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DE1132925B - Solution mediator for water-soluble organic compounds - Google Patents

Solution mediator for water-soluble organic compounds

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Publication number
DE1132925B
DE1132925B DEF30585A DEF0030585A DE1132925B DE 1132925 B DE1132925 B DE 1132925B DE F30585 A DEF30585 A DE F30585A DE F0030585 A DEF0030585 A DE F0030585A DE 1132925 B DE1132925 B DE 1132925B
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DE
Germany
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acid
water
cubic centimeter
per cubic
solution
Prior art date
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Pending
Application number
DEF30585A
Other languages
German (de)
Inventor
Dr Guenter Schmidt-Kastner
Dr Werner Frommer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to US89940A priority patent/US3180795A/en
Priority to GB6040/61A priority patent/GB909606A/en
Publication of DE1132925B publication Critical patent/DE1132925B/en
Pending legal-status Critical Current

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Description

Lösungsvermittler für wasserschwerlösliche organische Verbindungen Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Alkali-, Calcium- oder Magnesiumsalzen der Cyclohexylsalicylsäure, der Hippursäure oder der Cyclohexylsalicylsäure (= 2-Hydroxycyclohexylbenzoylglykokoll, F. 172 bis 174° C) als Lösungsvermittler zur Herstellung echter wäßriger Lösungen von in Wasser schwerlöslichen organischen Verbindungen. Solubilizer for organic compounds that are sparingly soluble in water The invention relates to the use of alkali, calcium or magnesium salts cyclohexylsalicylic acid, hippuric acid or cyclohexylsalicylic acid (= 2-hydroxycyclohexylbenzoylglycocoll, F. 172 to 174 ° C) as a solubilizer for the production of real aqueous solutions of organic compounds that are sparingly soluble in water.

Der Cyclohexylrest der Cyclohexylsalicylsäure und der Cyclohexylsalicylursäure steht vornehmlich in 5-Stellung.The cyclohexyl radical of cyclohexylsalicylic acid and cyclohexylsalicyluric acid is primarily in the 5 position.

Als Lösungsvermittler werden erfindungsgemäß nicht nur Salze der Cyclohexylsalicylsäure, der Hippursäure und der Cyclohexylsalicylursäure verwendet, sondern auch Alkyl- oder Cycloalkylsubstitutionsprodukte dieser Verbindungen mit Alkyl- oder Cycloalkylresten, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Salze der Cyclohexyl-o-kresotinsäure. Man kann auch Gemische der genannten Salze verwenden, z. B. wäßrige Lösungen, die neben 200/0 cyclohexylsalicylsaurem Natrium 5, 10, 15 oder 200/0 hippursaures Natrium oder neben 20010 hippursaurem Natrium 5, 10, 150/0 cyclohexylsaures Natrium oder Lösungen, die in Wasser schwerer lösliche Salze, z. B. cyclohexylsalicylsaures Magnesium, und in Wasser leichter lösliche Salze, z. B. hippursaures Natrium, enthalten. According to the invention, not only salts are used as solubilizers Cyclohexylsalicylic acid, hippuric acid and cyclohexylsalicyluric acid used, but also alkyl or cycloalkyl substitution products of these compounds Alkyl or cycloalkyl radicals containing 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. Salts of cyclohexyl-o-cresotinic acid. You can also use mixtures of the salts mentioned, z. B. aqueous solutions which, in addition to 200/0 sodium cyclohexylsalicylic acid 5, 10, 15 or 200/0 sodium hippuric acid or in addition to 20010 sodium hippuric acid 5, 10, 150/0 Sodium cyclohexyl acid or solutions containing salts which are less soluble in water, e.g. B. cyclohexylsalicylic acid magnesium, and more readily soluble salts in water, z. B. sodium hippurate contain.

Zur Herstellung wäßriger Lösungen der Alkali-, Calcium- oder Magnesiumsalze der Cyclohexylsalicylsäure, der Hippursäure oder der Cyclohexylsalicylursäure werden die Säuren in der äquivalenten Menge Alkali oder des entsprechenden Bicarbonates unter leichtem Erwärmen gelöst, die Lösungen nach dem Abkühlen auf den pH-Wert 7,0i0,2 eingestellt und filtriert. For the production of aqueous solutions of the alkali, calcium or magnesium salts cyclohexylsalicylic acid, hippuric acid or cyclohexylsalicyluric acid the acids in the equivalent amount of alkali or the corresponding bicarbonate Dissolved with gentle warming, the solutions after cooling to the pH value 7.0i0.2 adjusted and filtered.

