cinnamyl chloride, 5.4 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide dissolved. The mixture is stirred and refluxed for 40 hours and filtered hot. The solvent is evaporated from the filtrate and the oily residue in 320 parts dissolved in dry diisopropyl ether. Hydrogen chloride gas is passed into the filtrate and the precipitated Recrystallized hydrochloride from a mixture of acetone and methanol. You get so l-cinnamym-butoxy ^ -phenylpiperidine hydrochloride, Melting point 218 to 219.2 ° C.
Eine Mischung von 3,82 Teilen l-Phenyl-4-chlor-1-buten, 3,6 Teilen 4-Äthoxy-4-phenylpiperidin (isoliert aus seinem Hydrochlorid), 5,3 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumiodid in 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 72 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst und Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert und stellt 1 - Phenyl - 4 - (4 - äthoxy - 4 - phenylpiperidino)-1 -butenhydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis 192° C dar.A mixture of 3.82 parts of 1-phenyl-4-chloro-1-butene, 3.6 parts of 4-ethoxy-4-phenylpiperidine (isolated from its hydrochloride), 5.3 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 280 parts of 4-methyl-2-pentanone is stirred and Refluxed for 72 hours. The cooled reaction mixture is filtered and the solvent evaporated from the filtrate under reduced pressure. The oily residue is dissolved in diisopropyl ether dissolved and hydrogen chloride gas passed into the solution. The precipitated hydrochloride will filtered off and recrystallized from 2-propanol and provides 1 - phenyl - 4 - (4 - ethoxy - 4 - phenylpiperidino) -1 -butene hydrochloride with a melting point of 190 to 192 ° C represent.
Gegenüberstellung der therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel IComparison of the therapeutic properties of the compounds with the general ones Formula I.
—(CH2),,-N- (CH 2 ) ,, - N
IO in der R einen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, X eine Methylen- oder Vinylengruppe, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom, die Methyl- oder Methoxygruppe und π eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeutet, mit der Vergleichssubstanz 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure. IO in which R is an alkyl radical containing up to 4 carbon atoms, X is a methylene or vinylene group, Y is a hydrogen or fluorine atom, the methyl or methoxy group and π is one of the numbers 1, 2 or 3, with the comparison substance 5-phenyl- 5-ethylbarbituric acid.
TestbeschreibungTest description
(Durch Pentamethylentetrazol erzeugte Anfalle
bei Mäusen)(Seizures produced by pentamethylenetetrazole
in mice)
4545
Es wurden erwachsene Albinomäuse von 18 bis 25 g Körpergewicht verwendet, um die Krampfmitteleigenschaften der zu prüfenden Arzneimittel zu erproben. Adult albino mice weighing 18 to 25 g were used to determine the anticonvulsant properties to test the drugs to be tested.
Die krampfartigen Anfälle wurden durch intravenöse Einspritzung einer 50/ Oigen, wäßrigen Pentamethylentetrazollösung bei einer Geschwindigkeit von 0,0625 ml 10 Sekunden durch die Schwanzvene ausgelöst. The convulsive seizures were, by the intravenous injection of a 5 0 / O, aqueous Pentamethylentetrazollösung at a rate of 0.0625 ml 10 seconds caused by the tail vein.
Das Arzneimittel wurde auf subkutanem Wege (0,1ml einer wäßrigen Lösung auf 10 g Körpergewicht) 1 Stunde vor der Verabfolgung des krampfauslösenden Mittels an die Mäuse verabreicht.The drug was administered subcutaneously (0.1 ml of an aqueous solution per 10 g body weight) Administered to the mice 1 hour before the anticonvulsant was administered.
Die Krampfmitteleigenschaften wurden von jeder Verbindung statistisch (P < 0,05) unter Anwendung des »Kolmogorov-Smirnov-Zweiprobentests« (Siegel, S., Nonparametric Statistics for the Behavioural Sciences, 1956, S. 127) zusammengestellt. Die ED50-Werte geben die Dosen (in mg/kg) an, die 50° 0 der Tiere gegen die durch Pentamethylentetrazol erzeugten Anfälle schützen. Literatur: Chen, G. und B oh η er, B., J. Pharmacol., 117, 142 (1956).The anticonvulsant properties of each compound were compiled statistically (P <0.05) using the "Kolmogorov-Smirnov two-sample test" (Siegel, S., Nonparametric Statistics for the Behavioral Sciences, 1956, p. 127). The ED 50 values represent the doses (in mg / kg) protecting 50 ° 0 of the animals against the generated by pentamethylenetetrazole seizures. Literature: Chen, G. and B oh η er, B., J. Pharmacol., 117, 142 (1956).
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| EP0023706A1 (en) * | 1979-08-03 | 1981-02-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | 4-Phenoxy piperidines, process for their preparation, their use and medicaments containing them |
| US4333942A (en) | 1979-08-03 | 1982-06-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines |
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