DE1100879B

DE1100879B - Process for obtaining purified, genuine cardiac glycosides from leaves from Convallaria majalis

Info

Publication number: DE1100879B
Application number: DEM40537A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Erbring; Dr Med Rolf Madaus; Dr Peter Patt
Original assignee: Dr Madaus GmbH and Co
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1959-02-18
Filing date: 1959-02-18
Publication date: 1961-03-02

Description

Verfahren zur Gewinnung gereinigter, genuiner Herzglykoside aus Blättern aus Convallaria majalis In den Blättern der Convallaria may alias sind bisher insgesamt neun verschiedene Herzglykoside aufgefunden worden. Ein Teil dieser Glykoside konnte bereits konstitutiv aufgeklärt werden, ein anderer Teil läßt sich analytisch reproduzierbar auftrennen und beschreiben. Der Gesamtgehalt an Glykosiden in den getrockneten Blättern liegt etwa bei 0,2 0/o.Process for obtaining purified, genuine cardiac glycosides from leaves from Convallaria majalis In the sheets of the Convallaria may alias are so far altogether nine different cardiac glycosides have been found. Some of these glycosides could can already be constitutively clarified, another part can be reproduced analytically Separate and describe. The total content of glycosides in the dried leaves is about 0.2%.

Die bisher zur Gewinnung von Glykosiden bekanntgewordenen Verfahren sind in ihren wichtigsten Schritten durch Ausfällungen und Adsorptionen mit den verschiedensten Fällungs- und Adsorptionsmitteln charakterisiert. Hierbei werden aus den primären Extrakten mit organischen Lösungsmitteln oder Konzentraten von frischen Pflanzen oder Drogen entweder die Hauptmengen der Ballaststoffe ausgefällt oder vornehmlich die herzwirksamen Glykoside an spezielle Adsorbentien adsorbiert. Vielfach brachte eine vorhergehende Extraktion des Ausgangsmaterials mit einem die Glykoside nicht lösenden Lösungsmittel gewisse Vorteile bezüglich der nachfolgenden Reinigungsoperationen. In gleicher Weise sind Entmischungsverfahren zwischen dem primären organischen Lösungsmittelextrakt und Wasser zur Entfernung der Hauptmenge der Ballaststoffe beschrieben worden, wobei vorzugsweise der Zusatz chlorierter Kohlenwasserstoffe die Entmischung der wäßrigorganischen Phase herbeiführt. The processes known so far for the production of glycosides are in their most important steps through precipitation and adsorption with the various precipitants and adsorbents characterized. Here will be from the primary extracts with organic solvents or concentrates of Fresh plants or drugs either precipitated the bulk of the fiber or mainly the cardiac glycosides adsorbed on special adsorbents. In many cases, a previous extraction of the starting material with a die Glycosides non-solvent solvents have certain advantages over the following Cleaning operations. In the same way, segregation processes are between the primary organic solvent extract and water to remove the majority the dietary fiber has been described, preferably the addition of chlorinated Hydrocarbons bring about the demixing of the aqueous organic phase.

Durch mehrfache Wiederholung der erwähnten Operationen und Kombination der einzelnen Verfahrensschritte kann die Konzentrierung und Reinigung so weit gebracht werden, daß die Glykoside arnorph oder kristallin anfallen. By repeating the operations and combinations mentioned several times Concentration and purification of the individual process steps can take this far that the glycosides are amorphous or crystalline.

Für eine Übertragung in den pharmazeutisch-technischen Maßstab schließen alle bisher bekanntgewordenen Verfahren die Schwierigkeit der Durchführung unspezifischer Fällungen und Adsorptionen ein. Sie lassen eine quasi kontinuierliche Aufbereitung bis zu hochkonzentrierten Produkten nicht zu, da schmierende Niederschläge gewaschen, Fällungsmittelüberschüsse entfernt, Adsorbate getrocknet und wieder extrahiert werden müssen, u. dgl. Close for a transfer to the pharmaceutical-technical scale all previously known methods the difficulty of carrying out unspecific Precipitations and adsorptions. You leave a quasi-continuous processing up to highly concentrated products not to, as smeary precipitates washed, Excess precipitants are removed, adsorbates are dried and extracted again must, etc.

