DE1252668B

DE1252668B - Process for the preparation of basic substituted oximes of 5H dibenzo- [ad] 10, 11 dihydro-cyclohepten-5-one

Info

Publication number: DE1252668B
Application number: DENDAT1252668D
Authority: DE
Inventors: Wuppertal Elberfeld Dr Siegismund Schutz Dr Friedrich Hoffmeister
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1964-11-26
Publication date: 1967-10-26

Description

SREPUBLIK DEUTSCHLANDSREPUBLIC OF GERMANY

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. α.:Int. α .:

C 07 cC 07 c

Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag:Number: File number: Registration date: Display day:

-buuj-buuj

1 252 668
F50786IVb/12o
26. November 1964
26. Oktober 19671,252,668
F50786IVb / 12o
November 26, 1964
October 26, 1967

Basisch substituierte 5H-Dibenzo-[a,d]-10,l 1-dihydro-cycloheptene haben als Antidepressiva Bedeutung erlangt (J. med. Chem., 7 [1964], S. 88 bis 94 und 390 bis 392; J. med. Pharm. Chem., 4 [1961], S. 411 bis 415).Basically substituted 5H-dibenzo- [a, d] -10, l 1-dihydro-cycloheptenes have gained importance as antidepressants (J. med. Chem., 7 [1964], pp. 88 to 94 and 390 to 392; J. med. Pharm. Chem., 4 [1961], pp. 411 to 415).

Basisch substituierte Oxime des 5H-Dibenzo-[a,d]-lOjll-dihydro-cyclohepten-S-ons sind dagegen bisher nicht bekanntgeworden. Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen der allgemeinen FormelBasically substituted oximes of 5H-dibenzo- [a, d] -10jll-dihydro-cyclohepten-S-one have not yet become known. It has been shown that these compounds of the general formula

N — O-CH₃ „N - O-CH ₃ "

-Ri-Ri

A-NCA-NC

in der A wegfallen kann oder für eine Ci- bis Ce-Alkylenkette steht, Ri Wasserstoff oder einen Ci- bis C₈-Alkylrest und Ro Wasserstoff oder einen C₃- bis Cs-Alkylrest bedeutet und η für 1 oder 2 steht, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.in which A can be omitted or stands for a Ci- to Ce-alkylene chain, Ri is hydrogen or a Ci- to C ₈ -alkyl radical and Ro is hydrogen or a C ₃ - to Cs-alkyl radical and η is 1 or 2, valuable pharmacological ones Possess properties.

Die Verbindungen haben im Tierexperiment als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren starke antikataleptische Wirkungen gegenüber pharmakogen bewirkten extrapyramidal-motorischen Reizzuständen. The compounds have in animal experiments as such or in the form of their salts with non-toxic inorganic or organic acids have strong anticataleptic effects versus pharmacogenic caused extrapyramidal motor irritation.

Sie sind weiterhin wirksam in verschiedenen tierexperimentellen Versuchsanordnungen, die Hinweise für antidepressive (thymoleptische) Wirkungsqualitäten beim Menschen geben.They are still effective in various animal experiments, the indications for antidepressant (thymoleptic) qualities in humans.

Die Verbindungen sind außerdem in vitro stark spasmolytisch wirksam.The compounds also have a strong spasmolytic effect in vitro.

Zur Salzbildung geeignete nichttoxische Säuren sind z. B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, säure. Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-l,5-disulfosäure. Phosphorsäure, Salzsäure.Non-toxic acids suitable for salt formation are e.g. B. acetic acid, propionic acid, lactic acid, Maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, acid. Citric acid, salicylic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid. Phosphoric acid, hydrochloric acid.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen erfindungsgemäß hergestellt werden können, indem man Oxime der allgemeinen FormelIt has now been found that the new compounds can be prepared according to the invention, by taking oximes of the general formula

N-OHN-OH

Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Oximen des 5H-Dibenzo-
|a, dl-lOJl-dihydro-cyclohepten-S-onsProcess for the preparation of basic
substituted oximes of 5H-dibenzo
| a, dl-10Jl-dihydro-cyclohepten-S-ons

Anmelder:Applicant:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,Paint factories Bayer Aktiengesellschaft,

LeverkusenLeverkusen

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. Siegismund Schütz,Dr. Siegismund Schütz,

Dr. Friedrich Hoffmeister. Wuppertal-ElberfeldDr. Friedrich Hoffmeister. Wuppertal-Elberfeld

Weise mit Halogeniden der allgemeinen FormelWay with halides of the general formula

Halogen — CH₍₃ _n) —Halogen - CH ₍₃ _n) -

R»R »

in Form geeigneter Metallsalze in an sich bekannter sam.in the form of suitable metal salts in known sam.

reagieren läßt. In dieser Formel haben A, Ri, R2 und η die oben angegebene Bedeutung.lets react. In this formula, A, Ri, R2 and η have the meanings given above.

