DE1117593B - Process for the production of alkaloid mixtures from Rauwolfia plants - Google Patents
Process for the production of alkaloid mixtures from Rauwolfia plantsInfo
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Description
Verfahren zur Gewinnung von Alkaloidgemischen aus Rauwolfiapflanzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Alkaloidgemischen aus Rauwolfiapflanzen, besonders aus Rauwolfia serpentina Benth.Process for the production of alkaloid mixtures from rauwolfia plants The invention relates to a method for obtaining alkaloid mixtures from Rauwolfia plants, especially from Rauwolfia serpentina Benth.
S. Siddiqui und R. H. Siddiqui (vgl. Journal of the Indian Chemical Society, Bd. 8, 1931, S. 667 und folgende) haben bereits früher aus den Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. Ajmalin, Ajmalinin, Ajmalicin, Serpentin und Sepentinin gewonnen. Diese Basen wurden aus den aus getrockneten, gemahlenen Rauwolfiawurzeln erhaltenen Gesamtalkaloiden auf Grund ihrer verschiedenen Basizität einerseits und der verschiedenen Löslichkeit ihrer Hydrochloride in Wasser, verdünnter Salzsäure und organischen Lösungsmitteln anderereits abgetrennt.S. Siddiqui and R. H. Siddiqui (see Journal of the Indian Chemical Society, Vol. 8, 1931, p. 667 et seq.) Got off the roots earlier of Rauwolfia serpentina Benth. Ajmaline, Ajmaline, Ajmalicine, Serpentine and Sepentine won. These bases were made from dried, ground rauwolfia roots total alkaloids obtained due to their different basicity on the one hand and the various solubilities of their hydrochlorides in water, dilute hydrochloric acid and organic solvents otherwise separated.
Bei den bisher bekannten Verfahren werden die getrockneten und gepulverten Wurzeln von Rauwolfiapflanzen mehrmals mit Alkohol extrahiert, und aus den vereinigten Extrakten wird der Alkohol unter vermindertem Druck bei Temperaturen unterhalb 50°C abdestilliert, bis eine grünlichbraune Flüssigkeit zurückbleibt. Nach der vollständigen Entfernung des Alkohols erhält man einen halbfesten, bitteren Extrakt. Dieser rohe Extrakt wird wiederholt mit Petroläther ausgeschüttelt und dann vorsichtig im Vakuum weiter eingeengt, bis alles Lösungsmittel entfernt ist. Der zurückbleibende hellbraune, halbfeste Extrakt wird nun zuerst mit Ammoniak und dann mit Natronlauge behandelt. Nach jeder Behandlung wird er mit Äther, der etwas Alkohol enthält, bis zur Erschöpfung ausgezogen. Der alkoholische Wurzelextrakt wird auf diese Weise in vier Fraktionen unterteilt; die beiden mittleren, ätherischen Fraktionen enthalten hauptsächlich die Alkaloide, während die Petrolätherfraktionen und der Rückstand die Begleitstoffe enthalten.In the previously known methods, the dried and powdered Roots of Rauwolfia plants extracted several times with alcohol, and from the combined The alcohol is extracted under reduced pressure at temperatures below 50 ° C distilled off until a greenish-brown liquid remains. After the full Removal of the alcohol results in a semi-solid, bitter extract. This raw one The extract is extracted repeatedly with petroleum ether and then carefully in a vacuum concentrated further until all solvent has been removed. The remaining light brown, semi-solid extract is now treated first with ammonia and then with caustic soda. After each treatment he is given ether containing some alcohol until he is exhausted moved out. The alcoholic root extract is thus divided into four fractions divided; the two middle, ethereal fractions mainly contain the alkaloids, while the petroleum ether fractions and the residue are the accompanying substances contain.
Die bei der erschöpfenden Extraktion des halbfesten alkoholischen Auszuges nach der Behandlung mit Ammoniak und Natronlauge erhaltenen ätherischen Lösungen werden zur Trennung der verschiededenen Alkaloide aufgearbeitet.Those in the exhaustive extraction of the semi-solid alcoholic Essential extract obtained after treatment with ammonia and caustic soda Solutions are worked up to separate the various alkaloids.
Später (vgl. Journal of the Indian Chemical Society, Bd. 16, 1939, S. 421 und folgende) berichtete S. S i d d i q u i über die Gewinnung schwach basischer, kristalliner Alkaloide mit einem Schmelzpunkt von 234°C aus der neutralen Fraktion des alkoholischen Wurzelextraktes. Dann (vgl. Experentia, Bd. 8, 1952, S.358 und folgende) berichteten Schlittler und Mitarbeiter über die Gewinnung von Reserpin, das sie ebenfalls aus der in Säure unlöslichen, neutralen Fraktion des alkoholischen Wurzelextraktes erhalten hatten. In den folgenden Jahren wurden weitere Basen aus den Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. abgetrennt.Later (see Journal of the Indian Chemical Society, Vol. 16, 1939, S. 421 and following) reported S. S i d d i q u i about the extraction of weakly basic, crystalline alkaloids with a melting point of 234 ° C from the neutral fraction of the alcoholic root extract. Then (see Experentia, Vol. 8, 1952, p.358 and following) reported Schlittler and employees about the production of reserpine, they also come from the neutral fraction of the alcoholic fraction, which is insoluble in acid Had received root extract. In the following years more bases were made the roots of Rauwolfia serpentina Benth. severed.
