DE112007000920T5

DE112007000920T5 - Pharmazeutische Zusammensetzungen von Cefixim

Info

Publication number: DE112007000920T5
Application number: DE112007000920T
Authority: DE
Inventors: Sanjay Chhagan Pune Wagh; Bharat Raghunath Pune Metkar; Makarand Krishnakumar Pune Avachat; Himadri Pune Sen
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2009-02-12
Also published as: US9241905B2; US20100009955A1; WO2007119249A3; WO2007119249A2

Abstract

Suspensionsdosierungsform umfassend eine Einheitsdosis größer als 100 mg/5 ml und nicht mehr als 400 mg/5 ml von Cefixim und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Suspensionsformulierung umfassend eine neue Stärke von Cefixim 200 mg/5 ml.
Hintergrund der Erfindung
Cefixim ist ein halbsynthetisches Cephalosporin-Antibiotikum für die orale Verabreichung. Es wurde zuerst im US-Patent Nr. 4 409 214 der Fujisawa Corporation, Japan, offenbart.
Es hat eine bakterizide Wirkung und der Wirkungsmechanismus basiert auf der Inhibierung der Synthese der bakteriellen Zellwand.
Es ist für die Behandlung von Infektionen angebracht, die durch verschiedene gram-positive und gram-negative Organismen verursacht werden, hauptsächlich komplikationslos verlaufende Infektionen der Harnwege, die durch E. coli und P. mirabilis hervorgerufen werden, Mittelohrentzündung, hervorgerufen durch H. influenza, M. catarrhalis und S. pyogenes, akute Bronchitis und Verschlimmerungen der chronischen Bronchitis, hervorgerufen durch S. pneumonia und H. influenza. Es ist gleichfalls angebracht bei komplikationslos verlaufender Gonorrhöe verursacht durch N. gonorrhea. Es ist eines der am meisten verschriebenen Arzneimittel für die pädiatrische Verwendung.
Cefixim ist ein Arzneimittel, das in Wasser schlecht löslich ist. Unter dem Gesichtspunkt der Bioverfügbarkeit ist die bevorzugte Verabreichungsform kaum löslicher Medikamente wie beispielsweise Beta-Lactam Antibiotika häufig eine wässrige Suspension. Cefixim, oral verabreicht, wird ungefähr zu 40 bis 50% absorbiert, sei es verabreicht mit oder ohne Nahrung.
Kinder von 12 Jahren oder darunter erhalten beispielsweise täglich ungefähr 8 mg Cefixim/kg Körpergewicht. Die empfohlene Dosis kann alternativ auf einmal verabreicht oder kann in zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (beispielsweise ungefähr 4 mg Cefixim/kg Körpergewicht am Morgen und Abend). In Abhängigkeit von der Schwere und des Ortes der Infektion ist eine Erhöhung der täglichen Dosis auf 2 × 6 mg Cefixim/kg Körpergewicht möglich. Erwachsene und Kinder über 12 Jahre können 400 mg Cefixim täglich erhalten. Die empfohlene tägliche Dosis kann alternativ auf einmal verabreicht oder in zwei Einzeldosen geteilt werden (am Morgen und Abend). Die Dosis sollte bei Patienten mit merklich beeinträchtigter Nierenfunktion reduziert werden.
Feste Dosierungsformen wie beispielsweise Tabletten und Kapseln haben bestimmte Nachteile, da sie im Verdauungstrakt zerfallen müssen, und dann muss sich das Medikament auflösen bevor es absorbiert werden kann, was daher zu einer langsameren Absorption im Vergleich zu der Suspensionsdosierungsform führt, und auch die Absorption ist geringer als bei der Suspensionsdosierungsform, was zu Problemen mit der Bioäquivalenz führt. Desgleichen haben bestimmte Patientenpopulationen wie beispielsweise Kinder und alte Menschen Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten und Kapseln, und es gibt eine praktische Grenze bezüglich der Größe und daher bezüglich der Dosis, die geschluckt werden kann.
Die oralen Suspensionsdosierungsformen haben bestimmte Vorteile gegenüber den oben erwähnten Dosierungsformen, besonders in Populationssegmenten wie beispielsweise in der Pädiatrie und Geriatrie, wo Probleme beim Schlucken der festen Dosierungsformen auftreten. Weiter erzeugt die orale Suspensionsdosierungsform durchschnittliche Peak-Konzentrationen, die ungefähr 25% bis 50% höher sind als bei konventionellen Tabletten. Die Fläche unter der Zeit-gegen-Konzentration-Kurve ist bei der oralen Suspension um ungefähr 10% bis 25% größer als bei der konventionellen Tablette nach Dosierungen von 100 bis 400 mg, wenn sie bei normalen erwachsenen Freiwilligen getestet werden.