Die Alkali-, Calcium- oder Magnesiumsalze der Cyclohexylsalicylsäure, der Hippursäure und der Cyclohexylsalicylursäure oder deren Gemische werden erfindungsgemäß zur Herstellung echter wäßriger Lösungen von in Wasser schwerlöslichen Cytostatica, z. B. Actinomycin C oder Actinomycin F1, Antibiotica, z. B. Nystatin oder das Antibioticum aus Streptomyces resistomycificus, schwerlösliche Streptomycinsalze, Sulfonamide, z. B. 2-Sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidin, Diuretica, z. B. Diphenylmethan-4,4'-disulfonamid oder 1 ,3-Dimethyl-2,6-dihydroxypurin (Theophyllin), Vitaminen, z. B. Lactoflavin oder Vitamin-A-acetat, Pflanzenschutzmitteln, z. B. Phyllomycin, natürlichen oder synthetischen Farbstoffen, z. B. Alizarin, Alkannin, p-Dimethylaminoazobenzol, Sudanblau oder Sudanrot, ferner Kosmetica, Schädlingsbekämpfungsmitteln oder Desinfektionsmitteln verwendet. The alkali, calcium or magnesium salts of cyclohexylsalicylic acid, hippuric acid and cyclohexylsalicyluric acid or mixtures thereof are according to the invention for the production of real aqueous solutions of sparingly water-soluble cytostatics, z. B. actinomycin C or actinomycin F1, antibiotics, e.g. B. nystatin or the antibiotic from Streptomyces resistomycificus, sparingly soluble streptomycin salts, sulfonamides, z. 2-sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidine, diuretics, e.g. B. Diphenylmethane-4,4'-disulfonamide or 1,3-dimethyl-2,6-dihydroxypurine (theophylline), vitamins, e.g. B. Lactoflavin or vitamin A acetate, pesticides, e.g. B. Phyllomycin, natural or synthetic dyes, e.g. B. alizarin, alkannin, p-dimethylaminoazobenzene, Sudan blue or Sudan red, as well as cosmetics, pesticides or disinfectants used.

Zur Herstellung echter wäßriger Lösungen on in Wasser schwerlöslichen organischen Verbindungen werden diese mit der wäßrigen Lösung des Lösungsvermittlers gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen längere Zeit gerührt oder geschüttelt; oder die in Wasser schwerlöslichen organischen Verbindungen werden in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, vorgelöst und diese Lösung zu der wäßrigen Lösung des Lösungsvermittlers gegeben. For the production of real aqueous solutions that are sparingly soluble in water Organic compounds become these with the aqueous solution of the solubilizer if necessary stirred or shaken for a long time with gentle warming; or The organic compounds, which are sparingly soluble in water, are combined with water miscible organic solvents, e.g. B. ethanol, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, pre-dissolved and this solution added to the aqueous solution of the solubilizer.

Zum Vorlösen der in Wasser unlöslichen organischen Verbindungen sollen möglichst organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden, in denen diese Verbindungen gut bis sehr gut löslich sind, damit nach Zugabe der vorgelösten Verbindungen zu der wäßrigen Lösung des Lösungsvermittlers der Volumenanteil des zum Vorlösen verwendeten organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches gering bleibt.To pre-dissolve the water-insoluble organic compounds organic solvents or solvent mixtures are used wherever possible, in which these compounds are readily to very soluble, so after adding the pre-dissolved compounds to the aqueous solution of the solubilizer the volume fraction the organic solvent or solvent mixture used for pre-dissolving remains low.

Die unter Verwendung von Alkali-, Calcium- oder Magnesiumsalzen der Cyclohexylsalicylsäure, der Hippursäure und der Cyclohexylsalicylursäure hergestellten echten wäßrigen Lösungen von in Wasser schwerlöslichen organischen Verbindungen werden entweder als solche angewendet,oder sie werden in an sich bekannter Weise z. B. durch Vakuumdestillation, Gefriertrocknung, Zerstäubungstrocknung oder im Dünnschichtverdampfer von den Lösungsmitteln befreit, wobei ein Rückstand verbleibt, der in Wasser klar löslich ist. Die erfindungsgemäß hergestellten Lösungen zeigen keinen Tyndall-Effekt. Those using alkali, calcium or magnesium salts of the Cyclohexylsalicylic acid, hippuric acid and cyclohexylsalicyluric acid real aqueous solutions of organic compounds which are sparingly soluble in water are either applied as such, or they are used in a manner known per se z. B. by vacuum distillation, freeze drying, spray drying or im Thin-film evaporator freed from the solvents, leaving a residue, which is clearly soluble in water. The solutions prepared according to the invention show no Tyndall effect.

Beispiel 1 5 g ActinomycinC werden in 30ccm Tetrahydrofuran gelöst und zu dieser Lösung 110 ccm einer 600/0gen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Hippursäure gegeben und die Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand der Gefriertrocknung ist in 125 ccm Wasser klar löslich. Die Lösung enthält 40 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter. In Wasser sind 0,5 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter löslich. Example 1 5 g of actinomycin C are dissolved in 30 cc of tetrahydrofuran and to this solution 110 cc of a 600 / 0gen aqueous solution of the sodium salt of Added hippuric acid and freeze-dried the solution. The residue from freeze drying is clearly soluble in 125 ccm of water. The solution contains 40 mg actinomycin C per cubic centimeter. 0.5 mg actinomycin C per cubic centimeter is soluble in water.

Beispiel 2 10 g Actinomycin C werden in 50 ccm Aceton gelöst. Die acetonische Lösung wird zu 450 ccm einer 2°lOigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexyl-salicylsäure gegeben. Die Lösung enthält 20 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter. Example 2 10 g of actinomycin C are dissolved in 50 cc of acetone. the acetone solution becomes 450 ccm of a 20% aqueous solution of the sodium salt given to 5-cyclohexylsalicylic acid. The solution contains 20 mg actinomycin C each Cubic centimeter.

Beispiel 3 10 g Actinomycin C werden in 50 ccm Aceton gelöst; die acetonische Lösung wird mit 100 ccm einer l00/0igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure vermischt, und die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet. Der Rückstand der Gefriertrocknung ist in 100 ccm Wasser klar löslich. Die Lösung enthält 100 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter. Example 3 10 g of actinomycin C are dissolved in 50 cc of acetone; the Acetonic solution is mixed with 100 cc of a 100/0 aqueous solution of the sodium salt the 5-cyclohexylsalicylic acid is mixed and the resulting solution is freeze-dried. The residue from the freeze drying is clearly soluble in 100 ccm of water. The solution contains 100 mg actinomycin C per cubic centimeter.

