DE1114196B - Process for the preparation of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazides - Google Patents
Process for the preparation of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazidesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydraziden Die Erfindung betrifft die Herstellung von 5-Methylisoxazolcarbonsäure-(3)-h der allgemeinen Formel worin R1 einen gegebenenfalls durch Hydroxyl, Phenyl, Alkoxyphenyl, Alkylphenyl oder Halogenphenyl substituierten Alkylrest bedeutet, sowie Salzen dieser Verbindungen nach an sich bekannten Methoden.Process for the preparation of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid- (3) -hydrazides The invention relates to the preparation of 5-methylisoxazolecarboxylic acid- (3) -h of the general formula where R1 is an alkyl radical optionally substituted by hydroxyl, phenyl, alkoxyphenyl, alkylphenyl or halophenyl, and salts of these compounds according to methods known per se.
Der in der obigen Formel angegebene Rest R,, bezeichnet substituierte und unsubstituierte, geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Amyl, Isoamyl. Geeignete Substituenten dieser Alkylreste stellen der Hydroxylrest, der Phenylrest, Alkoxyphenylreste, z. B. Methoxyphenyl, äthoxyphenyl, Alkylphenylreste, wie Methylphenyl, Isopropylphenyl, und Halogenphenylreste, z. B. Chlorphenyl, Bromphenyl, dar.The radical R ,, indicated in the above formula denotes substituted and unsubstituted, straight-chain or branched saturated alkyl radicals, such as methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-amyl, isoamyl. Suitable substituents of these Alkyl radicals are the hydroxyl radical, the phenyl radical, alkoxyphenyl radicals, e.g. B. methoxyphenyl, ethoxyphenyl, alkylphenyl radicals such as methylphenyl, isopropylphenyl, and halophenyl radicals, z. B. chlorophenyl, bromophenyl.
Die Verbindungen der Formell stellt man her, indem man in an sich bekannter Weise 5-Methylisoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid mit einer Carbonylverbindung der Formel RZ-CO-R, 1I worin R2 Wasserstoff oder Alkyl und R3 einen gegebenenfalls durch Hydroxyl, Phenyl, Alkoxyphenyl, Alkylphenyl oder Halogenphenyl substituierten Alkylrest oder einen durch Alkoxy, Alkyl oder Halogen substituierten Phenylrest bedeutet, umsetzt und reduziert oder mit einer Verbindung der Formel Hal - R, 111 worin R1 die obige Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom bedeutet, kondensiert oder einen Ester der 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3) mit einem substituierten Hydrazin der Formel N H, - N H - R, IV worin R1 die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls in ein Salz überführt.The compounds of the formula are prepared by, in a manner known per se, 5-methylisoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide with a carbonyl compound of the formula RZ-CO-R, 1I in which R2 is hydrogen or alkyl and R3 is optionally substituted by hydroxyl, phenyl, Alkoxyphenyl, alkylphenyl or halophenyl-substituted alkyl radical or a phenyl radical substituted by alkoxy, alkyl or halogen, reacted and reduced or with a compound of the formula Hal - R, 111 in which R1 has the above meaning and Hal is a halogen atom, condensed or an ester of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid- (3) with a substituted hydrazine of the formula NH, - NH - R, IV in which R1 has the above meaning, reacts and optionally converted into a salt.
Die Umsetzung des 5 - Methyl - isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazids mit einer Carbonylverbindung der Formel II wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, vorgenommen. Die dabei als Zwischenprodukte gebildeten Hydrazone besitzen folgende allgemeine Formel: worin R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen.The reaction of the 5-methyl-isoxazolcarboxylic acid (3) hydrazide with a carbonyl compound of the formula II is preferably carried out in an inert organic solvent, e.g. B. ethanol made. The hydrazones formed as intermediate products have the following general formula: wherein R2 and R3 have the above meaning.
Sie werden durch Reduktion in Verbindungen der Formel I übergeführt. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in Ätherlösung oder mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in wäßrigem Alkohol vorgenommen. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels, Entfernung des Reduktionsmittels und fraktionierte Destillation.They are converted into compounds of the formula I by reduction. The reduction is preferably carried out by treatment with lithium aluminum hydride in ethereal solution or made with sodium or potassium borohydride in aqueous alcohol. The received Compounds of the formula I can be removed from the reaction mixture by methods known per se be isolated, e.g. B. by distilling off the solvent, removing the reducing agent and fractional distillation.
Die Umsetzung des Säurehydrazides mit einem Halogenid der Formel 111 wird bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Äthanol, und einer Base, wie Pyridin, bei erhöhten Temperaturen vorgenommen. Zwecks Herstellung der Verfahrensprodukte aus einem Ester der 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3) und einem Hydrazinderivat der Formel IV verwendet man vorteilhafterweise niedere Alkylester und arbeitet in Gegenwart eines Lösungsmittels.The reaction of the acid hydrazide with a halide of the formula III is preferably in the presence of a solvent, e.g. Example, ethanol, and a base such as pyridine, made at elevated temperatures. In order to prepare the process products from an ester of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) and a hydrazine derivative of the formula IV, it is advantageous to use lower alkyl esters and to work in the presence of a solvent.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 5-Methyl-isoxäzolcarbonsäure-(3)-hydrazine der Formel I können durch Behandlung mit anorganischen und organischen Säuren in ihre Salze übergeführt werden. Besonders geeignete Salze erhält man z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure; mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuß der entsprechenden Säure hergestellt.The 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazines obtainable according to the invention of the formula I can by treatment with inorganic and organic acids in their salts are transferred. Particularly suitable salts are obtained, for. B. with hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid; with others Mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and with organic Acids such as tartaric acid, citric acid, camphor sulfonic acid, ethanesulfonic acid, salicylic acid, Ascorbic acid, maleic acid, mandelic acid. Preferred salts are the hydrohalides, especially the hydrochlorides. The acid addition salts are preferably in one inert solvent by treating the hydrazine derivative with an excess the corresponding acid produced.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte und deren Salze hemmen die Monoaminoxidase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.The process products according to the invention and their salts inhibit Monoamine oxidase; individual representatives are distinguished by their pronounced antidepressant Effectiveness and increase weight in cachexia. You are making a valuable enrichment of the pharmaceutical treasure.
