DE1261278B

DE1261278B - Antimikrobielle Mittel

Info

Publication number: DE1261278B
Application number: DEH62065A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Richar Wessendorf; Dipl-Chem Dr Arnold Heins; Dr Horst Bellinger
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1967-03-08
Filing date: 1967-03-08
Publication date: 1968-02-15
Also published as: GB1217209A; NL6803248A; FR1575607A; IT1044759B; DE1261278C2; CH493196A; BE711728A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

A611

Deutsche Kl.: 30i-3

Nummer 1261 278

Aktenzeichen: H 62065IV a/30 i

Anmeldetag: 8. März 1967

Auslegetag: 15. Februar 1968

Die Erfindung betrifft antimikrobielle Mittel mit verbesserter antibakterieller und fungicider Wirksamkeit und breitem Wirkungsspektrum.

Die antimikrobielle Wirksamkeit vieler aliphatischer und aromatischer Nitroverbindungen ist bekannt, wobei sowohl baktericide als auch fungicide Wirksamkeit vorliegen kann. So wird z. B. 2-Brom-2-nitropropandiol-(l,3), welches ein breites Wirkungsspektrum besitzt, als Konservierungsmittel empfohlen.

Es gibt jedoch bis heute noch keine sicheren Anhaltspunkte dafür, wie eine Substanz aufgebaut sein muß, damit sie eine gute antimikrobielle Wirksamkeit besitzt. So zeigen z. B. 4-Chlor-4,4-dinitrobuttersäureester und 2-Brom-2-nitro-propandiol-(l,3) eine hohe Wirksamkeit gegen Mikroorganismen, während 4-Brom-4,4-dinitro-buttersäure und 2-Chlor-2-nitro-propandiol-(l,3) fast ohne jede Wirkung sind (U r b a η s k i, Nitro Compounds, Warschau [1964], S. 449 ff.).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, antimikrobielle Mittel aufzufinden, die schon bei sehr niedrigen Wirkstoffkonzentrationen sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien in gleicher Weise wirksam sind und darüber hinaus eine starke fungicide Wirksamkeit besitzen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man antimikrobielle Mittel mit einem Gehalt an l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) verwendet.

Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln kann l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) in flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen eingearbeitet werden, wie z. B. wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen in organischen Lösungsmitteln oder ölen,

Cl₃C-CH(OH)₂ + H₃C-NO₂

Antimikrobielle Mittel

Anmelder:

Henkel & Cie. G. m. b. H.,

4000 Düsseldorf-Holthausen, Henkelstr. 67

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Richard Wessendorf,
Dipl.-Chem. Dr. Arnold Heins, 4010 Hilden;
Dr. Horst Bellinger, 4000 Düsseldorf

Salben, Cremes, Stifte oder Puder, die als Reinigungsmittel, allgemeine und spezielle Hautpflegemittel und sonstige kosmetische Präparate eingesetzt werden können.

Der Gehalt der antimikrobiellen Mittel an 1-Broml-nitro-3,3,3-trichlorpropanol-(2) beträgt 0,05 bis 5°/o, vorzugsweise 0,1 bis 1,0%.

Nachstehende Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung erläutern.

Die Herstellung des l-Brom-l-nitro-S^^-trichlorpropanoIs-(2) erfolgte durch eine in an sich bekannter Weise durchgeführte Bromierung von 1-Nitro-3,3,3-trichlorpropanol-(2), dessen Herstellung nach den Angaben in Journal Chem. Soc. (1935), S. 1178, durch Kondensation von Chloral mit Nitromethan erfolgte. Die Umsetzung nimmt dabei nachstehenden Verlauf:

H,O₎

C1,C

CH
OH

CH₂-NO₂ + CH₃O-Na

— CHc₁OH.

Cl₃C — CH — CH₂ — NO₂

OH

Cl₃C — CH — CH = NO₂
OH

Na^H

Cl₃C — C — CH = NO₂
OH

Na⁺ + Br₂ NaBr₁

CI₃C-CH-CH
OH

/NO₂

208 g (1 Mol) l-Nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde,

wurden in 250 ml Äthanol aufgenommen und unter 50 Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgetrennt

Rühren mit einer Na-AIkoholatlösung, hergestellt und im Vakuum getrocknet (Ausbeute 98,5% der

aus 23,0 g Natrium und 500 ml Äthanol, versetzt, Theorie).

809 508/317

210 g (0,91 Mol) des Natriumsalzes wurden in 500 ml Äther suspendiert und unter Rühren mit 145,5 g (0,91 Mol, 49,5 ml) Brom versetzt. Das Reaktionsprodukt wurde vom ausgefallenen Natriumbromid abfiltriert. Nach dem Abtrennen des Äthers verblieben 247,6 g Rohprodukt, welches durch Destillation im Vakuum 227,5 g 1-Broml-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) vom Kp.i> 136 bis 137°C in einer Ausbeute von 79% der Theorie ergab.

