DE1132921B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 3, 16-Diacylaten des Pregnan- bzw. Allopregnan-3ª‰, 16ª‡-diol-20-ons - Google Patents

Description

Eine große Anzahl von Wirkstoffen wurde bereits aus Nebennieren gewonnen. So haben die Erfinder vor einigen Jahren zusammen mit T. Reichstein unter anderem Aldosteron isoliert.

Es war bekannt, daß bei einer besonderen Form des familiär angeborenen Adrenogenital-Syndroms große Salzverluste auftreten. Es stand die Hypothese zur Diskussion, daß durch die hyperplasierte Nebenniere ein Natrium ausscheidender Faktor im Überschuß produziert werde. Andere Autoren nahmen dagegen als Ursache eine Nebennierenrinden-Insuffizienz mit ungenügender Produktion natriumretinierender Steroide, wie Aldosteron, an. Die Erfinder gingen dann von der Annahme aus, daß ein Natrium ausscheidender Faktor vorliege, und suchten seit 1955 systematisch nach einem solchen Wirkstoff. In schwierigen Arbeiten, unter Anwendung von besonderen Isolierungs- und Prüfungsmethoden, gelang es, einen Stoff in reiner kristallisierter Form mit dem Schmelzpunkt von 258 bis 260° C zu isolieren, der Natrium ausscheidende Eigenschaften aufweist.

Bei der erstmaligen Isolierung des neuen Wirkstoffes konnte aus 1000 kg Schweine-Nebennieren 1 mg der neuen Verbindung in reiner kristallisierter Form gewonnen werden. Auf Grund weiterer Befunde kann der Gehalt an diesem Wirkstoff auf etwa 30 mg pro 1000 kg Nebennieren geschätzt werden. Offensichtlich kommt diese Drüse nicht als Ausgangsstoff in Frage, um den neuen Wirkstoff als Heilmittel den Kranken zur Verfügung zu stellen. Es wurde daher versucht, die Konstitution der reinen kristallisierten Verbindung aufzuklären, um damit eventuell neue Wege zu ihrer Herstellung zu eröffnen. Überraschenderweise zeigte sich, daß der neue Wirkstoff Mono- und Diester bildet. Es wurde dann gefunden, daß diese neue Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 3,16-Diacylaten des Pregnan- bzw. Allopregnan-3 /3,16 a-diol-20-ons

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 8. Juli, 20. Dezember 1957 und 4. Juni 1958 (Nr. 48 098, Nr. 54 027 und Nr. 60 206)

Dr. Albert Wettstein, Riehen,

Dr. Robert Neher, Binningen,

und Dr. Pierre-Antoine Desaulles, Oberwil (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

Weitere Versuche zeigten, daß auch das 5/?-Isomere des Wirkstoffes, das Pregnan-3/?,16a-diol-20-on der Formel

CH₃

CH, CO

Verbindung und ihre Ester
16£x-diol-20-on der Formel

das Allopregnan-3^,

HO

OH

OH

HO

bzw. seine Ester darstellen.

oder seine Ester eine Natrium ausscheidende Wirkung besitzen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 3,16-Diacylaten des Pregnan- bzw. AlIopregnan-3/3,16a-diol-20-ons, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Monoacylat des Pregnan- bzw. Allopregnan-3/S,16«-diol-20-ons, worin der Acylrest mehr als 2 C-Atome aufweist, mit Acylierungs-

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mitteln, die höchstens 2 C-Atome aufweisen, in an 86, Suppl. zu Heft 37, S. 1060 [1956]) niedergelegten sich bekannter Weise umsetzt. Versuchsbedingungen. Besonders wertvoll sind solche Die genannten Acylierungsmittel sind z. B. solche, Ester, deren Acylrest eine wasserlöslich machende die sich von gesättigten oder ungesättigten alipha- Gruppe, wie die Carboxylgruppe, oder eine Aminotischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen 5 gruppe aufweist, wie den Rest der Glutarsäure, Tetraoder heterocyclischen Carbonsäuren ableiten. Bei- hydrophthalsäure oder in erster Linie der Bernsteinspiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, säure. Sie können als Heilmittel wie zur Herstellung Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Carbaminsäure, des gestörten Natriumgleichgewichtes, besonders bei Alkoxycarbonsäuren, Propionsäure, Buttersäuren, Retention von Natrium, z.B. Ödemen, Kreislauf-Milchsäure, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder io störungen einschließlich Hochdruck, Verwendung Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Capronsäuren, finden.