US-Patent Nr. 4 079 138 von American Home Products Corporation beschreibt eine beständige Suspension mit einer nicht-wässrigen Basis als Vehikel für aktive Substanzen, die gegen Hydrolyse empfindlich sind.
US-Patent Nr. 5 776 926 von Merck offenbart Cefixim-Zusammensetzungen in der Form von nicht-wässrigen Suspensionen.
Cefixim ist gegenwärtig in einer Anzahl verschiedener Formulierungen in verschiedenen Stärken für erwachsene und pädiatrische Patienten verfügbar, beispielsweise als Tabletten umfassend 200 mg und 400 mg Cefixim, und als orale Suspension umfassend 100 mg/5 ml Cefixim.
Bei einigen Patientenpopulationen ist die Komplianz für die gegenwärtig verfügbare Suspension niedrig gemäß des Erfordernisses einer Dosierung von mehr als 100 mg bei bestimmten Krankheitszuständen. Der Mangel an Verfügbarkeit einer oralen Suspensionsdosierungsform umfassend mehr als 100 mg/5 ml Cefixim führt zu niedrigen Komplianzraten (beispielsweise Verschütten).
Es besteht ein Bedürfnis, eine orale Suspension höherer Stärke in einer Einheitsdosis zur Verbesserung der Patienten-Komplianz zu entwickeln, und um die Häufigkeit der Dosierung zu reduzieren.
Ziele der Erfindung
Das Ziel der Erfindung ist es, eine Suspensionsdosierungsform zur Verfügung zu stellen, die eine Einheitsdosis von mehr als 100 mg/5 ml und nicht mehr als 400 mg/5 ml von Cefixim und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe umfasst.
Das grundsätzliche Ziel der Erfindung ist es, eine Suspensionsdosierungsform zur Verfügung zu stellen, die im Wesentlichen aus einer Einheitsdosis von 200 mg/5 ml Cefixim und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen besteht.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine Suspensionsdosierungsform zur Verfügung zu stellen, welche Cefixim umfasst, wobei besagte neue Suspension der Stärke 200 mg/5 ml bioäquivalent zu einer Suspension von 2 × 100 mg/5 ml umfassend Cefixim-Trihydrat ist, welches unter der Bezeichnung „Suprax^®" vermarktet wird.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung der akuten bakteriellen Mittelohrentzündung (Otitis media), des Rachenkatarrhs (pharyngitis), der Mandelentzündung (Tonsillitis), der akuten und chronischen Bronchitis mit einer oralen Suspension von Cefixim zur Verfügung zu stellen, wobei besagte Suspensionsform im Wesentlichen aus einer Einheitsdosis von 200 mg/5 ml von Cefixim und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen besteht.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren für komplikationslos verlaufende Infektionen der Harnwege und der Gonorrhöe mit einer oralen Suspension von Cefixim zur Verfügung zu stellen, wobei besagte Suspensionsform im Wesentlichen aus einer Einheitsdosis von 200 mg/5 ml von Cefixim und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen besteht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine orale Suspension zur Verfügung, welche eine Einheitsdosis von größer als 100 mg/5 ml und nicht mehr als 400 mg/5 ml von Cefixim umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine orale, pharmazeutische Suspensionszusammensetzung zur Verfügung, welche Cefixim 200 mg/5 ml umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine orale, pharmazeutische Suspensionszusammensetzung zur Verfügung, welche Cefixim 200 mg/5 ml umfasst, welche bioäquivalent zu einer Suspensionsdosierungsform von Cefixim 2 × 100 mg/5 ml ist, die unter dem Handelsnamen Suprax^® vermarktet wird.
Der Begriff Cefixim wie hierin verwendet bezeichnet auch verschiedene Salzformen von Cefixim einschließlich der gewöhnlich verwendeten Trihydrat-Salzform.
Der Begriff „orale Suspension" schließt in seinem Umfang Kompositionen ein, ist aber nicht auf diese begrenzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pellets zur Suspension, die beschichtet oder unbeschichtet sein können, Granulate zur Suspension, in der Form eines Einheitsdosispakets (manchmal im Stand der Technik auch als „Packung" bezeichnet), in der Form einer Suspension, die aus einem Einheitsdosispaket hergestellt wird, in der Form eines Pulvers für die orale Suspension, in der Form einer Einheit, die in Schlückchen eingenommen wird und in der Form einer oralen Suspension als solcher (flüssige Suspension) und Kombinationen beispielsweise beschichteter Pellets, die in eine Einheit für in Schlückchen zu trinkender Dosierungen oder in eine Packung gefüllt sind. Es wird festgehalten, dass, wenn eine Einheitsdosispackung gebildet wird, sie wahrscheinlich hauptsächlich in der Form einer Suspension vorliegt, wenn sie gemäß der Anweisungen hergestellt wird, obwohl der Umfang der Suspension gegenüber der Lösung von einer Anzahl von Faktoren wie dem pH-Wert abhängig ist.