Die Einführung der Gegenstromverteilung zur Reinigung und Reindarstellung der Herzglykoside -stellte mit ihrer selektiven Trennwirkung bei der Herstellung im Laboratoriumsmaßstab einen großen Fortschritt dar. Der Übertragung dieses Prinzips für die technische Gewinnung großer Mengen stand aber bisher die hohe Anzahl der erforderlichen Verteilungsschritte entgegen. Darüber hinaus ließ sich keine kontinuierliche Verfahrensweise einrichten. The introduction of countercurrent distribution for purification and purification the cardiac glycosides - with their selective separating effect during production represents a great advance on the laboratory scale. The transfer of this principle up to now, however, the high number of the necessary distribution steps. In addition, there was no continuous Set up procedure.

Es wurde nun gefunden, daß durch Verteilung eines festgelegten Ausgangsextraktes der Blätter der Convallaria majalis zwischen zwei nicht miteinander mischbaren Flüssigkeitsphasen mit spezifisch einge- stelltem Verteilungskoeffizienten ein vollkontinuierliches Verfahren zur Gewinnung der einzelnen Glykoside möglich wird. Dem Verfahren liegt das Prinzip zugrunde, die in Lösung befindlichen Glykoside dadurch von ihren Ballaststoffen zu befreien, daß der Verteilungskoeffizient zwischen diesem Lösungsmittel und dem der Gegenphase so eingestellt wird, daß vorzugsweise die Glykoside sich in der anderen Phase anreichert. Diese Überführung in die andere Phase erfolgt mehrstufig in Gegenstromführung, so daß beispielsweise ein Verteilungskoeffizient von k = 1,38 (am reinen Convallatoxin ermittelt) ausreicht, um die ähnlich strukturierten Glykoside in drei Gegenstromextraktionsstufen mit einem Wirkungsgrad von 9t,50/o überzuführen. Zwischen dem Lösungsmittel, in dem sich die vorgereinigten Glykoside nun befinden, und einem frischen, mit diesem nicht oder nur begrenzt mischbaren Lösungsmittel läßt sich erneut ein Phasenpaar bilden und so einstellen, daß die Glykoside in dieses frische Lösungsmittel übertreten. Bei dieser zweiten Überführungsstufe bleiben wieder beträchtliche Anteile der Ballaststoffe zurück. It has now been found that by distributing a fixed starting extract of the leaves of the Convallaria majalis between two immiscible liquid phases with specifically represents a fully continuous distribution coefficient Process for obtaining the individual glycosides becomes possible. The procedure lies the principle is based on the glycosides in solution from their dietary fiber to free that the partition coefficient between this solvent and the the opposite phase is adjusted so that preferably the glycosides are in the other Phase enriches. This transfer to the other phase takes place in several stages in countercurrent flow, so that, for example, a distribution coefficient of k = 1.38 (for pure convallatoxin determined) is sufficient to extract the similarly structured glycosides in three countercurrent extraction stages to be transferred with an efficiency of 9t, 50 / o. Between the solvent, in where the pre-cleaned glycosides are now, and a fresh one with this one Solvents which are immiscible or only miscible to a limited extent can again be a phase pair form and adjust so that the glycosides pass into this fresh solvent. In this second transfer stage, considerable amounts of dietary fiber remain again return.

