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DE1248043B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1, 2beta-Methylen-17alpha-hydroxyprogeste - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1, 2beta-Methylen-17alpha-hydroxyprogeste

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Publication number
DE1248043B
DE1248043B DESCH35438A DESC035438A DE1248043B DE 1248043 B DE1248043 B DE 1248043B DE SCH35438 A DESCH35438 A DE SCH35438A DE SC035438 A DESC035438 A DE SC035438A DE 1248043 B DE1248043 B DE 1248043B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methylene
derivatives
preparation
hydroxyprogeste
2beta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DESCH35438A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1898648U (de
Inventor
Dr Hans-Guenter Lehmann
Dr Friedmund Neumann
Dr Rudolf Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DESCH35438A priority Critical patent/DE1248043B/de
Priority to NL6508376A priority patent/NL148614B/xx
Priority to CH919365A priority patent/CH459998A/de
Priority to GB2811765A priority patent/GB1070438A/en
Priority to FR23740A priority patent/FR1449853A/fr
Publication of DE1248043B publication Critical patent/DE1248043B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

&UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
C 0 7 J
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
Nummer: 1248 043
Aktenzeichen: Sch 35438 IV b/12 ο
Anmeldetag: 7. Juli 1964
Auslegetag: 24. August 1967
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2/i-Methylen-17a-hydroxyprogesterons der allgemeinen Formel
0=l
in der Ri ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch vertretbaren Säure bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dai3 man ein 1,2ß-Methylensteroid der allgemeinen Formel
CH:1
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des
l,2ye-Methylen-17«-hydroxyprogesterons
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Hans-Günter Lehmann,
Dr. Friedmund Neumann,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin
l^/J-Methylen-na-hydroxyprogesteron-acetats (I) im Vergleich zu den bekannten Gestagcnen II bis V.
O=1
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon. dehydriert und in der erhaltenen entsprechenden I4-Verbindung je nach der Bedeutung von Ri im Endprodukt eine gegebenenfalls vorhandene freie 17a-Hydroxylgruppe mit einer physiologisch vertretbaren Säure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate verestert oder eine gegebenenfalls vorhandene 17a-Acyloxygruppe hydrolysiert.
Zur Dehydrierung gemäß dem Verfahren der Erfindung sind insbesondere Selendioxyd, 2,3-Dichlor-Sjo-dicyanobenzochinon und Chloranil geeignet.
Die neuen Steroide der oben angegebenen allgemeinen Formel zeichnen sich bei subkutaner und peroraler Applikation durch hervorragende gestagene Wirksamkeit aus.
Die folgende Zusammenstellung zeigt das Ausmaß ihrer gestagenen Wirksamkeit am Beispiel des
Clauberg-Tcst p. O- Schwcllendosis
[mg]
Substanz 0,01
I 1,2/i-Methylen-17<z-hydroxy-
progesteron-acetat 		1,0
π 17a-Hydroxyprogesteron-acetat 0,1
III 6a-Methyl-17a-hydroxy-
progesteron-acetat 		0,1
IV 19-Nor-17a-h y dr oxy-
progesteron-acetat 		0,13
V 17a-Äthinyl- 19-nor-testosteron
Aus der Tabelle, in der die pcroralen Wirksamkeiten als Schwellendosis im Clauberg-Test angegeben werden, geht die Überlegenheit der ersten Substanz gegenüber bekannten starken Gestagenen eindeutig hervor. Mit einer zehn- bis hundertmal kleineren Mindestmenge von T wird der gleiche positive Clauberg-Effekt erzielt wie mit den Verbindungen II bis V.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der 5a und 5/i-Reihe können nach an sich bekannten Methoden aus bereits bekannten Verbindungen hergestellt werden, z. B. gemäß dem Reaktionsschema:
709 63»/57»
CH:,
OH
CH3
CH3
CH3
OH
Anschließend wird die l^/S'-Mcthylengruppe eingeführt, und zwar in die Steroide der 5a-Reihe analog dem von W.G.Dauben et al (IUPAC Symposium, Kyoto/Japan, 12.4. bis 18.4.1964, The chemistry of natural products, Abstracts of Papers, S. 246) beschriebenen Verfahren mit Methylenjodid und Zink—Kupfer, in die Steroide der 5/?-Rcihe gemäß Patentanmeldung Sch 35420 IVb/12 ο mit Dimethylsulfoxoniumnicthylid.
Die Herstellung des l,2/?-Methylen-5a-pregnan-17a-ol-3,20-dion-acetats, F. 253 bis 2550C, kann beispielsweise erfolgen durch Reduktion des J1^a-PrC-gnen-17(j-ol-3,20-dion-acetats mit Lithium-tri-tertiärbutoxyalumiriiumhydrid zum entsprechenden 3/?-Ol (F. 180 bis 1850C), Addition von Methylen mittels 6c Methylenjodid und verkupfertem Zinkstaub (1,2/i-Methylen - 5a - pregnan - 3/i, 1 la - diol - 20 - on -17 - acetat, F. 158,5 bis 1610C) und Oxydation mit Chromsäure.
B e i s piel 1
1 g l,2/:i-Methylen-5a-pregnan-17a-ol-3,20-dionacctat wird in 20 ml absolutem Benzol gelöst und mit 1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt. Man erhitzt 12 Stunden am Rückfluß und gibt 0,5 g
2,3-Dichlor-5,6-dicyanoben2Ochinon, nach weiteren 12 Stunden nochmals 0,5 g und nach weiteren 12 Stunden Rückfluß abermals 1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobcnzochinon hinzu. Man nimmt in Benzol auf, filtriert vom Ungelösten ab, wäscht den Rückstand mit Benzol nach, wäscht die organische Phase mit Sodalösung, Wasser und Kochsalzlösung und trocknet sie. Man engt im Vakuum ein auf etwa 100 ml und chromatographiert diese an 100 g Silicagel. 5°/0 Essigester in Methylcnchlorid eluieren 550 mg rohes l^-Methylen-nu-acetoxyprogesteron. Durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 310 mg l^/J-Methylen-na-acetoxy-progesteron vom Schmelzpunkt 19.1,5 bis 192CC; p>« - 12 600.
Beispiel 2
Aus 1 g l,2/i-Methylen-5a-pregnan-17ri-ol-3,20-dion werden analog Beispiel 1 350 mg l,2/?-Methylen-17u-hydroxyprogesteron vom Schmelzpunkt 190,5 bis 191,5°C hergestellt; UV: F245 = U 400.
IO
'5
O=1
nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, dehydriert und in der erhaltenen entsprechenden J4-Verbindung je nach der Bedeutung von Ri im Endprodukt eine gegebenenfalls vorhandene