Beispiel 1 25 g Acetonylaceton, 88 ccm konzentrierte Salpetersäure und 187 ccm Wasser werden miteinander vermischt und in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Kühler, zwei Eintropftrichtern und einem Rührer versehen ist. In einem der Tropftrichter werden 325 g Acetonylaceton und im andern eine Mischung von 1144 ccm konzentrierter Salpetersäure mit 2440 ccm Wasser vorgelegt. Durch Erwärmen des Reaktionsgefäßes wird die Oxydation eingeleitet. Sobald die Reaktion nachzulassen beginnt, tropft man Acetonylaceton mit einer Geschwindigkeit von 8 ccm/Min. und verdünnte Salpetersäure mit einer Geschwindigkeit von 80 ccm/Min. zu. Nach beendeter Zugabe der Reagenzien wird das Reaktionsgemisch einige Minuten sorgfältig gerührt und der Reaktionskolben milde erwärmt. Nun wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und anschließend auf -15°C abgekühlt. Die sich ausscheidenden farblosen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 250 ccm Eiswasser gewaschen und bei 60°C über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die so erhaltene 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3) sintert bei 173°C und schmilzt bei 175 bis 176°C.Example 1 25 g of acetonylacetone, 88 cc of concentrated nitric acid and 187 ccm of water are mixed together and placed in a three-necked flask, which is provided with a cooler, two dropping funnels and a stirrer. In one the dropping funnel is 325 g of acetonylacetone and a mixture of 1144 in the other ccm of concentrated nitric acid with 2440 ccm of water. By heating the Oxidation is initiated in the reaction vessel. As soon as the reaction subsides begins, acetonylacetone is dripped in at a rate of 8 ccm / min. and dilute nitric acid at a rate of 80 cc / min. to. After finished Adding the reagents, the reaction mixture is carefully stirred for a few minutes and heat the reaction flask gently. Now the reaction mixture is 30 minutes boiled under reflux and then cooled to -15 ° C. The retiring colorless crystals are filtered off and washed twice with 250 cc of ice water each time and dried over phosphorus pentoxide at 60 ° C. The 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) thus obtained sinters at 173 ° C and melts at 175 to 176 ° C.
710 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3), 7100 ccm Äthanol und 825 ccm 96°/jge Schwefelsäure werden unter Rühren miteinander vermischt. Dabei steigt die Temperatur auf 45 bis 60°C an. Die Mischung wird während 50 Minuten weitergerührt und anschließend 24 Stunden stehengelassen. Nun wird bei 60°C im Vakuum auf ein Volumen von 3500 ccm eingeengt und die erhaltene Lösung auf 101 zerstoßenes Eis gegossen. Nach Zusatz von 1800 ccm 28°/oiger Ammoniumhydroxydlösung wird die jetzt leicht alkalische Lösung zweimal mit je 2000 ccm und viermal mit je 1000 ccm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden unter schwach vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei roher 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-äthylester zurückbleibt. Bei der Destillation im Vakuum erhält man den reinen Ester vom Siedepunkt 115 bis 117'C / 13 bis 14 mm.710 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3), 7100 cc of ethanol and 825 cc of 96% sulfuric acid are mixed with one another while stirring. The temperature rises to 45 to 60 ° C. The mixture is stirred for a further 50 minutes and then left to stand for 24 hours. It is then concentrated to a volume of 3500 ccm at 60 ° C. in vacuo and the resulting solution is poured onto 101 crushed ice. After adding 1800 cc of 28% ammonium hydroxide solution, the now slightly alkaline solution is extracted twice with 2000 cc and four times with 1000 cc of ether each time. The combined ether extracts are freed from the solvent under slightly reduced pressure, crude 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) ethyl ester remaining. Distillation in vacuo gives the pure ester with a boiling point of 115 to 117 ° C./13 to 14 mm.
733 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-äthylester werden tropfenweise bei Raumtemperatur zu 875 g 85°/jgem Hydrazinhydrat gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf 45 bis 50'C an. Die Lösung wird während 4 Stunden weitergerührt und schließlich während 16 Stunden bei 25°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Mutterlösung im Vakuum konzentriert. Der abfiltrierte Niederschlag und der Rückstand der Mutterlauge werden vereinigt und in 1200 ccm warmem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das als Ausgangssubstanz dienende 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid als weißes kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 142 bis 143'C aus.733 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) ethyl ester are added dropwise at room temperature to 875 g of 85 ° / jgem hydrazine hydrate. The temperature of the reaction mixture rises to 45 to 50.degree . The solution is stirred for a further 4 hours and finally left to stand at 25 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is filtered and the mother liquor concentrated in vacuo. The filtered precipitate and the residue of the mother liquor are combined and dissolved in 1200 cc of warm ethanol. On cooling, the 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide, which serves as the starting substance, separates out as a white crystalline product with a melting point of 142 to 143 ° C.
108 g Acetylaldehyd werden zu einer Lösung von 108 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid in 1000 ccm Äthanol gegeben. Die Lösung erwärmt sich dabei und wird anschließend über Nacht stehengelassen. Nun werden weitere 50 g Acetaldehyd beigefügt und die Reaktionslösung während weiterer 48 Stunden stehengelassen. Beim Abkühlen kristallisiert 1-Äthyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 159 bis 160°C schmilzt.108 g of acetylaldehyde are converted into a solution of 108 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide given in 1000 cc of ethanol. The solution heats up and then becomes left to stand overnight. Now another 50 g of acetaldehyde are added and the The reaction solution was left to stand for a further 48 hours. Crystallizes on cooling 1-Ethyliden-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - from hydrazine, which after recrystallization from ethanol melts at 159 to 160 ° C.
