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Verfahren zur Herstellung von antagonistisch gegen Morphin und schmerzstillend
wirkenden quartären Salzen des Normorphins und dessen acylierten Derivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer quartärer Salze des Normorphins und
deren durch niedermolekulare Acylreste an den beiden Sauerstoffatomen substituierter
Derivate.
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Es ist bereits bekannt, daß N-Allylnormorphin, bekannt unter der Handelsbezeichnung
»Nalorphin«, gegen Morphin antagonistisch wirkt, also dessen Haupt- und Nebenwirkungen
je nach der angewendeten Menge aufhebt, während es für sich allein schmerzstillend
wirksam ist. Seine Verwendung wird indessen durch die zahlreichen Nebenwirkungen,
wie Unruhe, Übelkeit und Sinnestäuschung, stark beeinträchtigt (vgl. A. S. Keats
und J. Telford, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 117,
1956, S. 190 bis 196; N. B. Eddy, H. Halbach, und O. 1. Braenden, Bulletin of the
World Health Organization, Bd.14, '1956, S.399, und Bd. 17, 1957, S. 704).
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Weiter ist es bekannt, daß auch (-)-N-Allyl-3-hydroxy-morphinan gegen
Morphin antagonistisch wirksam ist. Jedoch ist der Zeitschrift Arzneimittelforschung,
Bd. 7, 1957, S. 286, rechte Spalte, Absatz 2 bis 4, zu entnehmen, daß diese Verbindung
in Mengen von 1, 2 und 4 mg bereits Wohlbefinden (Euphorie), Schwindelgefühl, Benommenheit
sowie Sprachstörungen hervorruft.
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Das aus dem Journal of Organic Chemistry, Bd. 23, 1958,# S. 1378,
bekannte N-Phenyl-äthyl-normorphin ist zar stärker wirksam als Morphin, zeigt aber
überhaupt keine antagonistische Wirkung und dürfte daher wie das 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-(phenyläthyl)-6,7-benzomorphan,
das der internationalen Betätibungsmittelkontrolle unterstellt ist (vgl. UNO, Report
to the Economic and Social Council an the Work of the Board in 1959), suchtmachend
sein. Es wird nämlich als Hinweis für das Fehlen einer suchtmachenden Wirkung angesehen,
wenn eine Verbindung mit schmerzstillenden Eigenschaften gleichzeitig eine morphinantagonistische
Wirkung zeigt (vgl. C. A. Winter und Mitarbeiter, Archives internationales de Pharmacodynamie
et de Therapie, Bd. 110, 1957, S. 186 bis 202).
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Auch das aus Nature, Bd. 175, 1955, S.3881389, bekannte 2,4-Diamino-5-phenylthiazol
ist in therapeutischen Mengen nicht antagonistisch gegen Morphin wirksam, wie anfänglich
angenommen wurde (vgl Nature, Bd. 169, 1952, S. 712).
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Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die durch Umsetzung
von N-Allylnormorphin oder dessen durch niedermolekulare Acylreste substituierten
Derivaten mit Allylhalogeniden erhaltenen quarkären Salze der allgemeinen Formel
in der R gleich Wasserstoff' oder ein niedermolekularer Acylrest und X gleich Chlor,
Brom oder Jod ist, eine wesentlich stärkere antagonistische Wirksamkeit gegen Morphin
aufweisen als die tertiäre Base,: während Nebenwirkungen bisher nicht beobachtet
werden konnten.
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Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel entstehen dadurch,
daß man entweder 1 Mol N-Allylnormorphin oder seine an den Sauerstoffatomen
durch
niedermolekulare Acylreste substituierten Derivate mit mehr als 1 Mol eines Allylhalogenids
der allgemeinen Formel CH, = CH-CH?-x, in der X gleich Chlor, Brom oder Jod
ist, oder 1 Mol Normorphin oder seine vorstehend genannten Derivate mit mindestens
2 Mol eines der vorstehend genannten Allylhalogenide, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Lösungsmittels, in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Die neuen quartären Salze besitzen nicht nur eine stärkere antagonistische
Wirkung gegenüber Morphin als die tertiäre Base, sondern sie sind darüber hinaus
selbst zentralschmerzstillend wirksam.
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Die zentrale Wirkung der quartären Salze ist besonders bemerkenswert
und konnte in keiner Weise vorhergesehen werden, da quartäre Salze eine solche Wirksamkeit
nicht zeigen (vgl. O. J. Braenden, N. B. Eddy und H. Halbach, Bulletin of the World
Health Organization, Bd. 13, 1955, S. 939; Deutsche Apothekerzeitung, Bd. 98, 1958,
S. 656, linke Spalte, Absatz 9, und C. A. Winter und Mitarbeiter, Archives Internationales
de Pharmacodynamie et de Therapie, a. a. O., S. 192, Verbindung Nr. 27 und 28).