Sämtliche dieser verschiedenen Verfahren, wie sie beispielsweise von Schlittler und Mitarbeitern (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 37, 1954, S. 1912 bis 1.920) und von Klohs und Mitarbeitern (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 76, 1954, S. 1332 bis 1334) beschrieben wurden, gehen von dem grundlegenden Verfahren von S. S i d d i q u i und R. H. S i d d i q u i aus, bei dem bestimmte Alkaloide durch Extraktion gewonnen werden, bei der die pH-Werte der Extrakte entweder im sauren oder alkalischen Bereich verändert werden, je nachdem dies zur Gewinnung der verschiedenen Einzelalkaloide erforderlich ist.All of these various methods, as exemplified by Schlittler and co-workers (see Helvetica Chimica Acta, vol. 37, 1954, p. 1912 to 1.920) and by Klohs and co-workers (see Journal of the American Chemical Society, Vol. 76, 1954, pp. 1332-1334) depart from the basic Method from S. S i d i q u i and R. H. S i d d i q u i, in which certain Alkaloids can be obtained by extraction at the pH levels of the extracts either can be changed in the acidic or alkaline range, depending on this for the extraction of the various individual alkaloids is required.
Dabei ist zu berücksichtigen, daß bei der Abtrennung der Einzelalkaloide etwa bestehende Bindungen zwischen den Einzelalkaloiden zerstört werden können. Die Zerstörung derartiger Bindungen kann einen erheblichen Einfluß auf die pharmakologischen Wirkungen der Endprodukte haben.It must be taken into account that when separating the individual alkaloids any existing bonds between the individual alkaloids can be destroyed. The destruction of such bonds can have a significant effect on the pharmacological Effects of the end products.
C h o p r a und Mitarbeiter zeigten (vgl. Indian Journal Med. Research, Bd. 21, 1933, S. 261), daß die Rauwolfia-Gesamtalkaloide eine blutdrucksenkende Wirkung haben. Später wurde gefunden, daß unter den kristallinen Reinalkaloiden Reserpin und Rescinnamin die stärkste blutdrucksenkende Wirkung haben (vgl. Müller, Schlittler und Bein, Experentia, Bd.8, 1952, S.358, und Bein, Experentia, Bd. 9, 1953, S.107). Neben der blutdrucksenkenden Wirkung hat das Reserpin jedoch noch eine depressive zentrale Wirkung. Bei der klinischen Behandlung von Kranken mit Reserpin wurde das Auftreten von paranoiaartigen Zuständen mit Selbstmordneigung beobachtet (vgl. S c h r o e d e r und Mitarbeiter, Journal Amer. Med. Ass., Bd. 159, 1955, S. 839). Die zentralen Nebenwirkungen haben die Anwendung des Reserpins und entsprechender Rauwolfiaextrakte stark eingeschränkt. Die bekannten Rauwolfiazubereitungen können daher nicht als die vollkommenen blutdrucksenkenden Mittel angesehen werden.C h o p r a and coworkers showed (see Indian Journal Med. Research, Vol. 21, 1933, p. 261) that the Rauwolfia total alkaloids are antihypertensive Have an effect. It was later found that among the pure crystalline alkaloids Reserpine and rescinnamine have the strongest antihypertensive effects (see Müller, Schlittler und Bein, Experentia, Vol. 8, 1952, p.358, and Bein, Experentia, Vol. 9, 1953, p.107). In addition to the blood pressure lowering effect, the reserpine also has a depressive central effect. In the clinical treatment of sick people with Reserpine has been the onset of paranoia-like states with suicidal tendencies observed (cf. S c h r o e d e r and coworkers, Journal Amer. Med. Ass., Vol. 159, 1955, p. 839). The main side effects are the use of reserpine and corresponding Rauwolfia extracts are severely restricted. The well-known Rauwolfia preparations therefore cannot be considered the perfect antihypertensive agents.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Gewinnung eines Alkaloidgemisches aus Rauwolfiapffanzen, das eine gute blutdrucksenkende Wirkung hat und frei von den schwächeren Basen und ihrer bekannten sedativen und depressiven Wirkung ist. Außerdem werden bei dem Verfahren der Erfindung auch Alkaloidgemische gewonnen, die hauptsächlich aus den schwächeren Basen bestehen und eine blutdrucksenkende sowie sedative Wirkung haben. Unter Alkaloidgemischen werden hierbei Stoffe verstanden, bei denen die Einzelalkaloide nicht einfach nebeneinander vorliegen, sondern sich so verhalten, als ob zwischen ihnen eine lockere koordinative oder chemische Bindung besteht. Das aus den schwächeren Basen bestehende Alkaloidgemisch kann zur Behandlung von nervösen Störungen und Geisteskrankheiten verwendet werden. Bei dem Verfahren der Erfindung werden die Alkaloidgemische weitgehend in ihrer natürlich vorkommenden, lipoidlöslichen Form erhalten, welche die unerwünschten Nebenwirkungen der einzelnen Alkaloide, wie Reserpin, höchstens in vermindertem Maße aufweisen.The invention therefore relates to a method for obtaining a Alkaloid mixture from rauwolfia plants, which has a good antihypertensive effect has and free from the weaker bases and their well-known sedative and depressive ones Effect is. In addition, mixtures of alkaloid are also used in the process of the invention obtained, which mainly consist of the weaker bases and an antihypertensive as well as have a sedative effect. Alkaloid mixtures are understood to mean substances in which the individual alkaloids are not simply present next to each other, but rather each other behave as if there were a loose coordinative or chemical bond between them consists. The alkaloid mixture consisting of the weaker bases can be used for treatment used by nervous disorders and mental illnesses. In the process of the invention, the alkaloid mixtures are largely in their naturally occurring, lipoid soluble form, which eliminates the undesirable side effects of the individual Alkaloids, such as reserpine, have at most a reduced level.