Beispiel 4 10 g Actinomycin C werden in 50 ccm Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird zu 1380 ccm einer 40/0gen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexyl-o-kresotinsäure gegeben. Die klare Lösung enthält 7 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter. Example 4 10 g of actinomycin C are dissolved in 50 cc of tetrahydrofuran. This solution is made 1380 ccm of a 40 / 0gen aqueous solution of the sodium salt of 5-Cyclohexyl-o-cresotinic acid given. The clear solution contains 7 mg actinomycin C per cubic centimeter.

Beispiel 5 6g ActinomycinC werden in 50ccm Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird zu 950 ccm einer 130/0eigen wäßrigen Lösung des Magnesiumsalzes der Hippursäure gegeben. Die klare Lösung enthält 6 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter. Example 5 6 g of actinomycin C are dissolved in 50 cc of tetrahydrofuran. The solution becomes 950 cc of a 130/0 strength aqueous solution of the magnesium salt given to the hippuric acid. The clear solution contains 6 mg actinomycin C per cubic centimeter.

Beispiel 6 8,5 g Actinomycin C werden in 30 ccm Tetrahydrofuran gelöst und zu 470 ccm einer 100/0eigen wäßrigen Lösung des Lithiumsalzes der Hippursäure gegeben. Die klare Lösung enthält 17 mg Actinomyein C je Kubikzentimeter. Example 6 8.5 g of actinomycin C are dissolved in 30 cc of tetrahydrofuran and 470 cc of a 100/0 aqueous solution of the lithium salt of hippuric acid given. The clear solution contains 17 mg actinomyein C per cubic centimeter.

Beispiel 7 5 g Actinomycin C werden in 25 ccm Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung zu 100 ccm einer 70/0eigen wäßrigen Lösung des Lithiumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure gegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde gefriergetrocknet. Der Rückstand der Gefriertrocknung ist in 100 ccm Wasser klar löslich. Example 7 5 g of actinomycin C are dissolved in 25 cc of tetrahydrofuran, the solution to 100 cc of a 70/0 aqueous solution of the lithium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid given. The clear solution obtained was freeze-dried. The residue from freeze drying is clearly soluble in 100 ccm of water.

Die Lösung enthält 50 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter.The solution contains 50 mg actinomycin C per cubic centimeter.

Beispiel 8 12 g Actinomycin C werden in 50 ccm Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde mit 950 ccm einer wäßrigen Lösung vermischt, die 130 g hippursaures Magnesium und 150 g hippursaures Natrium enthält. Die klare Endlösung enthält 12 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter. Example 8 12 g of actinomycin C are dissolved in 50 cc of tetrahydrofuran, and the solution was mixed with 950 cc of an aqueous solution containing 130 g of hippurous sour Contains magnesium and 150 g of sodium hippurate. The final clear solution contains 12 mg actinomycin C per cubic centimeter.

Beispiel 9 25g ActinomycinC werden in 75 ccm Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde mit 925 ccm einer wäßrigen Lösung vermischt, die 25 g 5-cyclohexylsalicylsaures Magnesium und 150 g hippursaures Natrium enthält. Die klare Lösung enthält 25 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter. Example 9 25 g of actinomycin C are dissolved in 75 cc of tetrahydrofuran, and the solution was mixed with 925 cc of an aqueous solution containing 25 g of 5-cyclohexylsalicylic acid Contains magnesium and 150 g of sodium hippurate. The clear solution contains 25 mg Actinomycin C per cubic centimeter.

Beispiel 10 3,5 g Actinomycin C werden mit 500 ccm einer Lösung, die 20 g 5-cyclohexylsalicylursaures Natrium (= Natriumsalz des 2-Hydroxy-5-cyclohexylbenzoyl-glycocolls) und 20 g 5-cyclohexyl-salicylsaures Natrium in Wasser enthält, so lange geschüttelt, bis das Actinomycin gelöst ist. Die Lösung enthält 70 mg Actinomycin C je Kubikzentimeter. Example 10 3.5 g of actinomycin C are mixed with 500 ccm of a solution the 20 g of 5-cyclohexylsalicyluric acid sodium (= sodium salt of 2-hydroxy-5-cyclohexylbenzoyl-glycocoll) and contains 20 g of 5-cyclohexyl-salicylic acid sodium in water, shaken for so long until the actinomycin is dissolved. The solution contains 70 mg actinomycin C per cubic centimeter.

Beispiel 11 2g Actinomycin F1 werden in 30ccm Tetrahydrofuran vorgelöst, und diese Lösung wird mit 170ccm einer 40/0eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexyl-salicylursäure (= Natriumsalz des 2-Hydroxy-5-cyclohexylbenzoyl-glycins) vermischt. Die klare Lösung enthält 10 mg Actinomycin F1 je Kubikzentimeter. In Wasser sind 0,5 mg Actinomycin F1 je Kubikzentimeter löslich. Example 11 2g actinomycin F1 are pre-dissolved in 30ccm tetrahydrofuran, and this solution is mixed with 170ccm of a 40/0 aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexyl-salicyluric acid (= sodium salt of 2-hydroxy-5-cyclohexylbenzoyl-glycine) mixed. The clear solution contains 10 mg actinomycin F1 per cubic centimeter. In 0.5 mg actinomycin F1 per cubic centimeter are soluble in water.

