DE1115247B

DE1115247B - Verfahren zur Herstellung von 6ª‡-Methyl-11ª‰, 21-dioxy-4, 17(20)-pregnadien-3-on durch alkalische Hydrolyse des 3-Pyrrolidylenamins des 6ª‡-Methyl-11ª‰, 21-dioxy-4, 17(20)-pregnadien-3-ons

Info

Publication number: DE1115247B
Application number: DEU6769A
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein; John Leroy Thompson; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1959-01-21
Filing date: 1959-12-23
Publication date: 1961-10-19
Also published as: US2920085A; GB869777A

Description

Verfahren zur Herstellung von 6 a-Methyl-11 ß,2 1 -dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on durch alkalische Hydrolyse des 3-Pyrrolidylenamins des 6 a-Methyl-11ß,21-diöxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur alkalischen Hydrolyse des 3-Pyrrolidyl-enamins des 6a-Methyl-11P,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons, wobei das 3- namin vor der alkalischen Hydrolyse in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden muß.
Die alkalische Hydrolyse von 3-Enaminen ist bekannt (vgl. Hogg und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 77, S. 4436 [l955]). Wird jedoch diese Reaktion auf das 3-Pyrrolidyl-enamin des 6x-Methyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons übertragen (vgl. S p e r o und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 78, S. 6213 [1956]), so ist die Ausbeute an 6a-Methyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on beträchtlich geringer als diejenige, die bei der entsprechenden Hydrolyse des 3-Pyrrolidyl-enamins des llß,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons erhalten wird. Während bei der Hydrolyse der letztgenannten Verbindung bei Raumtemperatur befriedigende Ausbeuten erzielt wurden, ergab die Hydrolyse der zuvor genannten Verbindung unter denselben Bedingungen nur eine 20°/oige Ausbeute an dem gewünschten Produkt, berechnet auf das Ausgangsmaterial 3,11-Diketo-6x-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-carbonsäure-methylester. Selbst durch längeres Erhitzen wurde die Ausbeute nur leicht erhöht.
Es wurde gefunden, daß eine Gesamtausbeute von 40 bis 5001, berechnet auf die Ausgangsverbindung 3,11- Diketo - 6x - methyl - 4,17(20) - [cis] - pregnadien-21-carbonsäure-methylester, selbst ohne Erhitzen erzielt werden kann, wenn das 3-Pyrrolidyl-enamin des 6x - Methyl -11ß,21-dioxy - 4,17(20) - [cis] - pregnadien 3-ons, d. h. das 3-Pyrrolidyl-6-methyl-llß,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien vor der Hydrolyse in eines seiner Säureadditionssalzeumgewandelt wird. Während für die Hydrolysereaktion ohne die Säureadditionssalzstufe eine chromatographische Trennung erforderlich ist, um das gewünschte Produkt zu isolieren, wird nach dem Verfahren gemäß Erfindung mehr als die doppelte Menge an Produkt durch direkte Kristallisation erzielt, ein Vorteil, der von besonderer Bedeutung bei der Produktion im großen ist. Diese Ausbeuteerhöhung bei einem Zwischenprodukt zur Herstellung des hochaktiven entzündungshemmenden Mittels 6x - Methyl - 11ß,17x,21 - trioxy - 4 - pregnan-3,20-dion-21-acetats ist besonders wichtig im Hinblick auf die Anzahl von Stufen, die für dessen Herstellung notwendig sind (vgl. S p e r o und Mitarbeiter, a. a. O.).
Ausgangsverbindung in dem Verfahren gemäß Erfindung ist das 3-Pyrrolidyl-enamin des 6x-Methyll lß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons und insbesondere das 3-Pyrrolidyl-enamin des 6x-Methylllß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-ons, das aus 3,11 - Diketo - 4,17(20) - pregnadien -_ 21 - carbonsäure methylester hergestellt wird (S p e r o und Mitarbeiter, a. a. O.).
Diese Enamine werden mit einer anorganischen oder organischen Säure in der für die Säureadditionssalze von Aminen üblichen Weise in ein Säureädditionssalz übergeführt. Wenn jedoch unter wäßrigen Bedingungen gearbeitet wird, wird zweckmäßig die Säureadditionssalz enthaltende Lösung oder Suspension, sofort alkalisch gemacht, da die Ausbeute an gewünschtem Produkt vermindert. wird, wenn das 3-Enamin unter wäßrigen, sauren Bedingungen längere Zeit gehalten wird. Außerdem sollte wegen der labilen 3ß-Oxygruppe ein Erhitzen unter wäßrigen sauren Bedingungen vermieden werden.
Unter die Säureadditionssalze, die gemäß Erfindung benutzt werden können, fallen sowohl anorganische als auch organische Säureadditionssalze, vorzugsweise die letzteren und insbesondere niedere Kohlenwasserstoffcarbonsäureadditionssalze, die z. B. 1 bis 8 C- Atome enthalten. Einige Beispiele für Säureadditionssalze, die z. B. aus dem entsprechenden 3-Enamin und Säure hergestellt werden, sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Formtat, Propionat, Butyrat, Chloracetat, Benzoat, Trichlorbenzoat oder Trifluoracetat.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Herstellung von 3-Pyrrolidyl-6-methyl-1lß,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien Eine Lösung von 3,7g 6a-Methyl-3,11-diketo-4,17(20)- [cis]-pregnadien-21-carbonsä ure- methylester (Spero und Mitarbeiter Journ. Amer. Chem. Soc., 78, S. 6213 [1956]), 70 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,65 ccm Pyrrolidin in 75 ccm Benzol wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich von dem rückfließenden Benzol in einer Dean-Stark-Falle abgeschieden wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand, der praktisch aus 3 -Pyrrolidyl-6-methyl-11-keto-3,5,17(20)- [cis]-pregnatrien-21-carbonsäure-methylester bestand, wurde in 50 ccm trockenem Äther gelöst und dann zu einer Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ccm Äther gegeben. Nach 1 stündigem Erhitzen unter Rückfluß für 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung gekühlt; dann wurden vorsichtig 7,5 ccm Essigester und sodann 18 ccm Wasser, um die anorganischen Salze in Form einer dicken Paste zu fällen, zugegeben. Die ätherische Phase enthielt gelöst 3-Pyrrolidyl-6-methyl-1 lß,21-dioxy-3,5,17(20)- [cis]-pregnatrien.