Für das Herstellungsverfahren wird im Rahmen vorliegender Erfindung kein Schutz beansprucht.

Bei den nachstehend aufgeführten Vergleichsversuchen wurde das erfindungsgemäße 1-Broml-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) den aus der Literatur bekannten Produkten 2-Brom-2-nitro-propandiol-(l,3) und l-Nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) gegenübergestellt.

Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentestes ermittelt. Dieser Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstestes zur Be-Stimmung der mikrobiostatischen Wirkung dar und läßt sich mit Vorteil bei verschiedenen Prüfungen an Stelle- der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden einsetzen. Der Vorteil fester Nährböden liegt insbesondere bei Prüfungen der Wirksamkeit von Substanzen gegenüber Pilzen klar auf der Hand. Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten Bouillon- bzw. Bier-Würze-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Die einpipettierten Mengen der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen nach dem Mischen mit dem Nährboden 10 ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon- bzw. Würze beimpft. Die Bebrütung erfolgte bei 37 bzw. 30⁰C im Brutschrank und dauerte im Falle der Verwendung von Bakterien bzw. Candida albicans 8 Tage, im Falle der Verwendung von Epidermophyton Kaufmann—Wolf 21 Tage. Die Bebrütungsdauer von 21 Tagen bei Epidermophyton Kaufmann—Wolf wurde in Anlehnung an die vorstehend erwähnten Richtlinien gewählt, weil bei der Bewertung von Desinfektionsmitteln gegen Hautpilze ein Mittel dann als geeignet angesehen wird, wenn das Wachstum der Pilze nach bestimmter Einwirkungsdauer des Mittels um mindestens 21 Tage verzögert wird.

Bei diesem Plattentest wurden die in nachstehender Tabelle I aufgeführten Hemmkonzentrationen ermittelt.

Tabelle 1	Substanz	Konzentration	Sta. aureus	Ε. coli	Testkeim	Candida	Epidermo
		ppm				albicans	phyton Kaufm-Wolf
2-Brom-2-nitro-propan-	1000			Ps. aeruginosa
diol-(U)	500				+
	250		—		+
	100	—	—			—
	50	—	+			—
	25	+	+			+
	10	+	+	—		+
	5			—
	1			+
l-Brom-l-nitro-^^-tri-	50			+	—
chlorpropanol-(2)	25				—
	10				+
	5	—			+
	2,5	—	—
	1	+	—			—
	0,5	+	+	—		—
	0,25		+	+		+
	0,1	+	+	+		+
^-Nitro-O^S-trichlor-	1000	-Ι	+		+	—
propanol-(2)	500			+	+	+
	250	Wachstum, + Wachstum.		+		+
In der Tabelle bedeutet: — kein

Des weiteren wurde ein Suspensionstest bei 20° C zur Ermittlung der baktericiden bzw. fungiciden Wirksamkeit durchgeführt.

0,1 ml Testkeimsuspension in Bouillon (Abschwemmung einer 24 Stunden alten Bakterienkultur in Petrischalen mit 5 ml Bouillon) bzw.

Pilzsuspension (hergestellt aus gut sporulierter Kultur in Petrischalen durch Homogenisieren in steriler Reibschale mit Würze) wurden mit 10 ml temperierter Substanzlösung gemischt und in Thermostaten auf Temperatur gehalten. Als Substanzlösung diente eine 0,1 "/»ige Lösung von 2-Brom-2-nitro-propandiol-(l,3) bzw. l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlorpropanol-(2) in acetonhaltiger wäßriger Lösung. Die Verbindung l-Nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) wurde wegen ungenügender Wirksamkeit in den Vortesten nicht mehr geprüft. Nach den vorgesehenen Zeiten wurde je eine Impföse (Durchmesser 4 mm) Material steril entnommen und in 10 ml Nährboden übertragen. Die Bebrütung erfolgte bei 30 bzw. 37 C, im Falle der Bakterien und Candida albicans bis zu 8 Tagen und im Falle der Pilze bis zu 21 Tagen. Der Suspensionstest ergab die in nachstehender Tabelle II aufgeführten Abtötungszeiten in Minuten.

Tabelle II

Testkeim

2-Brom-2-nitropropandiol-(1.3)

Minuten

>30 >30 < 1 >30 >30

>30 >30 >30 >30

1-Brom-l-nitro-

3,3,3-trichlor-

propanol-(2)

Minuten

10

< 1

< 1
>30

2.5

< 1

< 1

< 1

Sta. aureus

E. coli

Ps. aeruginosa ....

