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DE1131667B - Process for the production of 1ª ‡ -methyl steroids of the androstane series - Google Patents

Process for the production of 1ª ‡ -methyl steroids of the androstane series

Info

Publication number
DE1131667B
DE1131667B DESCH28196A DESC028196A DE1131667B DE 1131667 B DE1131667 B DE 1131667B DE SCH28196 A DESCH28196 A DE SCH28196A DE SC028196 A DESC028196 A DE SC028196A DE 1131667 B DE1131667 B DE 1131667B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
androstane
steroids
methyl
methylene
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DESCH28196A
Other languages
German (de)
Other versions
DE1824103U (en
Inventor
Dr Rudolf Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DESCH28196A priority Critical patent/DE1131667B/en
Priority to CH1191565A priority patent/CH414610A/en
Priority to CH295861A priority patent/CH408911A/en
Priority to GB9933/61A priority patent/GB977082A/en
Priority to BE602281A priority patent/BE602281A/en
Priority to FR867038A priority patent/FR1293M/en
Publication of DE1131667B publication Critical patent/DE1131667B/en
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J7/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von 1 a-Methylsteroiden der Androstanreihe In der deutschen Auslegeschrift 1122 944 ist bereits vorgeschlagen, den Cyclopropanring von 1,2a-Methylen-3-ketosteroiden mit Halogenwasserstoff zu öffnen und die dabei entstehenden la-Halogenmethylverbindungen mit Hydrierungsmitteln zu den la-Methyl-3-ketosteroiden zu enthalogenieren.Process for the preparation of 1 a-methyl steroids of the androstane series In the German Auslegeschrift 1 122 944 it has already been proposed to open the cyclopropane ring of 1,2a-methylene-3-keto steroids with hydrogen halide and to convert the la-halomethyl compounds formed with hydrogenating agents to the la- To dehalogenate methyl-3-keto steroids.

Ebenfalls sind auch Hydrierungsverfahren mit Steoridverbindungen, die einen Cyclopropanring im Molekül enthalten, bekannt. So entstehen z. B. bei der Hydrierung von 3,5-Cyclocholestan-6-on unter Ringerweiterung 6-Cholestanon und aus 3,5-Cyclo-_96.2`=-ergostadien auch unter Ringerweiterung Ergostan.Hydrogenation processes with steroid compounds, which contain a cyclopropane ring in the molecule are known. So arise z. B. at the hydrogenation of 3,5-Cyclocholestan-6-one with ring expansion 6-Cholestanone and from 3,5-Cyclo-_96.2` = -ergostadien also with ring expansion ergostane.

Es wurde nun gefunden, daß man la-Methylsteroide der Androstanreihe aus den entsprechenden 1,2a-Methylensteroiden dadurch erhält, daß man den in 1,2-Stellung ankondensierten Ccylopropanring mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Platinkatalysatoren in Eisessig, unter Bildung der entsprechenden 1 a-Methylsteroide öffnet und gegebenenfalls gleichzeitig anwesende Hydroxylgruppen, die z. B. im Ausgangsprodukt als Ketogruppen vorlagen und während der Umsetzung ebenfalls zu a- und/oder fl-ständigen Hydroxylgruppen reduziert wurden, in an sich bekannter 2o Weise, z. B. mittels Chromsäure oder nach der Oppenauer-Methode, zu Ketogruppen zurückoxydiert. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem allgemeinen Schema: Geeignete Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind unter anderem nach den Verfahren gemäß des deutschen Patents 1072 991 und der deutschen Auslegeschrift 1096 353 erhältlich.It has now been found that la-methyl steroids of the androstane series are obtained from the corresponding 1,2a-methylene steroids in that the cyclopropane ring condensed in the 1,2-position is obtained with catalytically excited hydrogen, preferably in the presence of platinum catalysts in glacial acetic acid, with formation of the corresponding 1 a-methyl steroids opens and optionally simultaneously present hydroxyl groups which z. B. were present as keto groups in the starting product and were also reduced to a- and / or fl-hydroxyl groups during the reaction, in a manner known per se, eg. B. by means of chromic acid or by the Oppenauer method, back-oxidized to keto groups. The process according to the invention proceeds according to the following general scheme: Suitable starting materials for the process according to the invention are obtainable, inter alia, by the process according to German patent 1072 991 and German Auslegeschrift 1096 353.