Eine derartige Verteilung mit verändertem Verteilungskoeffizienten kann an sich über so viele Stufen geführt werden, bis sich sogar die Einzeiglykoside untereinander auftrennen. Praktisch von Bedeutung sind aber bereits Konzentrationen, in denen die Glykoside mit einem Reinheitsgrad von 50 bis 7O0/o vorliegen. Das folgende Ausführungsbeispiel zeigt, daß dieser Reinheitsgrad bereits mit zwei Uberführungsstufen erreicht werden kann. Die Einstellung der Verteilungskoeffizienten der einzelnen Phasenpaare bei den verschiedenen l Überführungsstufen erfolgt vorzugsweise durch Auswahl der oganischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sowie durch Zusätze von organischen oder anorganischen Salzen zum Phasenpartner. Der Wirkungsgrad der einzelnen Überführungsstufen wird durch Einstellung des Volumenverhältnisses der leichten Phase zur schweren Phase reguliert -Der primäre Extrakt- des Ausgangsmaterials (frische Blätter oder Droge) wird kontinuierlich durch Verteilung der gelösten Inhaltsstoffe zwischen einem nur begrenzt miteinander mischbaren Phasenpaar von den Ballaststoffen befreit, die eine Verteilungszahl G=> 1 besitzen. Such a distribution with a changed distribution coefficient can be carried out over so many stages until even the single glycosides separate from each other. However, concentrations are already of practical importance in which the glycosides are present with a purity of 50 to 70%. The following Embodiment shows that this degree of purity already with two conversion stages can be reached. Adjustment of the distribution coefficient of each Phase pairs at the various l transition stages are preferably carried out through Selection of organic solvents or solvent mixtures as well as additives from organic or inorganic salts to the phase partner. The efficiency of each Transfer stages is made by adjusting the volume ratio of the light Phase to heavy phase regulated -The primary extract- of the starting material (fresh Leaves or drug) is continuously distributed by the distribution of the dissolved ingredients between a phase pair of dietary fibers that can only be mixed with one another to a limited extent exempted who have a distribution number G => 1.

(C=p : q) wobei Substanzbehalt leichte Phase p Substanzgehalt Ausgangsmaterial und Substanzgehalt schwere Phase q Substanzgehalt Ausgangsmaterial ist. (C = p: q) where substance retention light phase p substance content starting material and substance content heavy phase q substance content is the starting material.

In einer weiteren Überführungsstufe erfolgt die erneute Verteilung zwischen einem Phasenpaar, das alle die Ballaststoffe zurückhält, deren Verteilungszahl in diesem System G=< i ist. Für die Glykoside liegt indessen die Verteilungszahl in beiden Fällen in entgegengesetzter Richtung. Das bedeutet, daß, wenn G für den überwiegenden Anteil der Ballaststoffe wesentlich größer ist als 1, für die Glykoside in demselben System G wesentlich kleiner ist als 1, und umgekehrt. The redistribution takes place in a further transfer stage between a pair of phases that retain all the dietary fibers, their distribution number in this system G = <i. For the glycosides, however, is the distribution number in both cases in the opposite direction. This means that if G is for the the vast majority of dietary fiber is much greater than 1 for the glycosides in the same system G is much smaller than 1, and vice versa.

Wie das Ausführungsbeispiel zeigt, ist es durchaus möglich, die Lösungsmittelpaare so.auszuwählen, daß praktisch nur ein organisches Lösungsmittel in dem gesamten Verfahren benötigt wird. Durch Einbeziehung zweier Destillationen in das Verfahren lassen sich die Glykoside aus der leichten- Phase der zweiten Überführungsstufe als Destillationsrückstand entnehmen. Der Destillationsrückstand der leichten Phase der ersten Überführungsstufe enthält vorzugsweise alle die Ballaststoffe mit einer Verteilungszahl wesentlich größer als 1. As the exemplary embodiment shows, it is entirely possible to use the solvent pairs so .select that practically only one organic solvent in the whole Procedure is needed. By including two distillations in the process can the glycosides from the light phase of the second conversion stage remove as distillation residue. The distillation residue of the light phase The first step of conversion preferably contains all of the dietary fiber with one Distribution number significantly greater than 1.

Werden die Verteilungszahlen für die mit der Ge genphase azeotrop siedenden Lösungsmittel eingestellt, so können sie direkt aus der Destillation in den Prozeß zurückgeführt werden. The distribution numbers for those with the counter phase are azeotropic set boiling solvent, so you can directly from the distillation in be brought back to the process.

Zentrifugalsep eratoren mit hohen Drehzahlen erreichen einen sehr großen Trennefekt auch bei sehr geringen Dichteunterschieden der beiden Phasen. Centrifugal separators with high speeds achieve a very large separation defect even with very small differences in density between the two phases.