62 g dieses Produktes werden portionenweise innerhalb 2 Stunden zu 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 2000 ccm trockenem Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird während 4 Stunden gerührt und über Nacht bei 25'C stehengelassen. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zusatz von 150 ccm Äthylacetat zersetzt und der gebildete Komplex mittels 100 ccm Wasser zerlegt. Der feste Rückstand wird durch Filtration abgetrennt, die ätherische Phase abgetrennt und zu einem Öl aufkonzentriert. Man versetzt mit 50 ccm Methanol und entfärbt die erhaltene Lösung durch Behandlung mit Kohle. Das alsbald auskristallisierende 1-Äthyl-2-[5-methylisoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 80 bis 81'C. 62 g of this product are added in portions within 2 hours to 15 g of lithium aluminum hydride in 2000 ccm of dry ether. The reaction mixture is stirred for 4 hours and left to stand at 25 ° C. overnight. The excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding 150 cc of ethyl acetate and the complex formed is decomposed using 100 cc of water. The solid residue is separated off by filtration, the ethereal phase separated off and concentrated to an oil. 50 cc of methanol are added and the resulting solution is decolorized by treatment with charcoal. The 1-ethyl-2- [5-methylisoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine which soon crystallizes out melts after recrystallization from methanol at 80 to 81 ° C.
0,5 g 1-Äthyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 15 ccm Äthanol gelöst. Dieser Lösung setzt man 2 ccm einer Lösung von Bromwasserstoff in Äthanol zu. Auf Zusatz von Äther kristallisiert beim Abkühlen 1-Äthyl-2-[5-methylisoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-hydrobromid aus, welches nach der Umkristallisation aus Äthanol -Äther bei 147 bis 149'C schmilzt.0.5 g of 1-ethyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are in Dissolved 15 cc of ethanol. 2 cc of a solution of hydrogen bromide are added to this solution in ethanol too. Upon addition of ether, 1-ethyl-2- [5-methylisoxazole carbonyl (3)] hydrazine hydrobromide crystallizes on cooling which melts after recrystallization from ethanol -ether at 147 to 149'C.
0,5g 1-Äthy1-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 15 ccm Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 2 ccm Phosphorsäure versetzt. Nach Zufügung von Äther wird die Mischung abgekühlt, wobei sich 1-Äthyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-phosphat in sirupöser Form abscheidet.0.5g 1-Ethy1-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are in Dissolved 15 cc of ethanol and added 2 cc of phosphoric acid to the resulting solution. After adding ether, the mixture is cooled, whereby 1-ethyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] -hydrazine-phosphate separates in syrupy form.
0,5 g 1-Äthyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 15 ccm Äthanol gelöst. Dieser Lösung setzt man 2 g Weinsäure zu. Nun wird Äther beigefügt und das Reaktionsgemisch abgekühlt. 1-Äthyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazintartrat scheidet sich als amorpher Niederschlag ab.0.5 g of 1-ethyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are in Dissolved 15 cc of ethanol. 2 g of tartaric acid are added to this solution. Now becomes ether added and the reaction mixture cooled. 1-ethyl-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] hydrazine tartrate separates out as an amorphous precipitate.
0,5 g 1-Äthyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 15 ccm Äthanol gelöst. 2 g Ascorbinsäure werden dieser Lösung beigefügt. Nach Zufügung von Äther scheidet sich beim Abkühlen 1-Äthyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazinascorbinat als amorpher Niederschlag aus. Beispiel 2 Eine Lösung von 100 g 5-Methyl isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid in 500 ccm Äthanol wird mit 100 g Propionaldehyd versetzt, wobei Erwärmung eintritt. Die Reaktionslösung wird über Nacht stehengelassen und anschließend das ausgeschiedene 1-Propyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 137 bis 138°C. 86 g 1-Propyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden mit 18 g Lithiumaluminiumhydrid, wie im Beispiel 1 beschrieben, reduziert. Das erhaltene 1-Propyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 48 bis 50°C.0.5 g of 1-ethyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are in Dissolved 15 cc of ethanol. 2 g of ascorbic acid are added to this solution. After adding 1-ethyl-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] - hydrazine ascorbinate separates from ether on cooling as an amorphous precipitate. Example 2 A solution of 100 g 5-methyl isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide in 500 ccm of ethanol is mixed with 100 g of propionaldehyde offset, with heating occurring. The reaction solution is left to stand overnight and then the precipitated 1-propylidene-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] hydrazine separated by filtration and recrystallized from ethanol; Melting point 137 to 138 ° C. 86 g of 1-propylidene-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are mixed with 18 g lithium aluminum hydride, as described in Example 1, reduced. The received 1-Propyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine melts after recrystallization from methanol at 48 to 50 ° C.
0,5 g 1-Propyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 15 ccm Äthanol gelöst und mit 2 ccm Salpetersäure versetzt. Nach Zugabe von Äther scheidet sich beim Abkühlen 1-Propyl-2-[5-methylisoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-nitrat aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther schmilzt diese Verbindung bei 114 bis 116°C.0.5 g of 1-propyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are in Dissolve 15 cc of ethanol and add 2 cc of nitric acid. After adding ether 1-Propyl-2- [5-methylisoxazole carbonyl (3)] hydrazine nitrate separates on cooling the end. After recrystallization from ethanol-ether, this compound melts 114 to 116 ° C.
Beispiel 3 150 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid werden in 1500 ccm Aceton gelöst und während 30 Minuten auf 56°C erwärmt. Die Lösung wird dann auf 500 ccm eingeengt und abgekühlt, worauf sich 1- Isopropyliden -2 - [5- methyl-isoxazolcarbonyl- (3)]-hydrazin ausscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus 500 ccm Aceton schmilzt diese Verbindung bei 106 bis 109'C. Example 3 150 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide are dissolved in 1500 cc of acetone and heated to 56 ° C. for 30 minutes. The solution is then concentrated to 500 cc and cooled, whereupon 1-isopropylidene -2 - [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] - hydrazine precipitates. After recrystallization from 500 cc of acetone, this compound melts at 106 to 109 ° C.