Beispiel 12 33,7 g kristallisiertes Nystatin (= 125 mal 106 Einheiten Nystatin) werden mit 30 ccm Dimethylsulfoxyd angerührt und mit 970 ccm einer 10,4%eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure vermischt. Die klare Lösung enthält 33,7 mg Nystatin je Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des Nystatins in Wasser beträgt 0,23 mg je Kubikzentimeter. Example 12 33.7 g of crystallized nystatin (= 125 times 106 units Nystatin) are mixed with 30 cc of dimethyl sulfoxide and 970 cc of a 10.4% own mixed aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid. The clear one Solution contains 33.7 mg nystatin per cubic centimeter. The solubility of nystatin in water is 0.23 mg per cubic centimeter.

Beispiel 13 260mg des Antibioticums von Streptomyces resistomycificus werden in 5 ccm Tetrahydrofuran gelöst und mit 995 ccm einer 12,5%eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure vermischt. Die klare Lösung enthält 260 y des Antibioticums von Streptomyces resistomycificus je Kubikzentimeter. Die Löslichkeit in Wasser beträgt 2 y je Kubikzentimeter. Example 13 260 mg of the antibiotic from Streptomyces resistomycificus are dissolved in 5 cc of tetrahydrofuran and 995 cc of a 12.5% own aqueous Mixed solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid. The clear solution contains 260 y of the antibiotic from Streptomyces resistomycificus per cubic centimeter. The solubility in water is 2 y per cubic centimeter.

Beispiel 14 30 g des Streptomycinsalzes der 5-Cyclohexylo-kresotinsäure (1 Mol Streptomycin auf 3 Mol 5-Cyclohexyl-o-kresotinsäure) werden mit 100 ccm einer 40obigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Hippursäure so lange gerührt, bis das Streptomycinsalz gelöst ist. Die klare Lösung enthält 300 mg Streptomycinsalz je Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des Streptomycinsalzes in Wasser beträgt 0,8 mg je Kubikzentimeter. Example 14 30 g of the streptomycin salt of 5-cyclohexylo-cresotinic acid (1 mole of streptomycin to 3 moles of 5-cyclohexyl-o-cresotinic acid) with 100 ccm of a 40 above aqueous solution of the sodium salt of hippuric acid stirred until the streptomycin salt is dissolved. The clear solution contains 300 mg of streptomycin salt per cubic centimeter. The solubility of the streptomycin salt in water is 0.8 mg per cubic centimeter.

Beispiel 15 16 g des Streptomycinsalzes der 5-Cyclohexylo-kresotinsäure (1 Mol Streptomycin auf 3 Mol 5-Cyclohexyl-o-kresotinsäure) werden mit 100 ccm einer 15%eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure so lange gerührt, bis das Streptomycinsalz gelöst ist. Die klare Lösung enthält 160 mg Streptomycinsalz je Kubikzentimeter. Example 15 16 g of the streptomycin salt of 5-cyclohexylo-cresotinic acid (1 mole of streptomycin to 3 moles of 5-cyclohexyl-o-cresotinic acid) with 100 ccm of a 15% own aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid for so long stirred until the streptomycin salt is dissolved. The clear solution contains 160 mg streptomycin salt per cubic centimeter.

Beispiel 16 12 g Diphenylmethan-4,4'-disulfonamid werden in 30 ccm Aceton gelöst und mit 970 ccm einer 200/0eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Hippursäure vermischt. Die Lösung enthält 12 mg Diphenylmethan-4,4'-disulfonamid je Kubikzentimeter. Example 16 12 g of diphenylmethane-4,4'-disulfonamide are in 30 ccm Dissolved acetone and with 970 cc of a 200/0 aqueous solution of the sodium salt mixed with the hippuric acid. The solution contains 12 mg of diphenylmethane-4,4'-disulfonamide per cubic centimeter.

Sie wird durch ein Seitz-Filter in Fläschchen zu je 8,4 ccm unter sterilen Bedingungen filtriert und gefriergetrocknet. Die Löslichkeit des Diphenylmethan-4,4'-disulfonamids in Wasser beträgt 0,2 mg je Kubikzentimeter.It is taken through a Seitz filter in vials of 8.4 ccm each filtered under sterile conditions and freeze-dried. The solubility of diphenylmethane-4,4'-disulfonamide in water is 0.2 mg per cubic centimeter.

Beispiel 17 10 g Diphenylmethan-4,4'-disulfonamid werden in 30 ccm Aceton gelöst und mit 470 ccm einer 12,5%eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure vermischt. Die klare Lösung enthält 20 mg Diphenylmethan-4,4'-disulfonamid je Kubikzentimeter. Example 17 10 g of diphenylmethane-4,4'-disulfonamide are in 30 ccm Dissolved acetone and with 470 ccm of a 12.5% own aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid mixed. The clear solution contains 20 mg of diphenylmethane-4,4'-disulfonamide per cubic centimeter.