wie |S-Trimethyl-propionsäure, Oenanth-, Capryl-, Für die Applikation in der Human-oder Veterinär-Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. Undecylen- medizin dienen Gemische der genannten Ester der säure, Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearin- Pregnan-3jS,16«-diol-20-one mit festen oder flüssigen säuren, z. B. Ölsäure, Crotonsäure, Undecansäure, 15 Arzneimittelträgern. Für die parenteral, enterale oder Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren topicale Applikation kommen solche pharmazeu- oder -propionsäuren, Hexahydrobenzoesäure, Benzoe- tischen, organischen oder anorganischen Trägersäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, materialien in Frage, die mit den Verfahrensprodukten ρ-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxyessig- nicht reagieren, z. B. Wasser, pflanzliche Öle, Benzylsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxyessigsäure, 3-Phenoxy-pro- 20 alkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, pionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, Furan-2-carbon- Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin säure, S-tert-Butyl-furan^-carbonsäure, 5-Brom-fu- oder andere Arzneimittelträger. Für die parenterale ran-2-carbonsäure, Nicotin-, Isonicotinsäure, ferner Verabreichung sind vorzugsweise Lösungen geeignet, Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein-, Malein-, in erster Linie ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Glutar-, Dimethylglutar-, Pimelin-, Acetondicarbon-, 25 Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal-, Endo- enterale Applikation sinngemäß Tabletten oder Dramethylentetrahydrophthal-, Endomethylenhexahydro- goes, für die topicale Anwendung Salben oder Cremes, phthal-, Endoxyhexahydrophthal-, Endoxytetrahydro- die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie phthalsäure, Camphersäure, Cyclopropandicarbon- Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulsäure, Cyclobutandicarbonsäure, Diglykolsäure, Äthy- 30 gierungsmittehi, Salzen zur Veränderung des osmotilenbisglykolsäure, Polyäthylenbisglykolsäuren, Chin- sehen Druckes oder Puffern versetzt werden. Der olin-, Cinchomeronsäure, sowie die Polyäthylenglykol- Wirkstoffgehalt einer Ampulle oder einer Tablette monoalkyläther-halbester der obigen Dicarbonsäuren, beträgt 0,1 bis 200 mg.

Ketocarbonsäuren, wie jS-Ketocarbonsäuren, z. B. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nach-

Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Capro- 35 folgenden Beispielen näher erläutert. Die Tempe-

noylessigsäure, Aminosäuren, wie Diäthylaminoessig- raturen sind in Celsiusgraden angegeben,
säure.

Diese Ester lassen sich nach an sich bekannten Beispiel 1
Methoden herstellen. So kann man ein 3-Monoacylat

des Wirkstoffes, worin der Acylrest mehr als 2 C-Atome 40 50mg Allopregnan-Sftlöa-diol^O-on-SjS-mono-

aufweist, mit Säuren, die höchstens 2 C-Atome auf- benzoat werden in 0,5 cm³ Pyridin und 0,2 cm⁸

weisen, oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Acetanhydrid während 20 Stunden bei 20° stehen-

Halogeniden, Anhydriden, Thiolderivaten sowie Kete- gelassen. Nach Zufügen von wenig Wasser, Ab-

nen, unter Bildung von Diestern, deren Acylreste ver- dampfen des Pyridine und der Essigsäure im Vakuum

schieden sind, umsetzen. 45 wird der Rückstand in Äther gelöst, mit Wasser, ver-

Die obengenannten Pregnan-3/3,16a-diol-20-one sind dünnter Salzsäure und Natriumhydrogencarbonat-

neu. Bekannt sind ihre 3ß-Acetate sowie die 3/3,16«-Di- lösung neutral gewaschen. Nach Entfernen des

acetate. Deren Herstellung erfolgte durch Reduktion Lösungsmittels liefert der aus Äther—Hexan um-

der entsprechenden 3jS-Acetat-16«-benzyläther und kristallisierte Rückstand reines Allopregnan-3j8,16«-