Eine andere Quelle für die hierfür benötigten Ausgangsstoffe sind die Verfahren gemäß der deutschen Patentschrift 1023764 und der deutschen Patentanmeldung Sch 27090 IV b / 12o, bei denen durch thermische Zersetzung der Diazomethananlagerungsprodukte von J1-3-Ketosteroiden neben den als Hauptprodukt gewonnenen 1-Methyl-11-3-ketosteroiden 1,2-Methylen-3-ketosteroide in nicht unerheblicher Menge als Nebenprodukte anfallen. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es ebenfalls möglich, diese Nebenprodukte einer nutzbringenden technischen Verwertung zugänglich zu machen.Another source for the starting materials required for this are the processes according to German patent specification 1023764 and German patent application Sch 27090 IV b / 12o, in which the thermal decomposition of the diazomethane addition products of J1-3-keto steroids in addition to the 1-methyl-11 obtained as the main product -3-ketosteroids 1,2-methylene-3-ketosteroids occur in not inconsiderable amounts as by-products. With the process according to the invention it is also possible to make these by-products available for useful industrial utilization.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellten la-Methyl-3-ketosteroide der Androstanreihe sind als Heilmittel, z. B. la-Methylandrostan-17f-'-ol-3-on-17-acetat, als sehr stark androgene und gleichzeitig stark anabolische Wirksubstanz oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel, wie z. B. dem stark anabolisch wirksamen 1-Methyl-11-androsten-17ß-ol-3-on, technisch verwertbar. Beispiel 1 344 mg 1,2a-Methylen-androstan-17ß-ol-3-on-17-acetat werden in 10 ml Eisessig gelöst und dann bei Zimmertemperatur unter Zusatz von 100 mg Platinoxyd bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlarid extrahiert und die Methylenchloridphase mit Natriumhydrogencarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt.The la-methyl-3-ketosteroids prepared by the process according to the invention the androstane series are used as remedies, e.g. B. la-Methylandrostan-17f -'-ol-3-one-17-acetate, as a very strong androgenic and at the same time strong anabolic active substance or as Intermediate products for the manufacture of such remedies, such as. B. the strongly anabolic effective 1-methyl-11-androsten-17ß-ol-3-one, technically usable. Example 1 344 mg of 1,2a-methylen-androstane-17ß-ol-3-one-17-acetate are dissolved in 10 ml of glacial acetic acid and then at room temperature with the addition of 100 mg of platinum oxide until absorption hydrogenated by 2 molar equivalents of hydrogen. The catalyst is then filtered off, stirred into ice water, extracted with methylene chloride and the methylene chloride phase washed with sodium hydrogen carbonate solution and with water. After drying It is concentrated to dryness in vacuo over sodium sulfate.

Der Rückstand wird mit 17 ml absolutem Toluol und 3,7 ml Cyclohexanon versetzt. Dann werden einige Millimeter Lösungsmittel zur Beseitigung vorhandener Feuchtigkeit abdestilliert und schließlich 186 mg Aluminiumisopropylat in 1,9 ml Toluol innerhalb von 5 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde nun unter langsamem teilweisem Abdestillieren des Lösungsmittels 45 Minuten erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2 n-Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird wasserdampfdestilliert. Der Rückstand der Wasserdampfdestillation wird in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, anschließend durch Abfiltrieren vom Trockenmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält la-Methyl-androstan-17ß-ol-3-on-17-acetat. F.=169 bis 170° C; [a] ö = -I-16,7° (CHC13 c=0,88). An Stelle der Oppenauer-Oxydation mit Aluminiumisopropylat ist auch die Oxydation mit Chromsäure möglich.The residue is mixed with 17 ml of absolute toluene and 3.7 ml of cyclohexanone offset. Then a few millimeters of solvent are used to remove any existing Moisture distilled off and finally 186 mg of aluminum isopropoxide in 1.9 ml toluene added within 5 minutes. The reaction mixture was now 45 minutes, with partial removal of the solvent by distillation heated. It is then diluted with methylene chloride, with 2N sulfuric acid and with Water washed. The methylene chloride phase is steam distilled. The residue the steam distillation is taken up in methylene chloride, the organic Phase dried over sodium sulfate, then by filtering off the desiccant concentrated in vacuo and the residue recrystallized from hexane. La-methyl-androstane-17ß-ol-3-one-17-acetate is obtained. M.p. = 169 to 170 ° C; [a] δ = -I-16.7 ° (CHCl13 c = 0.88). Instead of the Oppenauer oxidation Oxidation with chromic acid is also possible with aluminum isopropylate.