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Um die antagonistische Wirkung der neuen quartären Salze im Vergleich
zu dem bekannten N-Allylnormorphin gegenüber Morphin nachzuweisen, wurde untersucht,
welche Menge der betreffenden Verbindung, zusammen mit einer jeweils gleichen Menge
Morphin verabreicht, die zentral schmerzstillende Wirkung des Morphins ganz oder
teilweise aufzuheben vermag. Die in der zweiten Spalte der folgenden Tabelle aufgeführten
Angaben in Prozent sind ein Maß für diese Aufhebung der zentral schmerzstillenden
Wirkung, d. h., je geringer der Anteil der Mäuse ist (in °/o ausgedrückt), bei denen
noch eine schmerzstillende Wirkung nachweisbar war, um so größer ist die antagonistische
Wirkung der betreffenden Verbindungen gegenüber Morphin.
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Vergleichtmandie schmerzstillende Wirkung von Gemischen aus Morphin
und N-Allylnormorphin einerseits und Morphin undN-Diallylnormorphiniumbromid oder
Diacetyl-N-diallylnormorphiniumbromid andererseits, so findet man, daß die schmerzstillende
Wirkung des Morphins durch N-Allylnormorphin nur teilweise unterdrückt wird, während
sie durch einen Zusatz des neuen N-Diallylnormorphiniumbromids vollständig verschwindet,
wie die nachstehende Tabelle zeigt. Diacetyl-N-diallylnormorphiniumbromid hat ebenfalls
eine stärkere antagonistische Wirkung als N-Allylnormorphin.
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Bei der Durchführung der Versuche werden die Verbindungen unter die
Haut eingespritzt. Die schmerzstillende Wirkung wurde an Mäusen nach der Methode
von F. Haffner bestimmt (vgl. Deutsche medizinische Wochenschrift, Bd. 54, 1929,
S. 731 bis 733). Die Methode besteht darin, daß weiße Mäuse an der Schwanzwurzel
mit einer Pinzette unter gleichbleibendem Druck gekniffen werden. Unvorbehandelte
Tiere zeigen hierbei deutlich Schmerzreaktion wie Piepsen und Abwehrbewegungen;
durch starke zentralwirkende schmerzstillende Mittel lassen sich diese Abwehrbewegungen
abschwächen oder ganz unterdrücken. In der rechten Spalte der folgenden Tabelle
ist der Anteil in °/o der verwendeten Mäuse festgestellt, bei denen eine schmerzstillende
Wirkung nachweisbar war.
| Anteil der |
| Mäuse in °/o, |
| Milligramm Morphin oder Morphin- bei denen eine |
| gemische, die je Kilogramm Maus unter schmerz- |
| die Haut eingespritzt wurden stillende |
| Wirkung |
| nachweisbar |
| war |
| 5 mg Morphin je Kilogramm Maus 13,3 |
| 10 mg Morphin je Kilogramm Maus 30,0 |
| 20 mg Morphin je Kilogramm Maus 73,4 |
| 30 mg Morphin je Kilogramm Maus 93,4 |
| 2,5 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 2,5 mg N-Allylnormorphin |
| je Kilogramm Maus ....... 0 |
| 5 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| -f- 5 mg N-Allylnormorphin |
| je Kilogramm Maus ....... 20 |
| 10 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 10 mg N-Allylnormorphin |
| je Kilogramm Maus .... ... 10 |
| 15 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 15 mg N-Allylnormorphin |
| je Kilogramm Maus ....... 10 |
| 20 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 20 mg N-Allylnormorphin |
| je Kilogramm Maus ....... 0 |
| 2,5 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| -I- 2,5 mg N-Diallylnormor- |
| phiniumbromid je Kilogramm |
| Maus .................... 0 |
| 5 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 5 mg N-Diallylnormor- |
| phiniumbromid je Kilogramm |
| Maus .................... 0 |
| 10 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 10 mg N-Diallylnormor- |
| phiniumbromid je Kilogramm |
| Maus .................... 0 |
| 15 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 15 mg N-Diallylnormor- |
| phiniumbromid je Kilogramm |
| Maus .................... 0 |
| 20 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 20 mg N-Diallylnormor- |
| phiniumbromid je Kilogramm |
| Maus .................... 0 |
| 2,5 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 2,5 mg Diacetyl-N-Diallyl- |
| normorphiniumbromid ..... 0 |
| 5 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 5 mg Diacetyl-N-Diallyl- |
| normorphiniumbromid ..... 0 |
| 10 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| -I- 10 mg Diacetyl-N-Diallyl- |
| normorphiniumbromid ..... 10 |
| 15 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| 15 mg Diacetyl-N-Diallyl- |
| normorphiniumbromid ..... 20 |
| 20 mg Morphin je Kilogramm Maus |
| -f- 20 mg Diacetyl-N-Diallyl- |
| normorphiniumbromid ..... 20 |
Um die zentralschmerzstillenden Eigenschaften der nach dem Verfahren der Erfindung
herstellbaren
Verbindungen nachzuweisen, wurden folgende Untersuchungen
durchgeführt: Bekanntlich läßt sich im pharmakologischen Versuch für N-Allylnormorphin
nur eine sehr geringe schmerzstillende Wirkung nachweisen. Durch zwei verschiedene
Kunstgriffe gelingt es jedoch, für N-Allylnormorphin und N-Diallylnormorphiniumbromid
eine eindeutige schmerzstillende Wirkung im Tierversuch nachzuweisen. Die Abb. 1
zeigt nun, daß bei weiterer Verringerung der N-Allylnormorphin- (»Nalorphin«) bzw.