Unter Anwendung des Gegenstromprinzips erreichen drei echte Stufen in dem unten aufgeführten Ausführungsbeispiel eine Ausbeute von 91,5°/o. Die Ausbeste des unten aufgeführten- Beispiels von 1632 g Glykosiden aus 851 kg Droge mit 8°/o Feuchtigkeit beweist, daß Angaben, wonach die trockenen Blätter der Convallaria majalis etwa 0,1°/o Glykoside enthalten sollten (unter anderem z. B. R. Tschesche und F. Seehofer, Chem. Ber., 87, 1108 [1954]), nicht zutreffen. Der in diesem technischen Verfahren nunmehr gefundene Gehalt dürfte etwa bei O,20/o liegen.Using the countercurrent principle, you can achieve three real stages in the exemplary embodiment given below, a yield of 91.5%. The best of the example given below of 1632 g of glycosides from 851 kg of drug with 8% Moisture proves that indications according to which the dry leaves of the convallaria majalis should contain about 0.1% glycosides (e.g. R. Tschesche and F. Seehofer, Chem. Ber., 87, 1108 [1954]) do not apply. The one in this technical The content now found in the procedure should be around 0.20 / o.

Bei dem erfindungsgemäß durchgeführten Verfahren wird in zwei Uberführungsstufen bereits ein Reinheitsgrad der Glykoside von 60%, bezogen auf die Trockensubstanz, erreicht. Wird die letzte Phase mit dem erwähnten Reinheitsgrad in den Prozeß- zurückgeführt und erneut durch zwei Uberführungsstufen gereinigt, so fällt nach den nunmehr vier Überführungsstufen ein Produkt mit einer Reinheit von über 70°/o, bezogen auf die Trockensubstanz, an. Während die Glykoside bei einem Reinheitsgrad von 606/o noch eine außerordentlich hohe Wasserlöslichkeit auf- -weisen, tritt bei der Erhöhung des Reinheitgrades auf 70°/o ein nicht vorherzusehender Effekt auf: Die Glykoside kristallisieren direkt aus ihrer Endlösung aus. In the method carried out according to the invention, there are two transfer stages The glycosides are already 60% pure, based on the dry substance, achieved. If the last phase is fed back into the process with the mentioned degree of purity and cleaned again through two transfer stages, then falls after the now four Transfer stages a product with a purity of over 70%, based on the Dry matter. While the glycosides are still at a purity of 606 / o extremely high solubility in water -wise, occurs when increasing the degree of purity to 70% an unpredictable effect on: the glycosides crystallize directly from their final solution.

Wie Untersuchungen ergeben haben, spielen die etwa 40°/o restierenden Begleitstoffe der Glykoside im -Zusammenhang mit den Löslichkeitseigenschaften eine sehr große Rolle. Bis zur Erreichung dieses Reinheitsgrades von etwa 600/0 lassen sich alle vorkommenden Glykoside in ihrer natürlichen Relation in Lösung halten. Jeder Versuch, die Konzentration darüber hinaus zu steigern, führt zu einer Auftrennung in einzelne Glykosidgruppen. Diese sind bekanntlich dadurch charakterisiert, daß die einzelnen Glykosidgruppen ineinander isomorph kristallisieren können. As studies have shown, the remaining 40% play Accompanying substances of the glycosides in connection with the solubility properties a very big role. Leave until this degree of purity of about 600/0 is reached keep all occurring glycosides in their natural relation in solution. Any attempt to increase concentration beyond that leads to a disconnection into individual glycoside groups. As is known, these are characterized in that the individual glycoside groups can crystallize isomorphically into one another.

Durch Auskristallisieren lassen sich die Sekundär-Glykoside sehr leicht gewinnen, wobei der Anteil der isomorphen - Glykoside durch bekannte Methoden (fraktionierte Kristallisation, Chromatographie usw.) konstant gehalten werden kann. Alle bisher untersuchten Präparate des Handels enthalten einen mehr oder weniger hohen Prozentsatz der isomorph kristallisierenden Glykoside. The secondary glycosides can be crystallized out very much easily gain, the proportion of isomorphic - glycosides by known methods (fractional crystallization, chromatography, etc.) can be kept constant. All commercial preparations examined so far contain one more or less high percentage of isomorphic crystallizing glycosides.

Beispiel 851 kg Droge mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 8 Ole werden mit wasserhaltigem Essigester - (azeotrop sieden) während - 15 Stunden mit einem Durchsatz von etwa 30 1/kg Droge extrahiert. Der Extrakt wird so weit eingeengt,- daß seine Dichte höchstens Q=0,910 beträgt. Example 851 kg of drug with a moisture content of 8 ole with aqueous ethyl acetate - (azeotropic boiling) for - 15 hours with a Throughput of about 30 1 / kg of drug extracted. The extract is so far concentrated, that its density is at most Q = 0.910.