16 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 2500 g absolutem Äther gelöst. Die Lösung wird auf 5°C abgekühlt und dann portionenweise innerhalb von 1 bis 2 Stunden 72 g trockenes 1-Isopropyliden-2-[5-methylisoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin zugegeben. Nach beendigter Zugabe wird die Lösung 2 Stunden weitergerührt und schließlich über Nacht stehengelassen. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zusatz von 250 ccm Äthylacetat zersetzt und der gebildete Komplex mit 150 ccm Wasser zerlegt. Nach 2stündigem Rühren wird die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und filtriert. Der feste Filterkuchen wird mit einem Liter siedendem Benzol ausgezogen. Die Äther- und Benzollösung werden vereinigt und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, welches sich beim Abkühlen verfestigt. Das so erhaltene 1-Isopropyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin wird mittels Aktivkohle entfärbt und zweimal aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 85 bis 87°C.16 g of lithium aluminum hydride are dissolved in 2500 g of absolute ether. The solution is cooled to 5 ° C. and then in portions within 1 to 2 Hours 72 g of dry 1-isopropylidene-2- [5-methylisoxazole carbonyl- (3)] hydrazine admitted. After the addition is complete, the solution is stirred for a further 2 hours and finally left to stand overnight. The excess lithium aluminum hydride is by addition decomposed by 250 cc of ethyl acetate and decomposed the complex formed with 150 cc of water. After stirring for 2 hours, the mixture is refluxed for 2 hours and filtered. The solid filter cake is extracted with one liter of boiling benzene. The ether and benzene solution are combined and concentrated in vacuo to an oil, which solidifies on cooling. The 1-isopropyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine thus obtained is decolorized with activated charcoal and recrystallized twice from methanol; Melting point 85 to 87 ° C.
543 g des gemäß Absatz 1 dieses Beispiels erhaltenen 1- Isopropyliden - 2- [5 - methyl - isoxazolcarbonyl - (3)]-hydrazins werden innerhalb einer Stunde einer Mischung von 114g Natriumborhydrid in 3000 ccm Wasser bei 25°C zugefügt. Die Reaktionstemperatur steigt dabei auf 55°C an. Nach beendeter Zugabe wird die erhaltene Suspension 1/Q Stunde gerührt und zwecks Zerstörung des überschüssigen Natriumborhydrides 100 ccm Essigsäure zugesetzt. Die Suspension wird abgekühlt, filtriert und der Filterrückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 1-Isopropyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin vom Schmelzpunkt 85 bis 87°C erhalten wird.543 g of the 1-isopropylidene obtained in accordance with paragraph 1 of this example - 2- [5 - methyl - isoxazolcarbonyl - (3)] - hydrazines are released within an hour a mixture of 114g sodium borohydride in 3000 ccm water at 25 ° C was added. the The reaction temperature rises to 55 ° C. during this process. When the addition is complete, the obtained The suspension was stirred for 1 / Q hour and in order to destroy the excess sodium borohydride 100 cc acetic acid added. The suspension is cooled, filtered and the filter residue recrystallized from methanol, wherein 1-isopropyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] - hydrazine from melting point 85 to 87 ° C is obtained.
Auch unter Verwendung von Kaliumborhydrid an Stelle von Natriumborhydrid wird das gleiche Produkt erhalten. Beispiel 4 100 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid werden mit 100 g Butyraldehyd in 500 ccm Äthanol behandelt, wobei Erwärmung eintritt. Beim Abkühlen scheidet sich 1-Butyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 138 bis 139°C schmilzt.Also using potassium borohydride instead of sodium borohydride will get the same product. Example 4 100 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide are treated with 100 g of butyraldehyde in 500 cc of ethanol, with heating occurring. On cooling, 1-butylidene-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] hydrazine separates from, which melts at 138 to 139 ° C after recrystallization from methanol.
98 g 1-Butyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden mit 18,5 g Lithiumaluminiumhydrid in Ätherlösung, wie im Beispiel 1 beschrieben, reduziert. Man erhält ein Gel, welches mit Benzol extrahiert wird. Der Benzolextrakt wird eingeengt, wobei 1- Butyl - 2 - [5 - methyl - isoxazolcarbonyl - (3)]-hydrazin als amorpher Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. 1-Butyl-2-[5-methylisoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-hydrochlorid scheidet sich aus und wird aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 155 bis 156°C.98 g of 1-butylidene-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine with 18.5 g of lithium aluminum hydride in ethereal solution, as described in Example 1, reduced. A gel is obtained which is extracted with benzene. The benzene extract is concentrated, whereby 1-butyl - 2 - [5 - methyl - isoxazole carbonyl - (3)] - hydrazine is obtained as an amorphous residue. The residue is dissolved in ethanol and washed with Ethanolic hydrochloric acid added. 1-butyl-2- [5-methylisoxazole carbonyl- (3)] hydrazine hydrochloride separates and is recrystallized from ethanol; Melting point 155-156 ° C.
Beispiel 5 70,5 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid und 600 ccm Äthanol werden mit 50 g n-Valeraldehyd versetzt. Das Kondensationsprodukt, 1-n-Amyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin, wird durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 114 bis 115'C. Example 5 50 g of n-valeraldehyde are added to 70.5 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide and 600 cc of ethanol. The condensation product, 1-n-amylidene-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] hydrazine, is separated off by filtration and recrystallized from ethanol; Melting point 114 to 115 ° C.