VersuchsberichtTest report

Bekanntlich ist das pharmakologische Wirkungsspektrum von Stoffen, die beim Menschen gegenüber den verschiedenen Formen des manisch-depressiven Irreseins wirksam sind, durch eine Reihe von Wirkungen gekennzeichnet. Hierzu gehört in erster Linie ein verstärkender Einfluß auf die Wirkung von biogenen Aminen, insbesondere auf die von Noradrenalin. Diese Wirkung läßt sich am Blutdruck der Katze demonstrieren. Von gewisser Bedeutung sind darüber hinaus zentral-anticholinerge, besonders nikotinolytische und antikataleptische Wirkungen.It is well known that the pharmacological spectrum of activity of substances compared to that in humans The various forms of manic-depressive insanity are at work through a number of effects marked. This primarily includes an intensifying influence on the effect of biogenic amines, especially those of norepinephrine. This effect can be seen in the blood pressure of the Demonstrating cat. In addition, central anticholinergic, especially, are of certain importance nicotinolytic and anticataleptic effects.

In der folgenden Tabelle sind die hier besprochenen Wirkungen des Vergleichsproduktes Amitriptylin und des Verfahrensproduktes 5H-Dibenzo-[a,d]-10,ll-dihydrocyclohepten - 5ß - methylamino - äthoxyamin - hydrochlond (1) dargestellt.The following table shows the effects of the comparative product amitriptyline and the process product 5H-dibenzo- [a, d] -10, ll-dihydrocycloheptene- 5ß- methylamino-ethoxyamine-hydrochloride (1) discussed here.

I verstärkt die pressorische Wirkung von Noradrenalin auf den Blutdruck der Katze schon in geringeren Dosen als Amitriptylin. Die Substanz ist weiterhin nikotinolytisch und antikataleptisch wirk-I already increases the pressor effect of norepinephrine on the cat's blood pressure lower doses than amitriptyline. The substance is still nicotinolytic and anticataleptic.

709 679'574709 679,574

Substanzsubstance Einfluß auf die pressorische
Wirkung von Noradrenalin
(narkotisierte Katze)
Verstärkung ab mg/kg i. v.Influence on the pressor
Effects of norepinephrine
(anesthetized cat)
Reinforcement from mg / kg iv Antagonismus gegen Nikotin
(anticonvulsive Wirkung Maus)
OEm mg/kg s. c.Antagonism to nicotine
(anticonvulsant effect mouse)
OEm mg / kg sc Antikataleptische Wirkung Maus
Anti-Butyrylperazin
(10 mg/kg s. c.)
DE^) mg/kg s. c.Anti-cataleptic effect mouse
Anti-butyryl perazine
(10 mg / kg sc)
DE ^) mg / kg sc I
Vergleichsprodukt
AmitriptylinI.
Comparative product
Amitriptyline <0,5
2,0<0.5
2.0 4,66
(3,77 bis 5,64)
1,45
(1,25 bis 1,69)4.66
(3.77 to 5.64)
1.45
(1.25 to 1.69) 3,3
(1,5 bis 7,0)
2,29
(1,46 bis 3,45)3.3
(1.5 to 7.0)
2.29
(1.46 to 3.45)

Beispiel
2,3 g Natrium werden in 150 ml absolutem Äthanolexample
2.3 g of sodium are dissolved in 150 ml of absolute ethanol

1515th

gelöst. Man trägt 11,2 g 5-Oximino-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydro-cyclohepten ein und gibt anschließend eine Lösung von 6,5 g Methyl-aminoäthylchlorid in absolutem Äthanol hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird über Nacht auf 6O⁰C erwärmt und schließlich F/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab, dampft das Filtrat ein und behandelt den Rückstand mit Cyclohexan. Der Cyclohexanauszug wird mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid des 5 H-Dibenzo-[a,d]-10,11 -dihydro-cyclohepten-S/^-methylaminoäthoxy-amins nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels aus Aceton umkristallisiert; F. 196°C.solved. 11.2 g of 5-oximino-5H-dibenzo- [a, d] -10,11-dihydro-cycloheptene are introduced and a solution of 6.5 g of methylaminoethyl chloride in absolute ethanol is then added and the mixture is stirred for 1 hour Room temperature. The mixture is then heated overnight at 6O ⁰ C and finally cooked F / 2 hours under reflux. It is filtered off with suction, the filtrate is evaporated and the residue is treated with cyclohexane. The cyclohexane extract is mixed with ethereal hydrochloric acid and the precipitated hydrochloride of 5 H-dibenzo- [a, d] -10,11 -dihydro-cyclohepten-S / ^ - methylaminoethoxy-amine is recrystallized from acetone after decanting off the solvent; 196 ° C.

Claims

Claim:

Process for the preparation of basic sub-oximes of the general formula

substituted oximes of 5 H-dibenzo- [a, d] -10,11 -dihydro-cyclohepten-S-one the general formula

N —O —CH ₃ n -

-Ri

N (

3535

in which A can be omitted or stands for a Ci- to Ce-alkylene chain, Ri is hydrogen or a Ci- to Cs-alkyl radical and R2 is hydrogen or a C3- to Cs-alkyl radical and η stands for 1 or 2, characterized in that one in a manner known per se

N-OH

in the form of suitable metal salts with halides of the general formula

40 halogen —CH (3 _n) ~

lets react.

-Ri

α — n;α - n;

709 679/574 10. 67 O Bundesdruckerei Berlin