Das entsprechende trans-Isomere wird bei Verwendung von 3,11-Diketo-4,17(20)-[trans]-pregnadien-21-carbonsäure-methylester als Ausgangsmaterial hergestellt, das seinerseits aus dem entsprechenden cis-Isomeren durch Erhitzen in methanolischer Lösung in Gegenwart von Natriummethylat erhalten wird.
Beispiel 6x-Methyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on A. Alte Methode Die gesamte Reaktionsmischung, die nach dem im Abschnitt »Herstellung« beschriebenen Verfahren erhalten wurde und das 3-Pyrrolidyl-6-methyl-l 1ß,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien enthält, wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Stickstoff gesetzt und sodann mit 125 ccm Methanol versetzt. Nachdem man 5 Minuten bei 25°C gerührt hatte, wurden 10 ccm 5°/oiges Natriumhydroxyd hinzugefügt, die Reaktionsmischung bei 25'C 11/2 Stunden gerührt, der pH-Wert der Mischung mit 3 ccm Essigsäure auf 7 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Eine Lösung von 12,5 ccm konzentrierter Salzsäure in 200 ccm Wasser wurde zugefügt, das Produkt aus der erhaltenen Mischung mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Die erhaltenen 3 g Rückstand wurden in Essigester gelöst und angeimpft. Es bildeten sich jedoch keine Kristalle, so daß die Lösung zur Trockene eingedampft, erneut in 400 ccm Methylenchlorid gelöst und über 240 g Magnesiumsilicat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil) chromatographiert wurde. Die Kolonne wurde mit Hexanen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B), die zunehmende Mengen an Aceton enthielten, entwickelt. Mit Hexanen und 20 % Aceton und Hexanen und 301)/, Aceton wurden 1,03 g l lß,21-Dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on eluiert. In keiner der anderen Eluatfraktionen war eine bedeutende Menge dieser Verbindung vorhanden. Bei Reinigung dieser Verbindung durch Kristallisation aus Essigester wurden 0,7 g (= 200/, der Theorie, berechnet auf die Ausgangsverbindung 3,11-Diketo-6a-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-carbonsäuremethylester) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174°C erhalten; [AD -f- 125° (CHC13); 2max C, He O H 242; aal 15,200. B. Neue Methode Das unter A genannte rohe 3-Pyrrolidyl-6-methyl-11ß,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien in ätherischer Lösung wurde von den ausgefallenen anorganischen Salzen abdekantiert, und die Salze wurden zweimal mit je 25 ccm Äther extrahiert. Die ätherische Phase und die Ätherextrakte wurden vereinigt und dann mit einer Lösung von 3 ccm Essigsäure in 15 ccm Methanol gemischt, wobei sich das Iminium-Säureadditionssalz bildete. 37 ccm einer 10°/oigen wäßrigen Natronlauge wurden sofort zu der sauren Mischung zugegeben, die dann 15 Minuten gerührt wurde. Man fügte 40 ccm Wasser hinzu und trennte die Ätherschicht ab. Die wäßrige Schicht wurde mit 40 ccm Äther extrahiert, der Ätherextrakt und die Ätherschicht vereinigt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Der Äther wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann abdestilliert, wobei man 3,2 g Rückstand an 11ß,21-Dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on erhielt. Bei Reinigung dieser Verbindung durch Kristallisation aus Essigester erhielt man 1,5 g (= 44°/o der Theorie, berechnet auf die Ausgangsverbindung 3,11-Diketo-6ca-methyl-4,l7(20) - [cis]-pregnadien-21-carbonsäuremethylester) an Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174°C; [AD von + 125° (CHC13); ,,nd..C,HSOH 242; ayz 14,850.
Bei Anwendung des angegebenen Verfahrens wurden vergleichbare Ergebnisse erhalten, wenn man äquivalente Mengen an methanolischem Chlorwasserstoff an Stelle von Essigsäure oder das entsprechende trans-Isomere als Ausgangsverbindung verwendet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 6a-Methylllß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on durch alkalische Hydrolyse des 3-Pyrrolidyl-enamins des 6oc-Methyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Enamin vor der alkalischen Hydrolyse in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Säureadditionssalze der 3-Enamine anorganische oder organische Säuren verwendet werden können, insbesondere niedere Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 8 C-Atomen, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Buttersäure, Chloressigsäure, Benzoesäure, Trichlorbenzoesäure oder Trifluoressigsäure.