Aus den nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Alkaloidgemischen können auch das Reserpin und andere darin enthaltene schwache Basen gewonnen werden.From the alkaloid mixtures obtained by the process of the invention Reserpine and other weak bases contained therein can also be obtained.
Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, die als Ausgangsstoff getrocknete Pflanzenteile der Rauwolfiapflanzen verwenden, geht man bei dem Verfahren der Erfindung von frischen, nicht getrockneten oder bei 60° C in einem Luftstrom oder einem inerten Gasstrom getrockneten und zerkleinerten Wurzeln oder Wurzelrinden von Rauwolfiapflanzen, besonders Rauwolfia serpentina Benth., aus. Dadurch wird die Gefahr einer enzymatischen und oxydativen Zersetzung während der Trocknung vermieden. Außerdem werden bei dem Verfahren der Erfindung keine Säuren und Basen, sondern nur polare und nichtpolare Lösungsmittel zum Ausziehen und Aufarbeiten des Auszuges verwendet.In contrast to the known process, which is dried as a starting material Using plant parts of the Rauwolfia plants, one goes with the method of the invention of fresh, undried or at 60 ° C in a stream of air or an inert one Gas flow of dried and chopped roots or root bark of rauwolfia plants, especially Rauwolfia serpentina Benth. This removes the risk of being enzymatic and oxidative decomposition during drying is avoided. In addition, the Processes of the invention do not have acids and bases, just polar and non-polar Solvent used to pull out and work up the extract.
Nach dem Verfahren der Erfindung werden zur Gewinnung der Alkaloidgemische aus Rauwolfiapflanzen, besonders aus Rauwolfia serpentina Benth., die Wurzeln zunächst in bekannter Weise mit Äthanol oder mit Methanol extrahiert, und aus dem Extrakt wird das Lösungsmittel in bekannter Weise entfernt. Der halbfeste Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt; die erhaltene wäßrige Schicht wird mit Amylalkohol ausgezogen, der Amylalkoholauszug mit Wasser extrahiert, und die vereinigten wäßrigen Auszüge werden im Vakuum eingedampft, wodurch »Serpajmalin« erhalten wird. Die Äthylacetatschicht wird eingedampft und der Rückstand mit Petroläther digeriert, wobei »Ajmalexin« als Pulver zurückbleibt, und nach dem Verdampfen des Petroläthers erhält man »Resajmalin«. Der Alkoholextrakt kann auch zwischen Wasser und Amylalkohol verteilt und die wäßrige Schicht mit weiteren Mengen Amylalkohol extrahiert werden; die vereinigten amylalkohohschen Auszüge werden dann mit Wasser extrahiert und die vereinigten wäßrigen Extrakte im Vakuum eingedampft, wodurch »Serpajmalin« als leicht kremfarbenes Pulver gewonnen wird. Die vereinigten mit Wasser ausgezogenen Amylalkoholauszüge werden eingedampft, und der Rückstand wird gleichzeitig mit Wasser und Äthylacetat digeriert, die wäßrige Schicht zusammen mit dem unlöslichen Rückstand mit Amylalkohol ausgezogen, und die vereinigten Amylalkoholauszüge werden dann. mit Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird im Vakuum eingedampft, wodurch eine zweite Menge »Serpajmalin« in Form eines leicht kremfarbenen Pulvers erhalten wird; eine weitere Menge »Serpajmalin« kann man durch Eindampfen der mit Wasser ausgezogenen Amylalkohollösung und Behandlung des entstandenen Rückstandes in der gleichen Weise wie den alkoholischen Extrakt erhalten.According to the process of the invention, the alkaloid mixtures are obtained from Rauwolfia plants, especially from Rauwolfia serpentina Benth., the roots initially extracted in a known manner with ethanol or with methanol, and from the extract the solvent is removed in a known manner. The semi-solid residue will partitioned between water and ethyl acetate; the resulting aqueous layer is with Extracted amyl alcohol, extracted the amyl alcohol extract with water, and the combined aqueous extracts are evaporated in vacuo, whereby "Serpajmalin" is obtained. The ethyl acetate layer is evaporated and the residue is digested with petroleum ether, leaving "ajmalexin" as a powder, and after evaporation of the petroleum ether one obtains »resajmaline«. The alcohol extract can also be used between water and amyl alcohol distributed and the aqueous layer extracted with further amounts of amyl alcohol; the combined amylalkohohschen extracts are then extracted with water and the combined aqueous extracts evaporated in vacuo, making "Serpajmalin" as easy cream-colored powder is obtained. The combined amyl alcohol extracts extracted with water are evaporated, and the residue is treated simultaneously with water and ethyl acetate digested the aqueous layer together with the insoluble residue with amyl alcohol extracted, and the combined amyl alcohol extracts are then. extracted with water. The aqueous extract is evaporated in vacuo, creating a second amount of "Serpajmalin" is obtained in the form of a slightly cream-colored powder; another lot of "Serpajmalin" can be obtained by evaporation of the water-extracted amyl alcohol solution and treatment of the resulting residue in the same way as the alcoholic extract obtain.