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Derivaten des l,2/J-Methylen-17a-hydroxyprogesterons der allgemeinen Formel
    ORi
    in der Ri ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch vertretbaren Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2/J-Methylensteroid der allgemeinen Formel
    freie 17a-Hydroxylgruppe mit einer physiologisch vertretbaren Säure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate verestert oder eine gegebenenfalls vorhandene 17«-Acyloxygruppe hydrolysiert.
    709 638/579 8. «7
DESCH35438A 1964-07-07 1964-07-07 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1, 2beta-Methylen-17alpha-hydroxyprogeste Pending DE1248043B (de)

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NL6508376A NL148614B (nl) 1964-07-07 1965-06-30 Werkwijze voor het bereiden van 1,2-methyleen-(delta)4-pregneen-17 alfa-ol-3,20-dion-17-acylaat met gestagene werking, werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, alsmede aldus verkregen, gevormde voortbrengselen.
CH919365A CH459998A (de) 1964-07-07 1965-07-01 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2B-Methylen-17a-hydroxy-progesterons
GB2811765A GB1070438A (en) 1964-07-07 1965-07-02 Manufacture of derivatives of 1,2ª‰-methylene-17ª‡-hydroxy-progesterone
FR23740A FR1449853A (fr) 1964-07-07 1965-07-07 Nouveaux dérivés de la 1.2beta-méthylène-17alpha-hydroxy-progestérone et leur préparation

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NL148614B (nl) 1976-02-16
NL6508376A (de) 1966-01-10
CH459998A (de) 1968-07-31
GB1070438A (en) 1967-06-01

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