Bevorzugte orale, pharmazeutische Suspensionszusammensetzungen umfassend Cefixim liegen in der Form eines Pulvers zur Suspension vor.
Die orale, pharmazeutische Suspensionszusammensetzung kann abhängig von der Dosierungsform zusätzlich mindestens einen Hilfsstoff umfassen, sei es beispielsweise als Pellets oder als Granulate zur Suspension usw. Der Hilfsstoff kann ein oder mehrere Hilfsstoffe sein ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verdünnungsmitteln, Süßstoffen, Viskosität erhöhendes Mittel, Dispergiermitteln, Konservierungsmitteln, Aromastoffen und ähnlichen Hilfsstoffen. Ein Hilfsstoff kann mehr als eine Funktion ausüben.
Verdünnungsmittel umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Rohrzucker, Sorbit, Xylit, Dextrose, Fructose, Maltit, Zucker-Kalium, Aspartam, Saccharin, Saccharin-Natrium, und Gemische davon. Ein bevorzugtes Verdünnungsmittel der vorliegenden Verbindung ist Rohrzucker. Verdünnungsmittel können auch als Süßstoffe verwendet werden.
Geeignete Süßstoffe umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, natürliche Süßstoffe, wie beispielsweise Zucker, wie beispielsweise Fructose, Glucose, Rohrzucker, Zuckeralkohole, wie beispielsweise Mannit, Sorbit oder Gemische davon, und künstliche Süßstoffe wie Natrium-Saccharin, Natrium-Cyclamat und Aspartam.
Der Begriff „Viskosität erhöhendes Mittel" wie hier verwendet, betrifft einen Wirkstoff oder ein Gemisch von Wirkstoffen, die die Dicke einer Flüssigkeit erhöhen und dadurch den wirksamen Wirkstoff suspendiert halten, womit eine genaue Dosierung ermöglicht wird. Viskosität erhöhende Mittel umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Xanthangummi, Guargummi, Gummiarabicum, Algininsäure, Natriumalginat, Propylenglykolalginat, Povidon, Carbomer, Salze von Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Bentonit, Polydextrose, Carrageenan, Rohrzucker, Sorbit, Xylit, Dextrose, Fructose, Maltit, Gelatine, Tragacanth, einen Polyvinylalkohol, Cetearylalkohol, kolloidales Siliziumdioxid und Gemische davon. Ein bevorzugtes Viskosität erhöhendes Mittel der vorliegenden Erfindung ist Xanthangummi.
Dispergiermittel umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, kolloidales Siliziumdioxid und oberflächenaktive Stoffe, wobei der oberflächenaktive Stoff alleine oder als Gemisch mit einem oder mehreren oberflächenaktiven Stoffen verwendet wird. Kombinationen kolloidalen Siliziumdioxids mit einem oder mehreren oberflächenaktiven Stoffen können gleichfalls verwendet werden.
Der Begriff „Aromastoff" wie hier verwendet, bezieht sich auf einen Wirkstoff oder ein Gemisch von Wirkstoffen, welche dem Gemisch ein Aroma verleihen. Aromastoffe umfassen, ohne aber darauf begrenzt zu sein, künstliches Erdbeeraroma, künstliches Bananenaroma und künstliches Sahnearoma. Ein bevorzugter Aromastoff der vorliegenden Erfindung ist Erdbeeraroma.
Der Begriff „Konservierungsmittel" wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Wirkstoff oder ein Gemisch von Wirkstoffen, welche verwendet werden, eine Zusammensetzung gegen antimikrobielle Aktivität zu schützen (beispielsweise Hefe, Schimmel, Bakterien). Konservierungsmittel umfassen, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Natriumbenzoat, Benzoesäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Sorbinsäure, Benzethoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Bronopol, Bronopol, Butylparaben, Methylparaben, Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Thiomerosol, Natriumpropionat, Chlorhexidin, Chlorbutanol, Chlorkresol, Kresol, Imidharnstoff, Phenol, Phenylquecksilbersalze, Kaliumsorbat, Propylenglykol, und Gemische davon. Ein bevorzugtes Konservierungsmittel der vorliegenden Erfindung ist Natriumbenzoat.
All diese Hilfsstoffe können in Mengen verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die oralen Suspensionszusammensetzungen können durch Mittel hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.