46g 1-n-Amyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden mit 8,5 g Lithiumaluminiumhydrid in Ätherlösung reduziert. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Die erhaltene freie Base, 1-n-Amyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin, bildet eine gummiartige, nicht kristallisierende Masse. Nach Zufügung von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure erhält man kristallines 1 - n - Amyl-2 - [5 - methyl - isoxazolcarbonyl - (3)] - hydrazin - hydrochlorid, welches nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 155 bis 157'C schmilzt.46g of 1-n-amylidene-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] - hydrazine reduced with 8.5 g of lithium aluminum hydride in ethereal solution. The reaction mixture is worked up as in Example 1. The free base obtained, 1-n-amyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine, forms a rubbery, non-crystallizing mass. After the addition of ethanol Hydrochloric acid gives crystalline 1 - n - amyl-2 - [5 - methyl - isoxazole carbonyl - (3)] - hydrazine - hydrochloride, which after recrystallization from ethanol melts at 155 to 157 ° C.
Beispiel 6 50g Isovaleraldehyd werden einem Gemisch von 70,5 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid und 600 ccm Äthanol zugesetzt. Das Kondensationsprodukt, 1-Isoamyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydiazin, wird wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 125 bis 126°C.Example 6 50 g of isovaleraldehyde are added to a mixture of 70.5 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide and 600 cc of ethanol added. The condensation product, 1-isoamylidene-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydiazine, is isolated and purified as in Example 1. After recrystallization from ethanol it melts at 125 to 126 ° C.
71 g 1-Isoamyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden mittels 13 g Lithiumaluminiumhydrid in Ätherlösung wie im Beispiel 1 reduziert. Die erhaltene freie Base, 1-Isoamyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin, stellt eine gummiartige, nicht kristallisierende Masse dar. Nach Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure bildet sich kristallines 1-Isoamyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazinhydrochlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 185 bis 186°C schmilzt.71 g of 1-isoamylidene-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine reduced by means of 13 g of lithium aluminum hydride in ethereal solution as in Example 1. The free base obtained, 1-isoamyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine, is a rubbery, non-crystallizing mass. After adding ethanolic Hydrochloric acid forms crystalline 1-isoamyl-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] - hydrazine hydrochloride, which melts at 185 to 186 ° C after recrystallization from ethanol.
Beispiel 7 Einer auf 75°C erwärmten Lösung von 720 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid in 7000 ccm Äthanol werden 800 g Benzaldehyd zugefügt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, worauf sich das Kondensationsprodukt auszuscheiden beginnt. Die Reaktionsmischung wird auf 4°C abgekühlt und während 14 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltrieri und der feste Filterkuchen zweimal mit je 250 ccm eisgekühltem Äthanol gewaschen. Das gewonnene 1-Benzyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 199 bis 200°C.Example 7 A solution, heated to 75 ° C., of 720 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide 800 g of benzaldehyde are added in 7000 cc of ethanol. The solution is 10 minutes stirred, whereupon the condensation product begins to separate out. The reaction mixture is cooled to 4 ° C and for 14 hours at this temperature ditched. The precipitate is filtered off and the solid filter cake twice washed with 250 cc each of ice-cold ethanol. The 1-benzylidene-2- [5-methyl-isoxazole-carbonyl- (3)] -hydrazine obtained after recrystallization from ethanol melts at 199 to 200 ° C.
115g 1-Benzyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden portionenweise innerhalb von einer Stunde zu einer Mischung von 18,5 g Lithiumaluminiumhydrid und 5000 ccm absolutem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zusatz von Äthylacetat zersetzt und der gebildete Komplex mittels 120 ccm Wasser zerlegt. Der feste Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und die ätherische Phase auf 500 ccm eingeengt. Nun versetzt man mit 200 ccm Benzol und engt schließlich zur Trockne ein. Das erhaltene 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazinwird aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 105 bis 106°C.115g of 1-benzylidene-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine in portions within one hour to a mixture of 18.5 g of lithium aluminum hydride and given 5000 cc of absolute ether. The reaction mixture is left for 4 hours stirred and left to stand overnight. The excess lithium aluminum hydride is decomposed by the addition of ethyl acetate and the complex formed by means of 120 cc of water decomposed. The solid precipitate is separated off by filtration and the ethereal phase is reduced to 500 cc. 200 cc of benzene are now added and finally narrow to dryness. The obtained 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine becomes recrystallized from methanol; Melting point 105 to 106 ° C.
28 g des gemäß Absatz 1 dieses Beispiels erhaltenen 1-Benzyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazins werden in 1700 ccm Methanol und 300 ccm Wasser gelöst und innerhalb 15 Minuten mit 28 g Kaliumborhydrid versetzt, wobei Erwärmung auf ungefähr 45 bis 50'C eintritt. Die Lösung wird nun 1 Stunde gerührt, wobei während dieser Zeit bei allmählicher Abkühlung ein Niederschlag gebildet wird. Das überschüssige Kaliumborhydrid wird nun durch Zusatz von 75 ccm Eisessig zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand dreimal mit je 300 ccm warmem Äther extrahiert. Der Rückstand wird schließlich noch mit 200 ccm siedendem Benzol ausgezogen. Die vereinigten Extrakte werden zur Trockne eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Das so erhaltene rohe Produkt wird zwecks Reinigung in 100 ccm Äthanol gelöst und mit 20 ccm 10 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach Zufügung von 500 ccm Äther scheidet sich 1-Benzyl-2-[5-methylisoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-hydrochlorid aus, welches durch Filtration abgetrennt und mit 100 ccm Äther gewaschen wird. Das Hydrochlorid wird nun in 100 ccm Wasser bei 60°C gelöst, die Lösung von Verunreinigungen abfiltriert und abgekühlt. Nun werden 10 ccm einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung zugefügt und 10 Minuten gerührt. Die sich ausscheidende, durch Abfiltrierung gewonnene freie Base, 1-Benzyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin, wird aus 50 ccm Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 106 bis 106,5°C.28 g of the 1-benzylidene-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine obtained in accordance with paragraph 1 of this example are dissolved in 1700 cc of methanol and 300 cc of water and within 15 minutes with 28 g of potassium borohydride are added, with heating to approximately 45 to 50 ° C. occurring. The solution is then stirred for 1 hour, during which time it is gradually increased Cooling a precipitate is formed. The excess potassium borohydride will now decomposed by adding 75 cc of glacial acetic acid. The reaction mixture becomes dry concentrated and the residue extracted three times with 300 ccm warm ether each time. Of the The residue is finally extracted with 200 cc of boiling benzene. The United Extracts are concentrated to dryness and crystallized from methanol. The thus obtained The raw product is dissolved in 100 cc of ethanol for purification and 10 n-ethanol with 20 cc Hydrochloric acid added. After adding 500 cc of ether, 1-benzyl-2- [5-methylisoxazole carbonyl (3)] hydrazine hydrochloride separates from, which is separated off by filtration and washed with 100 cc of ether. That Hydrochloride is now dissolved in 100 ccm of water at 60 ° C, the solution of impurities filtered off and cooled. Now 10 ccm of a concentrated ammonium hydroxide solution added and stirred for 10 minutes. The precipitating, obtained by filtration free base, 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine, is made from 50 ccm Recrystallized methanol; Melting point 106-106.5 ° C.