Der so eingestellte Extrakt passiert einen Zentrifugal-Separator zur Entfernung von Schwehestoffen und läuft kontinuierlich in eine dreistufige Flüssig-Flüssig-Verteilung, Das Phasenpaar besteht aus dem Essigesterextrakt und es sigestergesättigtem Wasser, wobei eine Verteilungszahl G=0,053 eingestellt wird. The extract prepared in this way passes through a centrifugal separator for the removal of suspended matter and runs continuously in a three-stage liquid-liquid distribution, The phase pair consists of the ethyl acetate extract and sigester-saturated water, where a distribution number G = 0.053 is set.

I. G=p: q, II. G = K III. K = - Konzentration leichte Phase AIII. K Konzentration schwere Phase IV V Volumen leichte Phase Volumen schwere Phase Die Glykoside - befinden sich zusammen mit den Ballaststoffen, deren Verteilungszahl G gleich oder kleiner ist als 0,053, in der unteren wäßrigen Phase (erste Uberführungsstufe). Bei einem durch das Lösungsmittel - gegebenen K (III)-ist nach IV die Verteilungszahl II noch abhängig von dem Verhältnis der Volumen leichte Phase Volumina Volumen schwere Phase Dieses Verhalt-Volumen schwere Phase nis wird durch Strömungsmesser kontrolliert und eingehalten. Es muß so eingestellt sein, daß G etwa den Wert 0,053 erreicht. I. G = p: q, II. G = K III. K = - concentration light phase AIII. K concentration heavy phase IV V volume light phase volume heavy phase Die Glycosides - are found together with dietary fiber, their distribution number G is equal to or less than 0.053 in the lower aqueous phase (first conversion stage). In the case of a K (III) given by the solvent, according to IV the distribution number is II still dependent on the ratio of the volume light phase volume volume heavy Phase This behavior-volume heavy phase is controlled by flow meters and adhered to. It must be set so that G reaches about 0.053.

Die Verteilung selbst erfolgt in drei echten Stufen, die dadurch charakterisiert sind, daß die beiden Phasen nach IV kontinuierlich zusammenströmen, sehr intensiv ineinander emulgiert und anschließend kontinuierlich wieder voneinander getrennt werden. Die zweite und dritte Stufe arbeiten in der gleichen Weise, wobei die- Phasenführung so gestaltet ist, daß jeweils die schon einmal ausgetauschte Phase mit frischer Gegenphase in Austausch tritt (Gegenstromprinzip). The distribution itself takes place in three real stages, which thereby are characterized by the fact that the two phases flow together continuously according to IV, emulsified very intensively into each other and then continuously from each other again be separated. The second and third stages work in the same way, being the phase control is designed in such a way that the previously exchanged Phase exchanges with fresh opposite phase (countercurrent principle).

Die aus der ersten Überführungsstufe ablaufende obere Phase enthält alle die Ballaststoffe (Hauptanteil Chlorophylle), die eine Verteilungszahl größer als 0,053 besitzen. Sie wird über eine Destillation als frische - obere Phase bei der zweiten tSberführungsstufe in den Prozeß zurückgeführt. Der Destillationsrückstand wird verworfen. Contains the upper phase running off from the first transfer stage all the dietary fiber (main part chlorophylls) that have a distribution number greater than 0.053. It is distilled as a fresh - upper phase the second stage of the transfer fed back into the process. Of the The distillation residue is discarded.

Die aus der ersten Überführungsstufe ablaufende untere Phase enthält die Glykoside. Sie wird durch Zusatz von etwa 20e/o Ammoniumsulfat, wobei die Dichte für die Phase gleich 1 gesetzt wird, plus etwa 5 Volumprozent Methanol auf eine Verteilungszahl zum azeotrop siedenden Essigester von G = 19,00 gebracht und in dem Volumenverhältnis nach II kontinuierlich gegen den obenerwähnten frischen Essigester über drei Stufen verteilt (zweite Überführungs stufe). Contains the lower phase running out of the first transfer stage the glycosides. It is made by adding about 20e / o ammonium sulfate, the density being for the phase is set equal to 1, plus about 5 volume percent methanol to one Distribution number to the azeotropically boiling ethyl acetate of G = 19.00 and in the volume ratio according to II continuously against the above-mentioned fresh ethyl acetate Spread over three stages (second transfer stage).