Die Anwendbarkeit der Erfindung kann an Hand der folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele gesehen werden: Beispiel 1 Cefixim-Suspension 200 mg/5 ml

Bestandteile	Menge pro Tablette (mg)
Cefixim entsprechend wasserfreiem Cefixim	200,00
Xanthangummi	10,00
Natriumbenzoat	10,00
Kolloidales Siliziumdioxid	25,00
Erdbeeraroma	25,00
Rohrzucker	2230,00
Gesamtgewicht	2500.00

Kurz dargestelltes Herstellungsverfahren:
Siebe Cefixim und Rohrzucker getrennt durch ein geeignetes Sieb. Siebe auch die anderen Hilfsstoffe wie Xanthangummi, kolloidales Siliziumdioxid, Natriumbenzoat und Erdbeeraroma. Cefixim und die obigen Hilfsstoffe werden mit ungefähr 20 Gewichts-% des gesamten Rohrzuckers vermahlen.
Alle Hilfsstoffe werden zusammen mit dem Arzneimittel in einen Mischer gegeben und für eine bestimmte Zeitspanne gemischt.
Bioäquivalenz-Studie
Es wurde eine Bioäquivalenz-Studie durchgeführt unter Verwendung der Suspension (Test) umfassend Cefixim 200 mg/5 ml wie in Beispiel 1 hergestellt im Vergleich zur kommerziell erhältlichen oralen Suspension „Suprax^®" (Referenz) unter Verwendung von 25 gesunden menschlichen Freiwilligen.
10 ml des Referenzprodukts wurden im Vergleich zu 5 ml des Testprodukts verabreicht.

Die Bioäquivalenz-Daten für diese Studie sind unten in Tabelle 1 gezeigt. Die Studie wurde bezüglich der AUC- und C_max-Werte überwacht, die mit dem Testprodukt und dem Referenzprodukt erhalten wurden. Die AUC-Werte sind Auftragungen der Serumkonzentrationen von Cefixim entlang der Ordinate (Y-Achse) gegen die Zeit auf der Abszisse (X-Achse). Im Allgemeinen stellen die Werte für AUC eine Anzahl von Werten dar, die aus allen Subjekten einer Population genommen werden und sind daher Mittelwerte, die über die gesamte Population gemittelt sind. C_max, das beobachtete Maximum in einer Auftragung der Serumkonzentration von Cefixim (Y-Achse) gegen die Zeit (X-Achse), ist in gleicher Weise ein Mittelwert. Die Verhältnisse der logarithmisch transformierten Mittelwerte für C_max und AUC für das Test- und das Referenzprodukt (T/R-Verhältnis) ist ein Maß für die Bioäquivalenz zwischen dem Test- und dem Referenzprodukt. Werte zwischen 80 und 125% für die 90%-Vertrauensintervalle dieser Werte zeigen Bioäquivalenz an wie von der USFDA empfohlen. Tabelle 1: Daten der vergleichenden Nüchternbioäquivalenz-Studie einer Cefixim-Suspension 200 mg/5 ml gegen eine kommerziell erhältliche Suspensionsformulierung „Suprax^®" 2 × 100 mg/5 ml. n = 25

Pharmakokinetische Parameter	Logarithmisch transformiertes T/R-Verhältnis der kleinsten mittleren Quadrate	90%-Vertrauensintervalle der logarithmisch transformierten Daten
C_max	103,5	95,32–112,34
AUC_0-t	106,2	96,79–116,56
AUC_0-inf	105,7	96,72–115,62