40 g 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 400 ccm siedendem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 15 ccm einer 10 n-äthanolischen Chlorwasserstoffsäure. Beim Abkühlen scheidet sich 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 179 bis 181°C ab.40 g of 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are in 400 cc of boiling ethanol dissolved. 15 cc of a 10 n-ethanol solution are added to this solution Hydrochloric acid. On cooling, 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] hydrazine hydrochloride separates from melting point 179 to 181 ° C.
0,5 g 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 10 ccm Äthanol gelöst. Dieser Lösung fügt man 2 g Oxalsäure zu. Nach Zugabe von Äther kühlt man ab, wobei sich 1-Benzyl-2-[5-methylisoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-oxalat auskristallisiert. Dieses Oxalat wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert; Schmelzpunkt 154 bis 156°C.0.5 g of 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are in Dissolved 10 cc of ethanol. 2 g of oxalic acid are added to this solution. After adding The ether is cooled, whereby 1-benzyl-2- [5-methylisoxazole carbonyl- (3)] - hydrazine oxalate is formed crystallized out. This oxalate is recrystallized from ethanol-ether; Melting point 154 to 156 ° C.
0,5 g 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 15 ccm Äthanol gelöst und mit 2 ccm Phosphorsäure versetzt. Man versetzt mit Äther und kühlt ab, wobei 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-phosphat als sirupöse, nicht kristallisierende Masse gebildet wird.0.5 g of 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are in Dissolved 15 cc of ethanol and added 2 cc of phosphoric acid. Aether is added and cools down, whereby 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] - hydrazine-phosphate is formed as a syrupy, non-crystallizing mass.
0,5 g 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 15 ccm Äthanol gelöst und mit 2 g Ascorbinsäure versetzt. Man fügt Äther zu und kühlt ab, wobei als amorpher Niederschlag 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-ascorbinat erhalten wird.0.5 g of 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are in Dissolved 15 cc of ethanol and added 2 g of ascorbic acid. Aether is added and cools down, whereby 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] - hydrazine ascorbate as an amorphous precipitate is obtained.
' Beispiel 8 100g Anisaldehyd und l00 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid in 800 ccm Äthanol werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Das gebildete 1-p-Methoxybenzyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin schmilzt nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 187 bis 188°C.Example 8 100 g of anisaldehyde and 100 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide in 800 ccm of ethanol are, as described in Example 1, implemented. The educated 1-p-Methoxybenzylidene-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] - hydrazine melts after Recrystallization from ethanol at 187 to 188 ° C.
130 g 1-p-Methoxybenzyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 18g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das erhaltene 1-p-Methoxybenzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 88 bis 89°C.130 g of 1-p-methoxybenzylidene-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] hydrazine are, as described in Example 1, reduced with 18g lithium aluminum hydride. The 1-p-methoxybenzyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine obtained melts after recrystallization from methanol at 88 to 89 ° C.
Die erhaltene freie Base wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man fügt Äther zu, wobei 1-p-Methoxybenzyl-2-[5-methylisoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-hydrochlorid auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 166 bis 167°C unter Zersetzung schmilzt.The free base obtained is dissolved in ethanol and washed with ethanol Hydrochloric acid added. Ether is added, with 1-p-methoxybenzyl-2- [5-methylisoxazole carbonyl- (3)] hydrazine hydrochloride crystallized out, which after recrystallization from ethanol-ether at 166 melts up to 167 ° C with decomposition.
Beispiel 9 70,5 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid in 800 ccm Äthanol werden wie im Beispiel 1 mit 71 g o-Chlor-benzaldehyd behandelt. Das erhaltene 1-o-Chlorbenzyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 172 bis 173 ° C.Example 9 70.5 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide in 800 ccm of ethanol are treated as in Example 1 with 71 g of o-chlorobenzaldehyde. That The 1-o-chlorobenzylidene-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine obtained melts after recrystallization from ethanol at 172 to 173 ° C.
158g 1- o - Chlorbenzyliden-2-[5 -methyl - isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden mit 23g Lithiumaluminiumhydrid in Äther wie im Beispiel 1 reduziert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das erhaltene 1- o - Chlorbenzyl - 2 - [5 - methyl - isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin bei 100 bis 101'C. 158 g of 1- o - chlorobenzylidene-2- [5 -methyl - isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine are reduced with 23 g of lithium aluminum hydride in ether as in Example 1. After recrystallization from ethanol, the 1 - o - chlorobenzyl - 2 - [5 - methyl - isoxazole carbonyl (3)] hydrazine obtained melts at 100 to 101 ° C.
Beispiel 10 70 g 5 - Methyl - isoxazolcarbonsäure - (3) - hydrazid werden mit 100g Phenylacetaldehyd in 500 ccm Äthanol wie im Beispiel 1 behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das gebildete 1-Phenäthyliden-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin bei 157 bis 158'C.Example 10 70 g of 5-methyl-isoxazole-carboxylic acid (3) -hydrazide are treated with 100 g of phenylacetaldehyde in 500 ccm of ethanol as in Example 1. After recrystallization from ethanol, the 1-phenethylidene-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine at 157 to 158 ° C.