B. subtilis

Candida albicans..
Epidermophyton
K.-W

Asp. niger

Pen. camerunense
Saccharomyces....

Ferner wurde die Hemmwirkung der drei genannten Substanzen im Agarlochtest ermittelt. Hierzu wurden Petrischalen von etwa 9 cm Durchmesser mit 10 ml Bier-Würze-Agar beschickt und die Oberfläche durch Ausspateln mit den Testkeimen beimpft. In der Mitte der Schale wurde ein Loch, von 10 mm Durchmesser aus dem Nährboden ausgestanzt und mit den Lösungen der Substanzen in den in der Tabelle III angegebenen Konzentrationen beschickt. Die Ablesung der Ergebnisse erfolgte nach 24 Stunden, bei Epidermophyton nach guter Entwicklung des Testkeimes.

Tabelle III

	Konzen tration	Testkeim	Epidermo phyton Kaufmann- Wolf
Wirkstoff	1,0% 0,1%	Candida albicans	0 0
2-Brom-2-nitro-propan- diol-(l,3)	1,0%, 0,1%	0 0	nicht meßbar 20 bis 30
1-Brom-l-nitro- 3,3,3-trichlor- propanol-(2)	1,0% 0,1%,	11 1	4 0
l-Nitro-S^^-trichlor- propanol-(2)	(2 bis 4) 0

ungehemmten Wachstums an: eingeklammerte Zahlen den entsprechenden Bereich partieller Hemmung. Nachstehend werden Zusammensetzungen für einige antimikrobielle Mittel angegeben.

Antimikrobielle Lösung _TeiIe

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 0.25

Spiritus dil ad 50

Antimikrobielle Salben Teile

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 1,0

Vaseline alba ad 100,0

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 1,0

Ungentum alcohol, lanae ad 100,0

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 1,0 Polyäthylenglykol 300 und Polyäthylen-

glykol 1500 1 : 1 ad 100.0

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 1,0

ölsäuredecylester 16,0

Kolloiddisperses Gemisch aus 90 Teilen Ciö-Cis-Alkohol und 10 Teilen Natrium-

Ci(i-Ci8-alkoholsulfat 24,0

Wasser 60,0

Tagescreme und Lotion _Tei]e

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 0,5

ölsäuredecylester 10,0

Pflanzenöl 10,0

Glycerin, 28° Be 5,0

Kolloiddisperses Gemisch aus 90 Teilen Ci6-Ci8-Alkohol und 10 Teilen Natrium-

laurylsulfat 15,0

Wasser 60,0

Antimikrobieller Puder Teile

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 1,0

Talcum venet ad 100,0

Shampoo klar _Tejle

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 0,2

Natriumlauryläthersulfat (27 bis 28 % WAS) 40,0

Kokosfettsäurediäthanolamid 6,0

Wasser 54,0

Emulsionshampoo Teile

1 -Brom-1 -nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 0,2

Natriumlaurylsulfat (90% WAS) 10,0

Kokosfettsäurediäthanolamid 3,0

Äthylenglykolstearat 2,0

Natriumchlorid 1,0

Wasser 84,0

Shampoo mit Eigelb Teile

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 0,5 C^-Cis-Fettalkoholsulfatgemisch

(40%, WAS) 45,0

Eigelb flüssig technisch 2,0

Natriumchlorid 0,3

Wasser .' 52,7

Schaumbad Teile

l-Brom-l-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) 0,2

Natriumlauryläthersulfat (27 bis 28 % WAS) 70,0

Kokosfettsäurediäthanolamid 5,0

Wasser 25,0

Die Zahlen geben die Hemmhofbreite in Millimetern gemessen vom Lochrand bis zum Bereich Der mit den eriindungsgemäßen Mitteln erzielbare Vorteil besteht insbesondere darin, daß sie aui Grund der starken Wirksamkeit ihres Wirkstoffes

Claims

7 8 einen sicheren Schutz sowohl gegen grampositive als 2. Antimikrobielle Mittel nach Anspruch 1, auch gramnegative Bakterien und gegen Pilzbefall dadurch gekennzeichnet, daß sie das 1-Bromgewährleisten. nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) in einer Menge von 0,05 bis 5%, vorzugsweise 0,1 bis 1,0%, Patentansprüche: 5 erhalten.

1. Antimikrobielle Mittel, gekennzeich- In Betracht gezogene Druckschriften:

net durch einen Gehalt an 1-Brom-1-nitro- USA.-Patentschrift Nr.

2 999 118.

3,3,3-trichlor-propanol-(2). Journal of the Chemical Society, 1961, S. 1375.