DE1197895B

DE1197895B - Verfahren zur Herstellung von Pteridinderivaten

Info

Publication number: DE1197895B
Application number: DET20873A
Authority: DE
Inventors: Edward Curtis Taylor
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1960-10-03
Filing date: 1961-09-30
Publication date: 1965-08-05

Description

Verfahren zur Herstellung von Pteridinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pteridinderivaten der allgemeinen Formel worin Ar einen gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-oder Aminogruppe substituierten Phenylrest oder eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl- oder Phenyläthylgruppen und R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von ihren Salzen.
Diese Verbindungen besitzen diuretische, natriuretische und hypotensive Wirksamkeit.
Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in Gegenwart eines eine oder mehrere Hydroxygruppen enthaltenden organischen Lösungsmittels mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 200"C mit einem Amin der allgemeinen Formel R1R2NH umsetzt und gegebenenfalls anschließend so erhaltene Basen mit nichttoxischen Säuren in ihre Salze überführt.
Als Lösungsmittel kommen z. B. 2-Åthoxyäthanol 2-Methoxyäthanol, Äthylenglycol oder Propylenglycol in Frage. Die Reaktion dauert etwa 10 Minuten bis 8 Stunden. In manchen Fällen verläuft die Reaktion bei Zimmertemperatur. In anderen Fällen ist es zweckmäßig, die Umsetzung z. B. bei Rückfluß temperatur des Lösungsmittels durchzuführen. Die anfallenden Amidine scheiden sich häufig nach Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser ab und werden dann abfiltriert.
Zur Herstellung der Salze können z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methylsulfonsäure oder Phosphorsäure verwendet werden. Die Salze werden hergestellt, indem man die Basen mit der-gewünschten Säure in einem niederen Alkohol umsetzt und das Lösungsmittel dann ab dampft. Die Salzbildung kann auch in wäßriger Suspension oder wäßriger Lösung durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung von in 2-Stellung durch die Gruppe Ar substituierten 4,6-Diamino-5-nitrosopyrimidinen mit Malodinitril in Gegenwart eines flüssigen tertiären Amins, wie Pyridin, bei Temperaturen oberhalb von etwa 50"C hergestellt.
Es war bekannt, daß man in bestimm.ten Fällen Amidine durch Umsetzung von Carbonsäurenitrilen mit Ammoniak oder Aminen gewinnen kann, wenn nämlich das verwendete Nitril stark polare Gruppen, wie den Trichlormethylrest, besitzt. Bei Verwendung anderer Nitrile kann die Addition durch Erhitzen mit Ammonium- oder Aminsalzen von Arylschwefelsäuren auf etwa 250"C oder mit den entsprechenden Thiocyanaten oder mit geeigneten Dialkylaminen in Kombination entweder mit Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid bewerkstelligt werden. Nach der Erfindung jedoch gelingt es überraschenderweise, Amidine aus den Aminen selbst ohne Säurezusatz bzw. ohne Verwendung der Aminsalze zu erhalten.
Uberraschend ist auch, daß bei dem Verfahren nach der Erfindung die in 7-Stellung, vorzugsweise auch in 4-Stellung, vorhandenen Aminogruppen der Ausgangsstoffe nicht intramolekular oder intermolekular wie das eingesetzte Amin mit der Nitrilgruppe reagieren, wodurch neue Ringsysteme oder bimolekulare Pteridinderivate entstehen würden. Auch sollte man erwarten, daß bei dem Verfahren nach der Erfindung teilweise Umaminierungen eintreten, bei denen die in 4Stellung vorhandenen Amino- oder substituierten Aminogruppen durch die Aminogruppe des zur Amidinbildung eingesetzten Amins ausgetauscht würden. Solche Umaminierungen von 4-Aminopteridinen sind in Journ. Amer. Chem. Soc 1951, S. 4384 bis 4387 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Eine Suspension von 2 g 4,7-Diamino-6-cyan-2-phenylpteridin in 100 ml 2-itthoxyäthanol und 10 ml Benzylamin wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit siedendem Äthanol extrahiert und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 2 g 4,7-Diamino-2-phenyl-pteridin-6-(N-benzylamidin); F. 270 bis 271"C (Zersetzung).
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 20 g 4,6-Diamino-5-nitroso-2-phenylpyrimidin und 7 g Malodinitril in 200 ml Pyridin wird 4 Stunden auf 90 bis 95"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem rotierenden Schnellverdampfer auf das halbe Volumen eingedampft und mit 100 ml Wasser verdünnt. Das sich abscheidende gelbe feste kristalline 4,7-Diamino-6-cyan-2-phenylpteridin wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert; F. > 360"C.
Beispiel 2 Eine Mischung von 2 g 4,7-Diamino-6cyan-2-phenylpteridin und 75 ml mit Methylamin gesättig tem 2-Athoxyäthanol wird 30 Minuten verrührt.
Wasserzugabe und Aufarbeitung wie im Beispiel 1 ergeben 2,1 g 4,7-Diamino-2-phenyl-pteridin-6-(N-methylamidin); F. > 360°C.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Pteridinderivaten der allgemeinen Formel worin Ar einen gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oderAminogruppe substituiertenPhenylrest oder eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl- oder Phenyläthylgruppen und 1t3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in Gegenwart eines eine oder mehrere Hydroxygruppen enthaltenden organischen Lösungsmittels mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 200"C mit einem Amin der allgemeinen Formel R1R2NH umsetzt und gegebenenfalls anschließend so erhaltene Basen mit nichttoxischen Säuren in ihre Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Hi ch in b otto m, Reactions of Organic Compounds, 3. Auflage (1957), S. 387 und 388.