Aus den Ergebnissen dieser Studie können wir schließen, dass Cefixim-Suspension 200 mg/5 ml Suspension Bioäquivalenz gegenüber der vermarkteten Suspensionsformulierung „Suprax^®" 2 × 100 mg/5 ml aufweist.
Daher stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Suspensionszusammensetzung zur Verfügung, welche Cefixim 200 mg/5 ml umfasst, welche, wenn sie Menschen verabreicht wird, für Cefixim ein AUC und C_max nachweist, welches im Wesentlichen äquivalent zu den AUC- und C_max-Werten ist, die mit zwei Mal der Dosis einer oralen Suspensionsformulierung umfassend Cefixim-Trihydrat erhalten wird, die unter dem Namen „Suprax^®" vermarktet wird, wenn diese Menschen verabreicht wird.
Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff „im Wesentlichen äquivalent", dass die zwei Produkte bioäquivalent sind innerhalb des Rahmens der Richtlinien für Bioäquivalenz wie von der USFDA empfohlen, wie er bereits früher ausgearbeitet wurde.
Daher stellt die Erfindung auch ein Verfahren zum Erreichen der Bioäquivalenz zwischen einer neuen Suspensionsdosierungsform von Cefixim 200 mg/5 ml und einer Suspension umfassend Cefixim 100 mg/5 ml zur Verfügung.
Die Ausführungsformen der Erfindung, in welchen ein ausschließliches Eigentum oder Privileg beansprucht wird, sind wie folgt definiert.
Zusammenfassung
Pharmazeutische Suspensionsformulierung umfassend eine Dosis größer als 100 mg/5 ml Cefixim und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 4409214 [0002]
- US 4079138 [0009]
- US 5776926 [0010]

Claims

Suspensionsdosierungsform umfassend eine Einheitsdosis größer als 100 mg/5 ml und nicht mehr als 400 mg/5 ml von Cefixim und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Suspensionsdosierungsform im Wesentlichen bestehend aus einer Einheitsdosis von 200 mg/5 ml von Cefixim und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
Suspensionsdosierungsform nach Anspruch 2, wobei die pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe Verdünnungsmittel, Süßstoffe, Viskosität erhöhende Mittel, Dispergiermittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel umfassen.
Suspensionsdosierungsform nach Anspruch 3, wobei das Verdünnungsmittel Rohrzucker, Sorbit, Xylit, Dextrose, Fructose, Maltit, Zucker-Kalium, Aspartam, Saccharin, Saccharin-Natrium, und Gemische davon ist.
Suspensionsdosierungsform nach Anspruch 3, wobei der Gemische Fructose, Glucose, Rohrzucker, Zuckeralkohole wie Mannit, Sorbit oder Gemische davon, und künstliche Süßstoffe wie Natrium-Sacharin, Natrium-Cyclamat und Aspartam sind.
Suspensionsdosierungsform nach Anspruch 3, wobei das Viskosität erhöhende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Xanthangummi, Guargummi, Gummiarabicum, Algininsäure, Natriumalginat, Propylenglykolalginat, Povidon, Carbomer, Salze der Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Bentonit, Polydextrose, Carrageenan, Rohrzucker, Sorbit, Xylit, Dextrose, Fructose, Maltit, Gelatine, Tragacanth, ein Polyvinylalkohol, Cetearylalkohol, kolloidales Siliziumdioxid, und Gemische davon.
Suspensionsdosierungsform nach Anspruch 3, wobei das Dispergiermittel kolloidales Siliziumdioxid ist.
Suspensionsdosierungsform nach Anspruch 3, wobei das Aroma Erdbeeraroma, künstliches Bananenaroma und künstliches Sahnearoma ist.
Suspensionsdosierungsform nach Anspruch 3, wobei das Konservierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Natriumbenzoat, Benzoesäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Sorbinsäure, Benzethoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Bronopol, Butylparaben, Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Thiomerosol, Natriumpropionat, Chlorhexidin, Chlorbutanol, Chlorkresol, Kresol, Imidharnstoff, Phenol, Phenylquecksilbersalze, Kaliumsorbat, Propylenglykol, und Gemische davon.
Suspensionsdosierungsform umfassend Cefixim 200 mg/5 ml, welches bioäquivalent zu einer Suspension 2 × 100 mg/5 ml umfassend Cefixim-Trihydrat ist, welches unter dem Namen „Suprax^®" vermarktet wird.
Verfahren zur Behandlung akuter bakterieller Mittelohrentzündung, Rachenkatarrh, Mandelentzündung, akuter und chronischer Bronchitis mit einer oralen Suspension von Cefixim, wobei besagte Suspensionsform im Wesentlichen aus einer Einheitsdosis von 200 mg/5 ml von Cefixim und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen besteht.
Verfahren zur Behandlung komplikationsloser Infektionen der Harnwege und der Gonorrhöe mit einer oralen Suspension von Cefixim, wobei besagte Suspensionsform im Wesentlichen aus einer Einheitsdosis von 200 mg/5 ml von Cefixim und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen besteht.