Beispiel 18 30 g 2-Sulfonamido-4,6-dimethylpyrimidin werden mit 2000 ccm einer 400/0eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Hippursäure so lange bei Zimmertemperatur geschüttelt, bis alles 2-Sulfonamido-4,6-dimethylpyrimidin gelöst ist. Die klare Lösung enthält 15 mg 2-Sulfonamido-4,6-dimethylpyrimidin je Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des 2-Sulfonamido-4,6-dimethylpyrimidins in Wasser beträgt 0,6 mg je Kubikzentimeter. Example 18 30 g of 2-sulfonamido-4,6-dimethylpyrimidine are added with 2000 ccm of a 400/0 aqueous solution of the sodium salt of hippuric acid for so long Shaken at room temperature until everything is 2-sulfonamido-4,6-dimethylpyrimidine is resolved. The clear solution contains 15 mg of 2-sulfonamido-4,6-dimethylpyrimidine each Cubic centimeter. The solubility of 2-sulfonamido-4,6-dimethylpyrimidine in water is 0.6 mg per cubic centimeter.

Beispiel 19 50 g Theophyllin (1 ,3-Dimethyl-2,6-dihydroxypurin) werden mit 500 ccm einer 40obigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Hippursäure bei Zimmertemperatur so lange geschüttelt, bis alles Theophyllin gelöst ist. Die klare Lösung enthält 100 mg Theophyllin je Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des Theophyllins in Wasser beträgt 4 mg je Kubikzentimeter. Example 19 50 g of theophylline (1,3-dimethyl-2,6-dihydroxypurine) become with 500 cc of the above aqueous solution of the sodium salt of hippuric acid Shaken at room temperature until all the theophylline has dissolved. The clear one Solution contains 100 mg theophylline per cubic centimeter. The solubility of theophylline in water is 4 mg per cubic centimeter.

Beispiel 20 15 g Lactoflavin (Vitamin B2) werden mit 1000 ccm einer 400/0eigen Lösung des Natriumsalzes der Hippursäure so lange geknetet, bis das Lactoflavin vollständig gelöst ist. Die Lösung enthält 15 mg Lactoflavin im Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des Lactoflavins in Wasser beträgt 0,2 mg je Kubikzentimeter. Example 20 15 g of lactoflavin (vitamin B2) are used with 1000 ccm of a 400/0 solution of the sodium salt of hippuric acid is kneaded until the lactoflavin is completely resolved. The solution contains 15 mg of lactoflavin per cubic centimeter. The solubility of lactoflavin in water is 0.2 mg per cubic centimeter.

Beispiel 21 17 g Lactoflavin (Vitamin B2) werden mit 1000 ccm einer 150/0eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure so lange geschüttelt, bis alles Lactoflavin gelöst ist. Die klare Lösung enthält 17 mg Lactoflavin im Kubikzentimeter. Example 21 17 g of lactoflavin (vitamin B2) are 1000 cc of a 150/0 aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid for so long shaken until all of the lactoflavin is dissolved. The clear solution contains 17 mg lactoflavin in cubic centimeters.

Die Löslichkeit des Lactofiavins in Wasser beträgt 0,2 mg je Kubikzentimeter.The solubility of lactofiavin in water is 0.2 mg per cubic centimeter.

Beispiel 22 1,1 g Vitamin-A-Acetat werden in 10 ccm Aceton gelöst und in 190 ccm einer 15%eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure langsam eingetragen. Die klare Lösung enthält 5,5 mg Vitamin-A-Acetat je Kubikzentimeter = 16 000 I. E. Vitamin je Kubikzentimeter. In Wasser sind etwa 0,05 mg Vitamin-A-Acetat je Kubikzentimeter löslich. Example 22 1.1 g of vitamin A acetate are dissolved in 10 cc of acetone and in 190 cc of a 15% aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid slowly entered. The clear solution contains 5.5 mg of vitamin A acetate per cubic centimeter = 16,000 I. E. vitamin per cubic centimeter. There is about 0.05 mg of vitamin A acetate in water soluble per cubic centimeter.

Beispiel 23 1,2 g Vitamin-A-Acetat werden in 10 ccm Aceton gelöst, und die Lösung wurde mit 90 ccm einer 200/0eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure vermischt, in der außerdem 13,5 g Natriumhippurat gelöst sind. Die Lösung enthält 12 mg Vitamin-A-Acetat im Kubikzentimeter = 35 000 I. E. Vitamin A im Kubikzentimeter. Example 23 1.2 g of vitamin A acetate are dissolved in 10 cc of acetone, and the solution was mixed with 90 cc of a 200/0 aqueous solution of the sodium salt mixed with 5-cyclohexylsalicylic acid, in which 13.5 g of sodium hippurate are also dissolved are. The solution contains 12 mg of vitamin A acetate per cubic centimeter = 35,000 I.U. Vitamin A in cubic centimeters.

Beispiel 24 10,7 g Phyllomycin werden in 100 ccm Dioxan gelöst und mit 15 ccm n-Natronlauge verdünnt. Example 24 10.7 g of phyllomycin are dissolved in 100 cc of dioxane and diluted with 15 ccm n-sodium hydroxide solution.

Diese Lösung (= 93 mg Phyllomycin je Kubikzentimeter) wird in 2480 ccm einer l00/0igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure eingegossen. Die klare Lösung enthält 4,12 mg Phyllomycin je Kubikzentimeter. Phyllomycin ist in Wasser praktisch unlöslich. This solution (= 93 mg phyllomycin per cubic centimeter) is in 2480 ccm of a 100/0 aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid poured. The clear solution contains 4.12 mg phyllomycin per cubic centimeter. Phyllomycin is practically insoluble in water.