Beispiel 2 2 g 1,2a-Methylen-androstan-17ß-ol-3-on-17-acetat werden in 58 ml Eisessig gelöst und dann bei Zimmertemperatur unter Zusatz von 500 mg Platinoxyd mit Wasserstoff hydriert. Wenn kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird, filtriert man vom Katalysator ab, rührt in Eiswasser ein und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Es wird bei 70° C im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,88 g eines rohen 1a-Methyl-androstan-3,17ß-diol-17-acetats, die in 30 ml Aceton, gelöst mit 1,3 ml Chromsäurelösung (Chromsäurelösung: 267 g Chromtrioxyd, 230 ml konzentrierte Schwefelsäure, 400 ml Wasser auf 11 auffüllen), unter Rühren versetzt werden. Es wird in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,27 g la-Methyl-androstan-17ß-ol-3-on-17-acetat. F.=169 bis 169,5° C.Example 2 2 g of 1,2a-methylene-androstane-17β-ol-3-one-17-acetate are used dissolved in 58 ml of glacial acetic acid and then at room temperature with the addition of 500 mg of platinum oxide hydrogenated with hydrogen. If no more hydrogen is absorbed, filter the catalyst is removed, stirred into ice water and the precipitated product is filtered off away. It is dried at 70 ° C. in a vacuum. This gives 1.88 g of a crude 1a-methyl-androstane-3,17ß-diol-17-acetate, those in 30 ml of acetone, dissolved with 1.3 ml of chromic acid solution (chromic acid solution: 267 g Chromium trioxide, 230 ml concentrated sulfuric acid, 400 ml water make up to 11), are added with stirring. It is stirred into ice water, the precipitated Sucked off product, washed, dried and recrystallized from hexane. You get 1.27 g of la-methyl-androstane-17ß-ol-3-one-17-acetate. F. = 169 to 169.5 ° C.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von la-Methylsteroiden der Androstanreihe aus den entsprechenden 1,2a-Methylensteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man den in 1,2-Stellung ankondensierten Cyclopropanring mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Platinkatalysatoren in Eisessig, öffnet und gegebenenfalls anschließend gleichzeitig anwesende Hydroxylgruppen, die z. B. im Ausgangsprodukt als Ketogruppen vorlagen und während der Umsetzung ebenfalls zu a- und/oder ß-ständigen Hydroxylgruppen reduziert wurden, in an sich bekannter Weise zu Ketogruppen zurückoxydiert. CLAIMS: 1. A process for the preparation of la-methyl steroids of the androstane from the corresponding 1,2-methylene steroids, characterized in that opening the in-1,2 position fused cyclopropane ring with catalytically activated hydrogen, preferably in the presence of platinum catalysts in acetic acid, and optionally then simultaneously present hydroxyl groups which, for. B. were present as keto groups in the starting product and were also reduced to a- and / or ß-hydroxyl groups during the reaction, oxidized back to keto groups in a manner known per se. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt 1,2a-Methylen-androstan-17ß-ol-3-on-17-acetat verwendet.2. The method according to claim 1, characterized characterized in that the starting product is 1,2a-methylene-androstane-17ß-ol-3-one-17-acetate used.
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