Die vereinigten Amylalkoholextrakte können auch ohne Ausziehen mit Wasser weiterverarbeitet werden, indem man das Lösungsmittel abdampft und den Rückstand mit einer Mischung aus Wasser und Äthylacetat digeriert. Die wäßrige Schicht wird dann zusammen mit dem unlöslichen Rückstand durch Extraktion mit Amylalkohol in beschriebener Weise aufbereitet.The combined amyl alcohol extracts can also be used without taking off Water can be further processed by evaporating the solvent and the residue digested with a mixture of water and ethyl acetate. The aqueous layer becomes then together with the insoluble residue by extraction with amyl alcohol in prepared as described.
Die Äthylacetatschicht wird eingedampft, der Rückstand mit Petroläther digeriert, wobei das in Petroläther unlösliche »Ajmalexin« als leicht kremfarbenes Pulver zurückbleibt und abgetrennt wird. Nach dem Verdampfen des Petroläthers erhält man das »Resajmalin«.The ethyl acetate layer is evaporated, the residue with petroleum ether digested, whereby the "Ajmalexin", which is insoluble in petroleum ether, is a slightly cream-colored Powder remains and is separated. Obtains after evaporation of the petroleum ether one the "Resajmalin".
Der große Vorteil beim Arbeiten mit frischen Wurzeln. oder Wurzelrinden besteht darin, daß die Zellmembranen der frischen Wurzeln als Dialysemittel wirken und einen wesentlichen Teil nicht alkaloider Begleitstoffe zurückhalten. Das Dialysat ergibt daher nach dem Entfernen des Alkohols nur $fl/ö eines halbfesten Rückstandes, bezogen auf das Gewicht des Ausgangsstoffes in lufttrockenem Zustand, während man aus dem alkoholischen Extrakt der getrockneten und gepulverten Wurzeln etwa 10 bis 121/o Rückstand erhält. Da die nicht alkaloiden Begleitstoffe der Abtrennung der Alkaloide erheblich erschweren, kann man durch die Verwendung frischer Pflanzen die Zeit zur Gewinnung der Alkaloide um die Hälfte verkürzen.The big advantage when working with fresh roots. or root bark is that the cell membranes of the fresh roots act as dialysis agents and retain a substantial part of non-alkaline accompanying substances. The dialysate therefore, after removing the alcohol, results in only $ fl / ö of a semi-solid residue, based on the weight of the starting material in the air-dry state, while one from the alcoholic extract of the dried and powdered roots about 10 to 121 / o residue is obtained. Since the non-alkaloid accompanying substances are responsible for the separation of the Alkaloids can be made considerably more difficult by using fresh plants Cut the time to recover the alkaloids by half.
Die nach dem Verfahren der Erfindung gewonnenen Stoffe haben folgende Eigenschaften: »Serpajmalin« wirkt blutdrucksenkend und besteht hauptsächlich aus den stärkeren Basen Serpentin, Serpentinin, Ajmalin und zwei unbekannten Verbindungen. Es ist frei von Reserpin und anderen schwächeren Basen und hat eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung als reines Reserpin ohne dessen unerwünschte und nachteilige sedative und zentral lähmende Wirkung bei der Behandlung von erhöhtem Blutdruck. Es bildet ein leicht kremfarbenes, amorphes Pulver, das in Wasser, wasserfreiem Alkohol und feuchtem Aceton leicht löslich, in Benzol, Äthylacetat, Äther und anderen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln unlöslich ist. »Serpajmahn« erweicht bei 85° C, bildet bei 100° C eine an den Wänden des Schmelzröhrchens klebende Masse und schäumt bei 130° C auf. Mit 10o/oigem wäßrigem Ammoniak wird »Serpajmalin« zuerst klebrig und geht dann in ein säurelösliches, leicht kremfarbenes Pulver über, dessen Menge nach dem Abfiltrieren und Waschen mit 5-%igem wäßrigem Ammoniak sowie mit Wasser etwa 35 Gewichtsprozent der des »Serpajmalins« beträgt. Das Filtrat enthält stärkere Basen. Die l%ige wäßrige Lösung des »Serpajmalins« hat einen pii-Wert von ungefähr 6.The substances obtained by the process of the invention have the following properties: "Serpajmaline" has a hypotensive effect and consists mainly of the stronger bases serpentine, serpentine, ajmaline and two unknown compounds. It is free from reserpine and other weaker bases and has a stronger antihypertensive effect than pure reserpine without its undesirable and disadvantageous sedative and central paralyzing effect in the treatment of high blood pressure. It forms a slightly cream-colored, amorphous powder that is easily soluble in water, anhydrous alcohol and moist acetone, and insoluble in benzene, ethyl acetate, ether and other water-immiscible organic solvents. "Serpajmahn" softens at 85 ° C, forms a mass that sticks to the walls of the melting tube at 100 ° C and foams up at 130 ° C. With 10% aqueous ammonia, "Serpajmalin" first becomes sticky and then turns into an acid-soluble, slightly cream-colored powder, the amount of which, after filtering off and washing with 5% aqueous ammonia and water, is about 35 percent by weight of the "Serpajmalin" . The filtrate contains stronger bases. The 1% aqueous solution of "Serpajmaline" has a pii value of about 6.