83 g 1- Phenäthyliden - 2 - [5 - methyl - isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden mit 13 g Lithiumaluminiumhydrid in 5000 ccm Äther wie im Beispiel 1 hydriert. Die erhaltene .freie Base, 1-Phenäthyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin, stellt ein amorphes, nicht kristallisierendes Produkt dar. Sie wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Beim Abkühlen scheidet sich 1-Phenäthyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-hydrochlorid aus, welches aus heißem Äthanol umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 187 bis 189'C, unter Zersetzung.83 g of 1-phenethylidene - 2 - [5 - methyl - isoxazole carbonyl (3)] - hydrazine are hydrogenated with 13 g of lithium aluminum hydride in 5000 ccm of ether as in Example 1. The obtained .frei base, 1-phenethyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine, is an amorphous, non-crystallizing product. It is dissolved in ethanol and mixed with ethanolic hydrochloric acid. Separates as it cools 1-Phenäthyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine hydrochloride from which is recrystallized from hot ethanol; Melting point 187 to 189 ° C, with decomposition.
Bei Verwendung von Phenylaceton an Stelle des. Phenylacetaldehydes erhält man auf analoge Weise 1-(a-Methyl-phenäthyliden)-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl -(3)]-hydrazin vom Schmelzpunkt 126 bis 127°C, welches durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in 1-(a-Methyl-phenäthyl)-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin übergeht; Schmelzpunkt 86 bis 870C. Beispiel 11 48 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid werden in 500 ccm Äthanol mit 50 g p-Isopropylbenzaldehyd bei 25°C wie im Beispiel 1 umgesetzt. Das gewonnene 1-p-Isopropylbenzyliden-2-[5-methylisoxazolcarbonyl - (3)] - hydrazin wird aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 170 bis 172°C.If phenylacetone is used instead of phenylacetaldehyde, 1- (a-methyl-phenethylidene) -2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] -hydrazine with a melting point of 126 ° to 127 ° C. is obtained in an analogous manner, which is obtained by reduction converts with lithium aluminum hydride into 1- (a-methyl-phenethyl) -2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine; Melting point 86 to 870C. Example 11 48 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide are reacted in 500 cc of ethanol with 50 g of p-isopropylbenzaldehyde at 25 ° C. as in Example 1. The 1-p-isopropylbenzylidene-2- [5-methylisoxazolecarbonyl - (3)] - hydrazine obtained is recrystallized from ethanol; Melting point 170 to 172 ° C.
65 g 1-p-Isopropylbenzyliden-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin werden in 5000 ccm Äther mittels 9 g Lithiumaluminiumhydrid wie im Beispiel 1 reduziert. Das erhaltene 1-p-Isopropylbenzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 107 bis 108'C. 65 g of 1-p-isopropylbenzylidene-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] hydrazine are reduced in 5000 cc of ether using 9 g of lithium aluminum hydride as in Example 1. The 1-p-isopropylbenzyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] -hydrazine obtained melts at 107-108 ° C. after recrystallization from methanol.
Beispiel 12 200 ccm Äthanol, 15 ccm Pyridin, 14,7 g 5-Methylisoxazolcarbonsäure-(3)-hydrazid und 12,7 g Benzylchlorid werden während 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand mit kaltem Wasser gewaschen. Die gebildete Emulsion wird einmal mit Äther extrahiert, anschließend mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und wieder zweimal mit Äther extrahiert. Die Extraktionen werde:i mit je 300 ccm Äther vorgenommen. Die vereinigten Ätherextrakte werden zu einem öligen Rückstand eingeengt und mit 50 ccm 10 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Beim Zusatz von 500 ccm Äther scheidet sich 1-Benzyl-2-[5-methylisoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin-hydrochlorid als weißer Niederschlag ab. Dieser wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und unter Rühren mit 25 ccm wäßrigem Ammoniak behandelt. Nun wird der Niederschlag abfiltriert, in 50 ccm Methanol gelöst, die Lösung durch Zusatz von Aktivkohle entfärbt, auf 20 ccm eingeengt und in einem Kohlensäureacetonbad gekühlt. Nach dem Impfen mit 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin kristallisiert ein Produkt derselben Zusammensetzung aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 103 bis 104°C schmilzt. Beispiel 13 Eine Lösung von 32g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-äthylester in 200 ccm Isopropanol wird mit 9 g Methylhydrazin versetzt. Unter Rühren wird die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 60'C erwärmt, dann unumgesetztes Material im Vakuum abdestilliert. Auf Zusatz von Äthanol scheidet sich kristallisiertes 1-Methyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin vom Schmelzpunkt 93 bis 94°C aus.Example 12 200 cc of ethanol, 15 cc of pyridine, 14.7 g of 5-methylisoxazolecarboxylic acid (3) hydrazide and 12.7 g of benzyl chloride are refluxed for 2 hours. The solvents are then removed in vacuo and the oily residue is washed with cold water. The emulsion formed is extracted once with ether, then made alkaline with concentrated ammonium hydroxide solution and extracted again twice with ether. The extractions are made: i each with 300 cc of ether. The combined ether extracts are concentrated to an oily residue and 50 cc of 10 n-ethanolic hydrochloric acid are added. When 500 cc of ether is added, 1-benzyl-2- [5-methylisoxazole carbonyl (3)] hydrazine hydrochloride separates out as a white precipitate. This is filtered off, suspended in water and treated with 25 cc of aqueous ammonia while stirring. The precipitate is then filtered off, dissolved in 50 cc of methanol, the solution is decolorized by adding activated charcoal, concentrated to 20 cc and cooled in a carbonic acid acetone bath. After seeding with 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] - hydrazine, a product of the same composition crystallizes out, which melts at 103 to 104 ° C. after recrystallization from ethanol. Example 13 A solution of 32 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) ethyl ester in 200 cc of isopropanol is mixed with 9 g of methylhydrazine. The reaction mixture is heated to 60.degree. C. for 1 hour while stirring, and then unreacted material is distilled off in vacuo. On addition of ethanol, crystallized 1-methyl-2- [5-methyl-isoxazole carbonyl- (3)] hydrazine with a melting point of 93 to 94 ° C separates out.