Beispiel 25 4,92 g Phyllomycin werden in 150 ccm Dioxan gelöst und mit 75 ccm 0,1 n-Natronlauge und 25 ccm Wasser verdünnt. Diese Lösung (= 19,7 mg Phyllomycin je Kubikzentimeter) wird in 2250 ccm einer 2,20/0eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylursäure (= Natriumsalz des 2-Hydroxy-5-cyclohexylbenzoyl-glycocolls) eingegossen. Die klare Lösung enthält 1,97mg Phyllomycin je Kubikzentimeter. Example 25 4.92 g of phyllomycin are dissolved in 150 cc of dioxane and diluted with 75 cc of 0.1 N sodium hydroxide solution and 25 cc of water. This solution (= 19.7 mg Phyllomycin per cubic centimeter) is in 2250 ccm of a 2.20 / 0eigen aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicyluric acid (= sodium salt of 2-hydroxy-5-cyclohexylbenzoyl-glycocoll) poured. The clear solution contains 1.97 mg phyllomycin per cubic centimeter.

Beispiel 26 10,2 g Phyllomycin werden in 300 ccm Dioxan gelöst und mit 150 ccm 0,1 n-Natronlauge und 50 ccm Wasser verdünnt. Diese Lösung (= 20,4 mg Phyllomycin je Kubikzentimeter) wird in eine zweite Lösung eingegossen, die in 4500 ccm Wasser 350 g hippursaures Natrium und 150 g 5-cyclohexylsalicylsaures Natrium enthält. Die Endlösung enthält 7°/0 hippursaures Natrium, 3°/0 5-cyclohexylsalicylsaures Natrium und 2,04 mg Phyllomycin je Kubikzentimeter. Example 26 10.2 g of phyllomycin are dissolved in 300 cc of dioxane and diluted with 150 cc of 0.1 N sodium hydroxide solution and 50 cc of water. This solution (= 20.4 mg Phyllomycin per cubic centimeter) is poured into a second solution, which in 4500 ccm of water 350 g of sodium hippurate and 150 g of 5-cyclohexylsalicylic acid sodium contains. The final solution contains 7% sodium hippurate and 3% 5-cyclohexylsalicylic acid Sodium and 2.04 mg phyllomycin per cubic centimeter.

Beispiel 27 33 g Alizarin (1,2-Dihydroxyanthrachinon) werden mit 1000 ccm einer 15%eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Hippursäure so lange geschüttelt, bis alles Alizain gelöst ist. Die klare Lösung enthält 33 mg Alizarin im Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des Alizarins in destilliertem Wasser beträgt 0,08 mg je Kubikzentimeter. Example 27 33 g of alizarin (1,2-dihydroxyanthraquinone) are mixed with 1000 cc of a 15% own aqueous solution of the sodium salt of hippuric acid for so long shaken until all of the alizain is dissolved. The clear solution contains 33 mg alizarin in cubic centimeters. The solubility of alizarin in distilled water is 0.08 mg per cubic centimeter.

Beispiel 28 1,1 g Alizarin (1,2-Dihydroxyanthrachinon) werder mit 1000 ccm einer 15%eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure vom pE3-Wert = 7,3+0,1 so lange geschüttelt, bis der Farbstoff vollständig gelöst ist. Die Lösung enthält 11 mg Alizarin im Kubikzentimeter. Example 28 1.1 g of alizarin (1,2-dihydroxyanthraquinone) are included 1000 cc of a 15% own aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid from pE3 value = 7.3 + 0.1 shaken until the dye is completely dissolved is. The solution contains 11 mg of alizarin per cubic centimeter.

Beispiel 29 3,5 gAlkannin [= 3-(2-Methoxy-5-hydroxy-penten-2-yl)-5,8-dihydroxy-naphthochinon-1,4] werden mit 1000 ccm einer 1 50/0igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure so lange geschüttelt, bis der Farbstoff vollständig gelöst ist. Example 29 3.5 g alkannine [= 3- (2-methoxy-5-hydroxy-penten-2-yl) -5,8-dihydroxy-naphthoquinone-1,4] are with 1000 cc of a 1 50/0 aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid so long shaken until the dye is completely dissolved.

Die Lösung enthält 3,5 mg Alkannin im Kubikzentimeter. In Wasser ist Alkannin unlöslich.The solution contains 3.5 mg of alkannin per cubic centimeter. Is in water Alkannin insoluble.

Beispiel 30 7,6 g Alkannin werden mit 1000 ccm einer wäßrigen Lösung, die 200 g 5-cyclohexylsalicylsaures Natrium und 150g hippursaures Natrium enthält, so lange geschüttelt, bis der Farbstoff vollständig gelöst ist. Example 30 7.6 g of alkannin are mixed with 1000 ccm of an aqueous solution which contains 200 g of 5-cyclohexylsalicylic acid and 150g of sodium hippuric acid, Shake until the dye is completely dissolved.

Die klare Endlösung enthält 200/0 5-cyclohexylsalicylsaures Natrium, 150/0 hippursaures Natrium und 7,6 mg Alkannin im Kubikzentimeter.The clear final solution contains 200/0 5-cyclohexylsalicylic acid sodium, 150/0 sodium hippurate and 7.6 mg alkannin per cubic centimeter.

Beispiel 31 0,7 g p-Dimethylaminoazobenzol werden mit 1000 ccm einer 15%eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure so lange geschüttelt, bis der Farbstoff vollständig gelöst ist. Example 31 0.7 g of p-dimethylaminoazobenzene with 1000 cc of a 15% own aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid for so long shaken until the dye is completely dissolved.