Die bei der dritten Stufe ablaufende untere Phase enthält alle die Ballaststoffe, deren Verteilungszahl G kleiner ist als 19 (Hauptbestandteile Kohlehydrate). The lower phase taking place in the third stage contains all of them Dietary fiber, the distribution number G of which is less than 19 (main components carbohydrates).

Der Gehalt an Ammoniumsulfat stellt gleichzeitig eine Dichte der unteren Phase von etwa Q = 1,088 ein, wobei die Löslichkeit des Essigesters in der wäßrigen Phase in die Größenordnung von unter 1e/o absinkt.The ammonium sulfate content also represents a density of the lower Phase of about Q = 1.088, the solubility of the ethyl acetate in the aqueous Phase drops in the order of magnitude of less than 1e / o.

Die wäßrige Phase kann somit verworfen werden, wenn nicht eine Wiedergewinnung der 20e/o Ammoniumsulfat angestrebt wird.The aqueous phase can thus be discarded, if not a recovery the 20e / o ammonium sulfate is aimed for.

Die leichte Essigesterphase dieser zweiten Überführungsstufe enthält die Glykoside und noch etwa 40e/o Begleitstoffe. Durch Destillation wird der wassergesättigte Essigester auf etwa 100 1 eingeengt. Contains the light ethyl acetate phase of this second conversion stage the glycosides and about 40% accompanying substances. By distillation the water-saturated Ethyl acetate concentrated to about 100 liters.

Dabei reichert sich auch Wasser mit an, welches durch Zugabe von 2 bis 2 kg Natriumsulfat und ständiges Umrühren entfernt wird. Der absiedende Essigester wird in den Prozeß zurückgeführt. Die getrocknete, filtrierte Essigesterlösung kann nun nach Bedarf auf verschiedene Weise weiterverarbeitet werden. Sie enthält einen Trockenrückstand, wie erwähnt, von 60°/o Glykosiden, berechnet auf Convallatoxin, und 40°lo Begleitstoffen.During this process, water also accumulates, which can be obtained by adding 2 to 2 kg of sodium sulfate and constant stirring is removed. The boiling ethyl acetate is fed back into the process. The dried, filtered ethyl acetate solution can can now be further processed in various ways as required. It contains one Dry residue, as mentioned, of 60% glycosides, calculated on convallatoxin, and 40 ° lo accompanying substances.

Die Ausbeute aus 851 kg Droge beträgt 1632gGlykoside. Unter Berücksichtigung des Feuchtigkeitsgehaltes der Droge von 8°/o entspricht dies einem Gehalt an Glykosiden in der Droge von etwa 0,208o/o. The yield from 851 kg of drug is 1632 g of glycosides. Considering the moisture content of the drug of 8 per cent, this corresponds to a content of glycosides in the drug of about 0.208%.

Für die hier verwendete Droge ergab die quantitative Bestimmung im Laboratorium 0,226 Ole, womit die Ausbeute etwa 920/e beträgt.For the drug used here, the quantitative determination im Laboratory 0.226 oils, the yield being about 920 / e.

In diesem Produkt sind noch alle vorhandenen Glykoside in etwa ihrer natürlichen Relation zueinander enthalten. Man kann dies leicht durch Papierchromatographie, beispielsweise nach der Methode von H. Erbring, P. Patt und N. Frey (Arzn.-Forsch., 8, 289 [1958]) prüfen und mit den Ergebnissen an frischen Blättern vergleichen. In this product all the glycosides present are roughly theirs natural relation to each other. One can easily do this by paper chromatography, for example according to the method of H. Erbring, P. Patt and N. Frey (Arzn.-Forsch., 8, 289 [1958]) and compare with the results on fresh leaves.