Beispiel 14 In einen mit Rührer und Thermometer ausgerüsteten Dreihalskolben gibt man zuerst 394g 5-Methylisoxazolcarbonsäure-(3)-methylester und anschließend 410 g Benzylhydrazin. Die Mischung wird auf 60°C erhitzt. Die Temperatur wird nun innerhalb von 25 Minuten allmählich auf 100°C erhöht. Die Reaktionslösung wird während 4 Stunden gerührt, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird der gebildete feste Niederschlag abgetrennt und in 1200 ccm siedendem Methanol gelöst. Die Methanollösung wird auf -10°C abgekühlt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und dreimal mit je 100 ccm kaltem Methanol gewaschen. Das gebildete rohe 1-Benzyl-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin wird in 1500 ccm siedendem Äthanol gelöst und unter Rühren und Kühlung langsam mit 400 ccm 10 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Der erhaltene Brei wird mit 4000 ccm Äther verdünnt, die Suspension filtriert und der Rückstand dreimal mit 200 ccm Äther gewaschen. Das so erhaltene Hydrochlorid wird nun in 3000 ccm Wasser bei 40°C aufgeschlämmt und mit 250 ccm konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung versetzt. Zwecks Kühlung werden 500 g zerstoßenes Eis beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Rückstand zweimal mit 200 ccm Wasser gewaschen und in 1500 ccm Methanol gelöst. Die heiße Lösung wird bei normalem Druck filtriert und auf -15°C abgekühlt. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 500 ccm kaltem Methanol gewaschen und an der Luft über Nacht getrocknet. Das so erhaltene 1-Benzyl-2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin schmilzt bei 105 bis 107°C.Example 14 Into a three-necked flask equipped with a stirrer and thermometer are first 394g of 5-methylisoxazolecarboxylic acid (3) methyl ester and then 410 g of benzyl hydrazine. The mixture is heated to 60 ° C. The temperature is now gradually increased to 100 ° C within 25 minutes. The reaction solution is during Stirred for 4 hours, during which time crystallization occurs. After standing overnight the solid precipitate formed is separated off and poured into 1200 cc of boiling methanol solved. The methanol solution is cooled to -10 ° C, the precipitate formed filtered off and washed three times with 100 ccm of cold methanol each time. The educated Crude 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] - hydrazine is boiling in 1500 ccm Ethanol dissolved and slowly with stirring and cooling with 400 ccm 10 n-ethanolic Hydrochloric acid added. The paste obtained is diluted with 4000 ccm of ether, the suspension is filtered and the residue is washed three times with 200 cc of ether. The hydrochloride obtained in this way is then slurried in 3000 ccm of water at 40.degree and mixed with 250 ccm of concentrated ammonium hydroxide solution. In order to be cooled 500 g of crushed ice included. The reaction mixture is then filtered, the residue washed twice with 200 cc of water and dissolved in 1500 cc of methanol. The hot one The solution is filtered at normal pressure and cooled to -15 ° C. The retiring Crystals are filtered off, washed twice with 500 ccm of cold methanol and air dried overnight. The 1-benzyl-2- [5-methyl-isoxazolecarbonyl- (3)] hydrazine thus obtained melts at 105 to 107 ° C.
Beispiel 15 80°/oiges ß-Hydroxy-äthylhydrazin wird durch Fraktionierung gereinigt, wobei die bei 155 bis 160°C/30 mm erhaltene Fraktion weiterverwendet wird. 40 g dieser Verbindung werden mit 78 g 5-Methyl-isoxazolcarbonsäure-(3)-äthylester und 100 ccm Isopropanol am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther versetzt. Beim Stehenlassen bei 4'C scheiden sich einige Kristalle ab. Diese Kristalle werden zum Impfen einer Lösung des öligen Rückstandes in Alkohol-Äther benutzt. Das auskristallisierende 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-[5-methyl-isoxazolcarbonyl-(3)]-hydrazin schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol und zweimaligem Umkristallisieren aus heißem Wasser bei 119 bis 120'C. Example 15 80% β-hydroxyethylhydrazine is purified by fractionation, the fraction obtained at 155 to 160 ° C./30 mm being used further. 40 g of this compound are refluxed with 78 g of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) ethyl ester and 100 cc of isopropanol. The reaction solution is concentrated to a small volume and ether is added. When left to stand at 4'C, some crystals separate out. These crystals are used to seed a solution of the oily residue in alcohol-ether. The 1- (2-hydroxyethyl) -2- [5-methyl-isoxazolcarbonyl- (3)] hydrazine which crystallizes out melts after recrystallizing once from ethanol and recrystallizing twice from hot water at 119 to 120.degree.
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.The production of the starting substances is not claimed.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1114196XA | 1958-04-15 | 1958-04-15 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1114196B true DE1114196B (en) | 1961-09-28 |
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ID=22338436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEH34707A Pending DE1114196B (en) | 1958-04-15 | 1958-11-04 | Process for the preparation of 5-methyl-isoxazolecarboxylic acid (3) hydrazides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1114196B (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE653834C (en) * | 1936-03-20 | 1937-12-03 | Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge | Process for the preparation of amide-like derivatives of isoxazole carboxylic acids |
| US2115681A (en) * | 1938-04-26 | Dialkyl substituted amides of | ||
| DE673111C (en) * | 1938-01-18 | 1939-03-16 | Hoffmann La Roche & Co Akt Ges | Process for the preparation of amide-like offshoots of homologues of the isoxazole carboxylic acids |
-
1958
- 1958-11-04 DE DEH34707A patent/DE1114196B/en active Pending
Patent Citations (3)
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