N-Diallylnormorphiniumbromidmengen die Morphinwirkung eindeutig verstärkt wird,
und zwar durch N-Diallylnormorphiniumbromid deutlich stärker als durch N-Allylnormorphin.
Ein Höchstwert wird erreicht, wenn man 1 y N-Diallylnormorphiniumbrom.id bzw. N-Allylnormorphin
in Mischung mit 15 mg Morphin je Kilogramm Tier anwendet. Der fast gesetzmäßige
Übergang vom Antagonismus zum Synergismus stützt die Anschauung, daß diese Verstärkungswirkung
keine Täuschung ist. Die statistische Kontrolle ergab, daß die Höchstwerte dieser
Mengenwirkungskurve bei der Menge von 15 mg Morphin je Kilogramm Tier allein eindeutig
nach den statistischen Rechenmethoden bei einer Wahrscheinlichkeit von p = 0,001
verschieden (»statistisch signifikant«) sind.
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Die Verbindungen des Verfahrens haben außerdem, für sich allein angewendet,
beim Menschen eine schmerzstillende Wirkung.
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Eine Möglichkeit zum Nachweis der schmerzstillenden Wirkung von N-Diallylnormorphiniumbromid
und N-Allylnormorphin im Tierversuch bietet die Methode von S. Stender und C. Amsler
(Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 160, 1931, S.
195 bis 204). Diese Methode besteht darin, daß eine schwache Cocainlösung in das
Auge eines Kaninchens eingeträufelt wird, die gerade noch keine örtlich-schmerzstillende
Wirkung auslöst. Wird das Tier jedoch vorher mit einem zentralschmerzstillend wirkenden
Mittel vorbehandelt, so ist diese gleiche schwache Cocainlösung jetzt in der Lage,
eine vollständige örtliche Schmerzstillung hervorzurufen. Das schmerzstillend wirkende
Cocain und das zentralschmerzstillend wirkende Mittel wirken somit synergistisch
und unterstützen sich gegenseitig, so daß es zu einer völligen örtlichen Schmerzstillung
am Auge kommt, was durch Verhinderung des Lidschlußreflexes nachgewiesen wird, wenn
man mit einer Reizborste die Hornhaut des Auges berührt. In der Abb. 2 ist das Ergebnis
graphisch dargestellt. N-Diallylnormorphiniumbromid wirkt stärker als N-Allylnormorphin
oder Morphin.
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Neuerdings ist es möglich, mit einer verhältnismäßig einfachen Versuchsmethode
die schmerzstillende Wirkung von N-Diallylnormorphiniumbromid direkt im Vergleich
mit N-Allylnormorphin zu prüfen. Dieser Vergleich ist durch die Verwendung der Methode
der »Heißen Plattee möglich, die von Eddy und Mitarbeitern im Journal of Pharmacology
and experimental Therapeutics, Bd. 98, 1950, S. 121, beschrieben worden ist. Nach
dieser Methode werden Mäuse auf eine Metallplatte gesetzt, die durch einen Thermostaten
auf einer Temperatur von 55°C gehalten wird. Nach einigen Sekunden Aufenthalt auf
der heißen Platte zeigen die Tiere deutliches Unbehagen und lecken sich die Vorder-
oder Hinterpfötchen. Durch Einspritzen schmerzstillend wirkender Verbindungen kann
das Auftreten dieser Leckbewegungen verzögert werden; die Verlängerung dieser Reaktionszeit
auf den Schmerzreiz in 4/o kann zum Vergleich der schmerzstillenden Wirkung verwendet
werden. In der Abb. 3 ist in °/o die Zunahme der Reaktionszeit nach N-Allylnormorphin
und N-Diallylnormorphiniumbromid dargestellt; jeder Punkt der Kurve bedeutet den
Mittelwert der Reaktionszeit von 20 Tieren. Wie aus dem Kurvenverlauf zu ersehen
ist, ergibt sich für N-Allylnormorphin keine klare Abhängigkeit der Reaktionszeit
von der Menge, während N-Diallylnormorphiniumbromid eine sehr schöne mengenabhängige
Wirkungskurve zeigt..