Für Präparationen, die alle Glykoside umfassen sollen, dabei aber konstant und definierbar zusammengesetzt sein müssen, läßt sich dieses Produkt direkt verwenden, da es neben der hohen Reinheit auch noch besondere Löslichkeitseigenschaften aufweist. So lassen sich z. B. wäßrige Lösungen mit bestimmtem Gehalt durch Überführen der vorher quantitativ bestimmten Glykosidmenge aus dem Essigester in Wasser herstellen, indem die berechnete Menge der Essigesterlösung mit einer entsprechenden Menge Wasser zusammen destilliert wird. Der Essigester siedet mit einem Teil des Wassers ab. Wenn die Lösung esterfrei ist, braucht das Wasser nur auf das berechnete Volumen ergänzt zu werden. Auf diese Weise lassen sich haltbare Glykosidkonzentrationen bis zu 1,5e, berechnet auf Convallatoxin, erzielen. For preparations that should include all glycosides, but must be composed in a constant and definable way, this product can be directly use, because in addition to the high purity it also has special solubility properties having. So z. B. aqueous solutions with certain Salary by convicting Prepare the previously quantified amount of glycoside from the ethyl acetate in water, by adding the calculated amount of the ethyl acetate solution with a corresponding amount of water is distilled together. The ethyl acetate boils off with part of the water. If the solution is ester-free, the water only needs the calculated volume to be supplemented. In this way, stable glycoside concentrations can be achieved up to 1.5e, calculated on convallatoxin.

Zur Darstellung kristallisierter Produkte wird die leichte Phase der zweiten Überführungsstufe an Stelle des Extraktes in die erste Überführungsstufe zurückgeführt. Sie wird erneut über zwei Stufen unter den oben gegebenen Bedingungen verteilt. The light phase is used to represent crystallized products the second transfer stage instead of the extract in the first transfer stage returned. It will be repeated over two stages under the conditions given above distributed.

Aus der leichten Phase der zweiten erneuten Übei führungsstufe kristallisiert beim Einengen bereits aus der wäßrigen Esterphase Convallatoxin aus. Die Mutterlauge dieser Kristallisation wird in die erste tlberführungsstufe des Prozesses zurückgeführt. Crystallized from the easy phase of the second renewed transfer of leadership on concentration already convallatoxin from the aqueous ester phase. The mother liquor this crystallization is returned to the first transfer stage of the process.

PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Gewinnung der gereinigten, genuinen Herzglykoside durch Extrahieren der Blätter von Convallaria majalis mit organischen Lösungsmitteln und Gegenstromverteilung des Extrakts zwischen zwei flüssigen Phasen, dadurch gekennzeichnet, daß der primäre Extrakt der frischen Blätter oder ihrer Droge durch Verdünnen oder Konzentrieren auf eine Dichte von etwa 0,910 eingestellt und kontinuierlich als obere Phase eines Verteilungssystems mit einer Verteilungszahl von etwa 0,05 für die gelösten Glykoside über eine mehrstufige Gegenstromextraktion geführt wird und darauf die Unterphase dieser ersten tSberfiihrungsstufe als Unterphase eines neuenVerteilungssystems eingesetzt und die Verteilungszahl für die Glykoside durch Zugabe von organischen oder anorganischen Salzen oder mit einem in einer der beiden Phasen- löslichen Lösungsmittel auf einen Wert größer als 19 eingestellt und die Glykoside aus der Oberphase gewonnen werden. PATENT CLAIMS: 1. Process for obtaining the purified, genuine Cardiac glycosides obtained by extracting the leaves of Convallaria majalis with organic Solvents and countercurrent distribution of the extract between two liquid phases, characterized in that the primary extract of the fresh leaves or their Drug adjusted to a density of about 0.910 by diluting or concentrating and continuous as the upper phase of a distribution system with a distribution number of about 0.05 for the dissolved glycosides via a multi-stage countercurrent extraction and then the sub-phase of this first transfer stage as a sub-phase of a new distribution system and the distribution number for the glycosides by adding organic or inorganic salts or with one in one of the both phase-soluble solvents are set to a value greater than 19 and the glycosides are obtained from the upper phase.

Claims

2. The method according to claim 1, characterized in that the after Claim 1 obtained upper phase again through two transfer stages under the conditions is passed according to claim 1, wherein when concentrating the solvent, optionally after the addition of a solvent that does not take up the glycosides as well, crystallized Convallatoxin is obtained.

3. Formation of the method according to claim 1 and 2, characterized in that that the mother liquor of crystallization at the beginning of the process in the first Transfer stage is returned.