Die klare Lösung enthält 700 mg p-Dimethylaminoazobenzol im Liter. Die Löslichkeit des p-Dimethylaminoazobenzols in Wasser beträgt 1 mg je Liter.The clear solution contains 700 mg p-dimethylaminoazobenzene per liter. The solubility of p-dimethylaminoazobenzene in water is 1 mg per liter.

Beispiel 32 125 mg Sudanblau werden mit 1000 ccm einer 15°/Oigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure so lange geschüttelt, bis der Farbstoff vollständig gelöst ist. Die Lösung enthält 125 mg Sudanblau je Liter. Die Löslichkeit des Sudanblaus in Wasser beträgt 0,4mg je Liter. Example 32 125 mg Sudan blue are obtained with 1000 ccm of a 15 ° / Oigen shaken aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid for so long until the dye is completely dissolved. The solution contains 125 mg of Sudan Blue each Liter. The solubility of Sudan blue in water is 0.4 mg per liter.

Beispiel 33 80 mg Sudanrot B werden mit 1000 ccm einer 15 0/0igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure so lange geschüttelt, bis der Farbstoff vollständig gelöst ist. Die klare Lösung enthält 80mg Sudanrot im Liter. Die Löslichkeit des Sudanrots B in Wasser beträgt 0,5 mg je Liter. Example 33 80 mg Sudan Red B are used with 1000 ccm of a 15 0/0 shaken aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid for so long until the dye is completely dissolved. The clear solution contains 80mg Sudan red in liter. The solubility of Sudan red B in water is 0.5 mg per liter.

Beispiel 34 15g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester (Kp. 210 bis 212° C/ 0,7 Torr) werden mit 100 ccm einer wäßrigen Lösung, die 20 g 5-cyclohexylsalicylsaures Natrium und 15 g hippursaures Natrium enthält, so lange geschüttelt, bis alles gelöst ist. Die klare Lösung enthält 150 mg 3 - Methoxy-4-N,N- diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester im Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylesters in Wasser beträgt 0,5 mg je Kubikzentimeter. Example 34 15 g of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid n-propyl ester (Bp. 210 to 212 ° C / 0.7 Torr) are with 100 ccm of an aqueous solution, the 20 g of sodium 5-cyclohexylsalicylic acid and 15 g of sodium hippuric acid for as long shaken until everything is resolved. The clear solution contains 150 mg of 3 - methoxy-4-N, N- diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid n-propyl ester in cubic centimeters. The solubility of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenyl acetic acid n-propyl ester in water is 0.5 mg per cubic centimeter.

Beispiel 35 5 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester werden in 66,7 ccm einer 600/0gen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Hippursäure unter Schütteln gelöst und Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ccm hinzugegeben. Die klare Lösung enthält 50 mg 3-Methoxy-4 - N,N - diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäuren-propylester im Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des 3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylesters in Wasser beträgt 0,5 mg je Kubikzentimeter. Example 35 5 g of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid n-propyl ester are in 66.7 ccm of a 600 / 0gen aqueous solution of the sodium salt of hippuric acid dissolved with shaking and added water up to a total volume of 100 ccm. The clear solution contains 50 mg of 3-methoxy-4 - N, N - diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid propyl ester in cubic centimeters. The solubility of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid n-propyl ester in water is 0.5 mg per cubic centimeter.

Beispiel 36 5 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester werden in 50 ccm einer 600/0gen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Hippursäure unter Schütteln gelöst, 10 ccm 1,2-Propandiol hinzugegeben und mit Wasser auf 100 ccm Gesamtvolumen aufgefüllt. Die klare Lösung enthält 50 mg 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester im Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure - n - propylesters in Wasser beträgt 0,5 mg je Kubikzentimeter. Example 36 5 g of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid n-propyl ester are in 50 cc of a 600 / 0gen aqueous solution of the sodium salt of hippuric acid dissolved with shaking, added 10 ccm 1,2-propanediol and diluted with water to 100 ccm total volume filled up. The clear solution contains 50 mg of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid n-propyl ester in cubic centimeters. The solubility of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid - n - propyl ester in water is 0.5 mg per cubic centimeter.

Beispiel 37 0,3 g Prednison (17a-21-Dihydroxy-rl 4-pregnadien-3, 11 ,204rion) werden mit 10 ccm einer 200/0eigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure unter leichtem Erwärmen so lange geschüttelt, bis alles Prednison gelöst ist. Die klare Lösung enthält 30 mg Prednison im Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des Prednisons in Wasser beträgt etwa 0,5 mg je Kubikzentimeter. Example 37 0.3 g of prednisone (17a-21-dihydroxy-rl 4-pregnadiene-3, 11, 204rion) are mixed with 10 ccm of a 200/0 aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid shaken with gentle warming until everything Prednisone is resolved. The clear solution contains 30 mg of prednisone per cubic centimeter. The solubility of prednisone in water is about 0.5 mg per cubic centimeter.