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Die Herstellung der quartären Salze des Verfahrens erfolgt in an sich
bekannter Weise.
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Die Umsetzung des N-Allylnormorphins oder von dessen acylierten Derivaten
mit einem Allylhalogenid wird entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels,
vorzugsweise eines Halogenkohlenwasserstoffs, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter
Temperatur, im zuletzt genannten Fall zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
durchgeführt. Es ist stets ein Überschuß des Allylhalogenids erforderlich, der bei
der Abwesenheit eines Lösungsmittels zweckmäßig die 10-bis 15fache Gewichtsmenge
der eingesetzten Base beträgt. Die Ausbeuten an gereinigten N-Diallylmorphiniumhalogeniden
betragen 60 bis 800/, der Theorie.
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Bei einer anderen Ausführungsweise des Verfahrens geht man vom Normorphin
aus und setzt dieses mit mehr als der doppelt molaren Menge eines Allylhalogenids
um. In diesem Falle ist jedoch die Reinigung des Rohproduktes erheblich schwieriger.
Beispiel 1 N-Diallylnormorphiniumbromid 20g N-Allylnormorphin werden mit 300 g Allylbromid
unter Rühren und Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird
die feste Verbindung abgesaugt und mit Äther gewaschen. Die in quantitativer Ausbeute
erhaltene rohe Verbindung wird aus siedendem Alkohol unter Zusatz von Chloroform
umkristallisiert. Man erhält 21 g reines N-Diallylnormorphiniumbromid vom F. =
190'C
unter Zersetzung. Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser. Die Ausbeute
beträgt 75 °/o der berechneten. Beispiel 2 N-Diallylnormorphiniumjodid Zu einer
Lösung von 20g N-Allylnormorphin in 200 ccm Chloroform gibt man 50g Allyljodid und
läßt die Lösung bei Zimmertemperatur stehen. Nach einigen Stunden hat sich N-Diallylnormorphiniumjodid
abgeschieden, das wie im Beispiel l gereinigt wird. Man erhält 18 g reines N-Diallylnormorphiniumjodid
vom F. = 164°C. Die Ausbeute beträgt 590/,
der berechneten.
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Beispiel 3 Diacetyl-N-diallylnormorphiniumbromid 20 g Diacetyl-N-allylnormorphin
werden mit 200 g Allylbromid 12 Stunden erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung wird
der ausgefallene Niederschlag aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 21g reines
Diacetyl-N-diallylnormorphiniumbromid
vom F. = 188'C. Die Ausbeute beträgt 800/, der berechneten. Beispiel 4 Dipropionyl-N-diallylnormorphiniumbromid
Dipropionyl-N-allylnormorphin wird mit der 10fachen Menge Allylbromid in gleicher
Weise wie. im Beispie13 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält Dipropionyl-N-diallylnormorphiniumbromid
vom F. = 190 bis 193°C in 80°/oiger Ausbeute.
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Beispiel 5 N-Diallylnormorphiniumchlorid 10g N-Allylnormorphin werden
mit l00 g Aceton und 100 g Allylehlorid 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem
Erkalten der Lösung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen
und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 4,5 g N-Diallylnormorphiniumehlorid vom
F. = 179°C in 35°/jger Ausbeute erhalten.
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Beispiel 6 N-Diallylnormorphiniumbromid 20g Normorphin werden mit
200 ccm wasserfreiem Alkohol und 200 g Allylbromid in Gegenwart von 5,7 g Natriumbicarbonat
unter Rühren und unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung
wird das Ungelöste abgesaugt, die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der
Rückstand in 100 ccm wasserfreiem Alkohol aufgenommen, erneut abgesaugt und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Wasser unter Zusatz von
2 g Entfärbungskohle umkristallisiert. Es werden 13 g N-Diallylnormorphiniumbromid
(45 °/o der Theorie) erhalten.