»Resajmalin« enthält hauptsächlich fettartige Verbindungen, Serposterin und ungesättigte höhermolekulare Alkohole sowie etwa 2,5 1)/o Reserpin, 0,5 1)/o Rescinnamin und einige andere schwächere Basen in lipoidlöslicher Form. Es bildet eine grünliche, öligviskose Flüssigkeit, die in Äthylacetat, Äther und Petroläther löslich, in Äthanol und Methanol wenig löslich ist."Resajmalin" mainly contains fat-like compounds, serposterin and unsaturated higher molecular weight alcohols and about 2.5 1) / o reserpine, 0.5 1) / o Rescinnamine and some other weaker bases in lipoid soluble form. It educates a greenish, oily viscous liquid, dissolved in ethyl acetate, ether and petroleum ether soluble, sparingly soluble in ethanol and methanol.
»Ajmalexin« enthält mehrere schwächere Basen mit 5,51)/o Reserpin und 2,2% Rescinnamin, doch können in diesem Gemisch auch noch andere Rauwolfia-Alkaloide vorkommen. Es bildet ein leicht kremfarbenes Pulver, das in Äthylacetat löslich und in Benzol besonders gut löslich ist; in Äthanol und Methanol ist das Pulver nur wenig löslich, in Petroläther unlöslich. Der Grundbestandteil des »Ajmalexins« kann in Form eines säurelöslichen, kremfarbenen Pulvers durch Behandlung des Gemisches mit verdünntem wäßrigem Alkali, vorzugsweise 10%igem Ammoniak, erhalten werden."Ajmalexin" contains several weaker bases with 5.51% reserpine and 2.2% rescinnamine, but other Rauwolfia alkaloids can also be used in this mixture occurrence. It forms a light cream-colored powder that is soluble in ethyl acetate and is particularly soluble in benzene; in ethanol and methanol is the powder only slightly soluble, insoluble in petroleum ether. The basic component of »Ajmalexin« can be in the form of an acid-soluble, cream-colored powder by treating the mixture with dilute aqueous alkali, preferably 10% ammonia, can be obtained.
Die bisher vernachlässigte petrolätherlösliche Fraktion enthält also das »Resajmalin« und das »Ajmalexin«, die wegen ihrer blutdrucksenkenden und beruhigenden Wirkung als Heilmittel verwendet werden können. Aus ihnen kann man auch Reserpin, Rescinnamin und andere schwächere Basen abtrennen.The fraction that has been neglected so far contains petroleum ether soluble the "Resajmalin" and the "Ajmalexin" because of their antihypertensive and calming properties Effect can be used as a remedy. Reserpine can also be made from them, Separate rescinnamine and other weaker bases.
In ähnlicher Weise können aus anderen Rauwolfia-Arten dem »Serpajmalin«, »Resajmalin« und »Ajmalexin« entsprechende Alkaloidgemische gewonnen werden.In a similar way, the »Serpajmalin«, Alkaloid mixtures corresponding to "resajmaline" and "ajmalexine" can be obtained.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Die in Prozent angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf das Gewicht lufttrockener Wurzeln oder Wurzelrinden.The following examples illustrate the process of the invention. the Yields given in percent relate to the weight of air-dry roots or root bark.