Beispiel 38 0,2 g Prednison werden mit 10 ccm einer wäßrigen Lösung, die 2 g 5-cyclohexylsalicylsaures Natrium und 1 g hippursaures Natrium enthält, so lange unter leichtem Erwärmen geschüttelt, bis alles Prednison gelöst ist. Die klare Lösung enthält 20mg Prednison im Kubikzentimeter. Example 38 0.2 g of prednisone are mixed with 10 ccm of an aqueous solution which contains 2 g of 5-cyclohexylsalicylic acid and 1 g of sodium hippuric acid, Shaken with gentle warming until all the prednisone is dissolved. the clear solution contains 20mg of prednisone per cubic centimeter.

Beispiel 39 0,5 g Prednison werden in 3 ccm Benzylalkohol gelöst, und die Lösung wirts mit 7 ccm einer wäßrigen Lösung vermischt, die 2,2 g hippursaures Natrium enthält. Die Endlösung enthält 50 mg Prednison im Kubikzentimeter. Example 39 0.5 g of prednisone are dissolved in 3 cc of benzyl alcohol, and the solution is mixed with 7 cc of an aqueous solution containing 2.2 g of hippuric acid Contains sodium. The final solution contains 50 mg of prednisone per cubic centimeter.

Beispiel 40 0,5 g Prednison werden in 1,5 ccm Benzylalkohol gelöst und die Lösung zu 8,5 ccm einer wäßrigen Lösung gegeben, die 1,2 g 5-cyclohexylsalicylsaures Natrium und 1,6 g hippursaures Natrium enthält. Example 40 0.5 g of prednisone are dissolved in 1.5 cc of benzyl alcohol and the solution was added to 8.5 cc of an aqueous solution containing 1.2 g of 5-cyclohexylsalicylic acid Contains sodium and 1.6 g of sodium hippuric acid.

Die klare Endlösung enthält 50mg Prednison im Kubikzentimeter.The clear final solution contains 50 mg of prednisone per cubic centimeter.

Beispiel 41 0,5 g Prednisolon(ll B-17a-21 -Trihydroxy-d' .4-pregnadien-3,20-dion) werden mit 10 ccm einer 200/0gen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 5-Cyclohexylsalicylsäure unter leichtem Erwärmen so lange geschüttelt, bis alles Prednisolon gelöst ist. Die klare Lösung enthält 50 mg Prednisolon im Kubikzentimeter. Die Löslichkeit des Prednisolons in Wasser beträgt etwa 1,5 mg je Kubikzentimeter. Example 41 0.5 g of prednisolone (II B-17a-21 -trihydroxy-d '.4-pregnadiene-3,20-dione) are with 10 cc of a 200/0 g aqueous solution of the sodium salt of 5-cyclohexylsalicylic acid shaken with gentle warming until all of the prednisolone is dissolved. The clear solution contains 50 mg of prednisolone per cubic centimeter. The solubility of the Prednisolone in water is around 1.5 mg per cubic centimeter.

Beispiel 42 0,5 g Prednisolon werden in 1,5 ccm Benzylalkohol gelöst und die Lösung zu 8,5 ccm einer wäßrigen Lösung gegeben, die 1,2 g 5-cyclohexylsalicylsaures Natrium und 1,6 g hippursaures Natrium enthält. Die klare Endlösung enthält 50mg Prednisolon im Kubikzentimeter. Example 42 0.5 g of prednisolone are dissolved in 1.5 cc of benzyl alcohol and the solution was added to 8.5 cc of an aqueous solution containing 1.2 g of 5-cyclohexylsalicylic acid Contains sodium and 1.6 g of sodium hippuric acid. The final clear solution contains 50mg Prednisolone in the cubic centimeter.

Beispiel 43 1 g Prednisolon werden mit 30 ccm einer wäßrigen Lösung, die 3,8 g 5-cyclohexylsalicylsaures Natrium und 4,0g hippursaures Natrium enthält, so lange unter leichtem Erwärmen geschüttelt, bis alles Prednisolon gelöst ist. Die klare Lösung enthält 33 mg Prednisolon im Kubikzentimeter. Example 43 1 g of prednisolone are mixed with 30 ccm of an aqueous solution the 3.8 g of 5-cyclohexylsalicylic acid sodium and 4.0g of hippursaures Contains sodium, shaken with gentle warming, until all of the prednisolone is resolved. The clear solution contains 33 mg of prednisolone per cubic centimeter.

Beispiel 44 0,5 g Prednisolon werden in 3 ccm Benzylalkohol gelöst, und die Lösung wird mit 7 ccm einer wäßrigen Lösung vermischt, die 2,2 g hippursaures Natrium enthält. Die klare Endlösung enthält 50 mg Prednisolon im Kubikzentimeter. Example 44 0.5 g of prednisolone are dissolved in 3 cc of benzyl alcohol, and the solution is mixed with 7 cc of an aqueous solution containing 2.2 g of hippuric acid Contains sodium. The clear final solution contains 50 mg of prednisolone per cubic centimeter.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verwendung von Alkali-, Calcium- oder Magnesiumsalzen der Hippursäure, Cyclohexylsalicylsäure oder Cyclohexylsalicylursäure, die gegebenenfalls am Benzolkern durch Alkyl- oder Cycloalkylreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sein können, oder Gemischen dieser Salze als Lösungsvermittler für wasserschwerlösliche organische Verbindungen. PATENT CLAIM: Use of alkali, calcium or magnesium salts the hippuric acid, cyclohexylsalicylic acid or cyclohexylsalicyluric acid, which optionally on the benzene nucleus by alkyl or cycloalkyl radicals containing 1 to 6 carbon atoms, can be substituted, or mixtures of these salts as solubilizers for water-sparingly soluble organic compounds.
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