Einwirkung von Acetylierungsmitteln auf die gebil- 50 diol^O-on-S/S-benzoat-loa-acetat. IR-Absorptionsban-

deten Pregnan-3(S, 16a-dioxy-20-on-3/3-acetate den bei 5,75 bis 5,88 μ (komplexe Bande), 7,90 und

(H. Hirschmann et al., J. Org. Chem., 20, S. 572 8,16 μ.

[1955]; J. of Am. Chem. Soc, 78, S. 3755 [1956]). Das als Ausgangsstoff verwendete Allopregnan-

Es war aber nicht bekannt, daß diesen Acetaten 3/3,16«-diol-20-on-3|8-monobenzoat kann durch Umeine therapeutische Wirkung zukommt. Es konnte 55 Setzung von Allopregnan-3/3,16«-diol-20-on mit Bendaher nicht vermutet werden, daß sie in irgendeinem zoylchlorid, wie im Patent 1102145 beschrieben, her-Zusammenhang mit dem Natrium ausscheidenden gestellt werden.
Faktor der Nebenniere stehen. Beispiel 2

Die neuen Ester können als Zwischenprodukte zur

Herstellung der Pregnan-3/?,16a-diol-20-one bzw. zu 60 80 mg Allopregnan-3_iö,16<x-diol-20-on-3/3-monoihrer Reinigung dienen. Sie besitzen aber auch, wie der trimethylacetat werden in 0,5 cm³ Pyridin und 0,3 cm³ neue Wirkstoff, Natrium ausscheidende Wirkung an Acetanhydrid 36 Stunden bei 20° stehengelassen, der Ratte ohne wesentliche Beeinflussung des Kaliums Nach Zugabe von wenig Wasser und Abdampfen von in der während der Versuchsdauer ausgeschiedenen Pyridin und Essigsäure wird der Rückstand in Äther Urinmenge. Die Bestimmung der Elektrolytausschei- 65 aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure, kalter Sodadung (Natrium und Kalium) und der Wasseraussehei- lösung und Wasser neutral gewaschen. Der nach dung erfolgt z. B. gemäß den in der Publikation von Trocknen und Abdestillieren erhaltene Rückstand P. Desaulles und R. Meier (Schweiz. Med. Wschr., liefert, aus Äther—Hexan umkristallisiert, Allopreg-

nan- 3ß, 16α- diol- 20- on- 3/3- trimethylacetat-16α - acetat. IR-Absorptionsbanden bei 5,78, 5,87 und 8,12 μ.

Das als Ausgangsstoff verwendete AUopregnan- 3ß, 16<x - diol - 20 - on - 3/5 - monotrimethylacetat kann durch Umsetzung von Allopregnan-3/3,16«-diol-20-on mit Trimethylessigsäurechlorid, wie im Patent 1 102 145 beschrieben, hergestellt werden.

Beispiel 3

Wird in den obigen Beispielen das Allopregnan-3/?,16a-diol-20-on durch Pregnan-3(ö,16«-diol-20-on ersetzt, so erhält man die entsprechenden Ester, z. B. das 3/?-Benzoat-16a-acetat von Pregnan-3/?,16a-diol-20-on. IR-Absorptionsbanden bei 5,75 bis 5,90 μ (nicht aufgelöst), 7,85, 8,05 und 8,70 μ.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 3,16-Diacylaten des Pregnan- bzw. Allopregnan-3j8,16a-diol-20-ons, dadurch gekenn zeichnet, daß man ein 3-Monoacylat des Pregnan- bzw. Allopregnan-3/S,16a-diol-20-ons, worin der Acylrest mehr als 2 C-Atome aufweist, mit Acylierungsmitteln, die höchstens 2 C-Atome aufweisen, in an sich bekannter Weise umsetzt.

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