Beispiel i a) Gewinnung von »Serpajmalin« 16 kg frische, ungetrocknete Wurzeln der Rauwolfia serpentina Benth., entsprechend 7,650 kg lufttrokkener Substanz, werden in Stücke von 2 bis 3em Länge zerschnitzelt und in einer Extraktionsvorrichtung 48 Stunden mit Äthanol extrahiert, worauf der erste Extrakt abgezogen wird. Nach fünf weiteren Extraktionen enthalten die Wurzeln nur noch einen Alkaloidgehalt von 0,3 % gegenüber einem Alkaloidgehalt von 1,3% in den trockenen ursprünglichen Wurzeln. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum unterhalb 60° C vollständig vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende halbfeste Rückstand (400 g) wird zwischen 11 Wasser und 500 cm3 Äthylacetat verteilt. Die entstandene untere wäßrige Schicht wird wiederholt mit insgesamt 4,51 Äthylacetat ausgezogen, bis die Äthylacetatschicht nur noch eine zu vernachlässigende Menge Alkaloide enthält und eine leicht gelbliche Färbung aufweist. Die wäßrige Schicht wird dann wiederholt mit insgesamt 61 Amylalkohol extrahiert. Die vereinigten Amylalkoholauszüge werden wiederholt mit insgesamt 31 Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Verdampfen der wäßrigen Extrakte unterhalb 60° C im Vakuum bleibt ein schwammiger Rückstand, der beim Verreiben 95 g eines leicht kremfarbenen Pulvers liefert. Aus der mit Wasser extrahierten Amylalkohollösung wird nach dem Verdampfen des Lösungsmittels ein Rückstand erhalten, der in der gleichen Weise wie der nach -dem Verdampfen des Alkohols verbleibende halbfeste Rückstand behandelt wird. Dadurch werden noch 20 g »Serpajmalin« erhalten, so daß die Gesamtausbeute 115 g oder 1,5% beträgt.Example i a) Obtaining "Serpajmaline" 16 kg fresh, undried Roots of Rauwolfia serpentina Benth., Corresponding to 7.650 kg air-dry substance, are shredded into pieces of 2 to 3 cm in length and placed in an extraction device Extracted with ethanol for 48 hours, after which the first extract is drawn off. To In five further extractions the roots only contain an alkaloid content of 0.3% versus an alkaloid content of 1.3% in the dry original roots. The combined extracts are completely removed from the solvent in a vacuum below 60 ° C freed. The remaining semi-solid residue (400 g) is between 11 water and 500 cm3 of ethyl acetate distributed. The resulting lower aqueous layer is repeated with a total of 4.51 ethyl acetate extracted until the ethyl acetate layer is only one Contains negligible amount of alkaloids and is slightly yellow in color. The aqueous layer is then repeatedly extracted with a total of 61 amyl alcohol. The combined amyl alcohol extracts are shaken out repeatedly with a total of 31 pieces of water. After evaporation of the aqueous extracts below 60 ° C. in vacuo, a spongy one remains Residue which, when rubbed, yields 95 g of a slightly cream-colored powder. the end the amyl alcohol solution extracted with water becomes after evaporation of the solvent a residue obtained in the same manner as that after evaporation of the Alcohol remaining semi-solid residue is treated. This will make another 20 g "Serpajmaline" obtained so that the overall yield is 115 g or 1.5%.
b) Gewinnung von »Resajmalin.« und »Ajmalexin« Die vereinigtenÄthylacetatauszüge werden im Vakuum unterhalb 60° C eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert, bis der Petroläther keine weiteren Mengen des erhaltenen leicht kremfarbenen Pulvers mehr aufnimmt. Aus den Petrolätherextrakten erhält man nach dem Verdampfen des Petroläthers 53 g- oder 0,71)/o »Resajmalin«, während 31 g oder 0,41)/o »Ajmalexin« in Form eines leicht kremfarbenen Pulvers zurückbleiben. Beispiel 2 2,260 kg abgeraspelte Rinde aus den frischen, ungetrockneten Wurzeln der Rauwolfia serpentina Benth. (entsprechend 750 g Trockenwurzeln) werden achtmal nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit Äthanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden vom Äthanol befreit, und der Rückstand (75 g) wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhält 17,3 g oder 2,3d/1) »Serpajmahn«, 9 g oder 1,2% »Resajmahn« und 6,5 g oder 0,87 0/0 »Ajmalexin«. Beispiel 3 Der Rückstand, der durch Extrahieren von frischen, ungetrockneten und zerschnitzelten Wurzeln mit Alkohol und Verdampfen des Alkohols erhalten wurde, wird zwischen Wasser und Amylalkohol verteilt und die wäßrige Schicht wiederholt mit Amylalkohol ausgezogen. Die vereinigten amylalkoholischen Extrakte werden eingedampft, und der Rückstand wird wiederholt mit Wasser und Äthylacetat gleichzeitig digeriert. Die wäßrige Schicht wird zusammen mit dem unlöslichen Rückstand mit Amylalkohol ausgezogen. Die Amylalkoholextrakte werden dann mit Wasser ausgezogen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden im Vakuum unterhalb 60°C eingedampft, wodurch »Serpajmalin« gewonnen wird. Die mit Wasser ausgezogene Amylalkohollösung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand der gleichen Behandlung unterworfen wie der halbfeste Rückstand, der nach dem Abdestillieren des Alkohols erhalten wurde; hierbei wird eine weitere Menge »Serpajmalin« gewonnen. Die anderen Alkaloidgemische werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 gewonnen. Aus 2 kg frischen Wurzeln, entsprechend 700 g Trockenwurzeln, erhält man 9,8 g oder 1,4% »Serpajmalin«, 4,8 g oder 0,68fl/o »Resajmalin« und 2,8 g oder 0,40% »Ajmalexin«.b) Extraction of "Resajmalin." and "Ajmalexin" The combined ethyl acetate extracts are evaporated in a vacuum below 60 ° C. The residue is washed with petroleum ether digested until the petroleum ether no further amounts of the slightly cream-colored obtained Absorbs more powder. The petroleum ether extracts are obtained after evaporation of petroleum ether 53 g or 0.71) / o "resajmaline", while 31 g or 0.41) / o "ajmalexine" remain in the form of a slightly cream-colored powder. Example 2 2.260 kg shredded Bark from the fresh, undried roots of the Rauwolfia serpentina Benth. (corresponding 750 g dry roots) are eight times following the procedure of Example 1 with ethanol extracted. The combined extracts are freed from the ethanol and the residue (75 g) is treated in the same way as in Example 1. 17.3 g are obtained or 2.3d / 1) "Serpajmahn", 9 g or 1.2% "Resajmahn" and 6.5 g or 0.87 0/0 "Ajmalexin". Example 3 The residue obtained by extracting fresh, undried and shredded roots with alcohol and evaporation of the alcohol was obtained, is partitioned between water and amyl alcohol and the aqueous layer is repeated extracted with amyl alcohol. The combined amyl alcoholic extracts are evaporated, and the residue is digested repeatedly with water and ethyl acetate at the same time. The aqueous layer, along with the insoluble residue, is mixed with amyl alcohol moved out. The amyl alcohol extracts are then extracted with water. The United aqueous extracts are evaporated in a vacuum below 60 ° C, whereby »Serpajmalin« is won. The amyl alcohol solution extracted with water becomes from the solvent freed and the residue subjected to the same treatment as the semi-solid Residue obtained after distilling off the alcohol; here will won another quantity of Serpajmaline. The other alkaloid mixtures are after the procedure of Example 1 obtained. From 2 kg of fresh roots, accordingly 700 g dry roots, you get 9.8 g or 1.4% "Serpajmalin", 4.8 g or 0.68 fl / o "Resajmaline" and 2.8 g or 0.40% "Ajmalexine".
Beispiel 4 20 g des nach dem Entfernen des Alkohols erhaltenen Extraktionsrückstandes aus frischen Wurzeln werden zwischen Amylalkohol und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wird wiederholt mit weiteren Mengen Amylalkohol ausgezogen. Die vereinigten Amylalkoholextrakte werden wiederholt mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden im Vakuum unterhalb 60° C eingedampft, wodurch man eine erste Menge an »Serpajmalin« erhält. Die mit Wasser ausgezogenen Amylalkoholauszüge werden eingedampft, und der Rückstand wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Dabei wird eine zweite Menge »Serpajmalin« erhalten, so daß die Gesamtausbeute 5,7 g oder 1,5 %, die an »Resajmalin« 2,7 g oder 0,7% und die an »Ajmalexin« 1,6 g oder 0,4% beträgt.Example 4 20 g of the extraction residue obtained after removing the alcohol from fresh roots are distributed between amyl alcohol and water. The aqueous layer is repeatedly extracted with additional amounts of amyl alcohol. The combined amyl alcohol extracts are extracted repeatedly with water. The aqueous extracts are evaporated in a vacuum below 60 ° C, whereby a first amount of "Serpajmaline" is obtained. The amyl alcohol extracts extracted with water are evaporated and the residue is worked up according to the method described in Example 1. A second amount of "serpajmaline" is obtained, so that the total yield is 5.7 g or 1.5%, that of "resajmaline" 2.7 g or 0.7% and that of "ajmalexine" 1.6 g or 0 .4%.
Beispiel 5 1,25 kg frisch gesammelte Wurzeln werden in einem Luftstrom bei etwa 60°C getrocknet, gepulvert und durch ein 30-Maschen-Sieb gegeben. 600 g des erhaltenen Pulvers werden achtmal mit Äthanol bei Zimmertemperatur extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand (60 g) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 aufgearbeitet. Es werden 10 g oder 1,67% »Serpajmalin«, 2 g oder 0,330/0 »Resajmalin« und 1,6 g oder 0,27% »Ajmalexin« erhalten. Eine gewisse Menge einer rötlichbraunen Harzmasse bleibt sowohl im Wasser als auch im Äthylacetat ungelöst, die bei der weiteren Aufarbeitung nicht berücksichtigt wird.Example 5 1.25 kg of freshly collected roots are placed in a stream of air dried at about 60 ° C, powdered and passed through a 30-mesh sieve. 600 g the powder obtained is extracted eight times with ethanol at room temperature. The combined extracts are freed from the solvent, and the residue (60 g) is worked up according to the procedure of Example 1. 10 g or 1.67% "Serpajmaline", 2 g or 0.330 / 0 "Resajmaline" and 1.6 g or 0.27% "Ajmalexine" received. A certain amount of a reddish brown resin mass remains in both the water and undissolved in ethyl acetate, which is not taken into account in further work-up will.
Aus diesem Beispiel ist ersichtlich, daß die Ausbeute an »Serpajmalin« aus bei 60° C in einem Luftstrom getrockneten Wurzeln nahezu die gleiche ist wie aus frischen, ungetrockneten Wurzeln, daß aber die Ausbeute an »Resajmalin« und »Ajmalexin«, aus denen Reserpin und andere schwächere Basen gewonnen werden können, auf ungefähr die Hälfte sinkt. Falls die Wurzeln nicht schonend getrocknet werden und sich gegebenenfalls noch Pilze beim Trocknen entwickeln können, wird die Ausbeute weiter verschlechtert und die Abtrennung der Alkaloide erheblich erschwert.From this example it can be seen that the yield of "Serpajmaline" from roots dried at 60 ° C in a stream of air is almost the same as from fresh, undried roots, but that the yield of "Resajmalin" and "Ajmalexin", from which reserpine and other weaker bases can be obtained, drops to about half. If the roots are not dried gently and fungi may still develop during drying, the yield will be further deteriorated and the separation of the alkaloids made considerably more difficult.
Blutdruckversuche an Hunden zeigten, daß »Serpajmalin« bereits in einer Menge von 0,25 mg je Kilogramm Tier eine blutdrucksenkende Wirkung hat. Eine Erhöhung der Menge bedingt eine entsprechende Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Bei Vergleichsversuchen wurde festgestellt, daß Reserpin noch in einer Menge von 2 mg je Kilogramm Tier unwirksam ist. In einer Menge von 1 mg je Kilogramm Tier hat »Serpajmalin« eine deutliche hemmende Wirkung auf den Blutdruckabfall nach beiderseitiger Unterbindung der Kopfschlagadern.Blood pressure tests on dogs showed that "Serpajmalin" is already in an amount of 0.25 mg per kilogram of animal has an antihypertensive effect. One Increasing the amount causes a corresponding increase in the antihypertensive Effect. In comparative experiments it was found that reserpine is still in one Amount of 2 mg per kilogram of animal is ineffective. In an amount of 1 mg per kilogram Animal, "Serpajmalin" has a clear inhibiting effect on the drop in blood pressure bilateral ligation of the carotid arteries.
Bei Versuchen am isolierten Meerschweinchendarm wurde gefunden, daß 10-5 bis 2,5 - 10-5 mg Reserpin je Kilogramm Körpergewicht die gleiche hemmende Wirkung bei Zufuhr von Acetylchohn ausüben wie 0,5 - 10-7 mg »Serpajmalin« je Kilogramm Körpergewicht.In experiments on the isolated guinea pig intestine it was found that 10-5 to 2.5-10-5 mg of reserpine per kilogram of body weight the same inhibitory Have an effect when taking Acetylchohn such as 0.5 - 10-7 mg »Serpajmaline« per kilogram Body weight.
Bei der Einspritzung von 0,5 mg je Kilogramm Tier »Serpajmalin« unter die Haut von Mäusen zeigt sich keine sedative Wirkung, während der untere Schwellenwert für den Eintritt einer sedativen Wirkung beim Reserpin bereits bei 0,5 mg je Kilogramm Tier liegt. Auch nach der Verabreichung größerer Dosen »Serpajmalin« zeigten die Versuchstiere vollständig normale Reaktionen; sie fanden sich zurecht und zeigten keine Oberlidlähmung.When injecting 0.5 mg per kilogram of animal »Serpajmalin« below the skin of mice shows no sedative effect, while the lower threshold value for the occurrence of a sedative effect with reserpine already at 0.5 mg per kilogram Animal lies. Even after the administration of larger doses of "Serpajmaline" they showed Test animals completely normal reactions; they found their way around and showed no upper eyelid paralysis.
Das nach dem Verfahren der Erfindung gewonnene »Serpajmalin« wird als blutdrucksenkendes und krampflösendes Mittel sowie zur Behandlung von Herzschwäche verwendet. Es kann oral, parenteral und rektal in den üblichen Zubereitungen verabreicht werden.The "serpajmaline" obtained by the process of the invention is as an antihypertensive and antispasmodic, and for the treatment of heart failure used. It can be administered orally, parenterally and rectally in the usual preparations will.
Claims (1)
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| DES54292A DE1117593B (en) | 1957-07-15 | 1957-07-15 | Process for the production of alkaloid mixtures from Rauwolfia plants |
| CH5451158A CH362698A (en) | 1957-07-15 | 1958-01-09 | Process for the isolation of alkaloid complexes from Rauwolfia species |
Applications Claiming Priority (1)
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| DES54292A DE1117593B (en) | 1957-07-15 | 1957-07-15 | Process for the production of alkaloid mixtures from Rauwolfia plants |
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Family Applications (1)
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| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH362698A (en) |
| DE (1) | DE1117593B (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA526519A (en) * | 1956-06-19 | Schlittler Emil | Process for the preparation of a pure active substance |
-
1957
- 1957-07-15 DE DES54292A patent/DE1117593B/en active Pending
-
1958
- 1958-01-09 CH CH5451158A patent/CH362698A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA526519A (en) * | 1956-06-19 | Schlittler Emil | Process for the preparation of a pure active substance |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH362698A (en) | 1962-06-30 |
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