DE1170949B - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Gestagene - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Gestagene Im Hauptpatent 1 152 105 wird ein Verfahren zur Herstellung von 17ca-Hydroxyprogesteron-hemisulfat beschrieben, das in Form seiner Salze, insbesondere seines Natriumsalzes, ein gut wirksames Gestagen von ausgezeichneter echter Wasserlöslichkeit ist, womit man in die Lage versetzt wird, auf die bei der Bereitung intravenös applizierbarer Lösungen des Progesterons bisher unentbehrlichen Lösungsvermittler, die Ursache unerwünschter Nebenwirkungen sind, zu verzichten. Bezüglich der Wirksamkeit konnte im Oxytocintest gezeigt werden, daß durch intravenöse Applikation von 100 mg Hydroxyprogesteron-hemisulfat-Natrium in wäßriger Lösung der durch Oxytocin am trächtigen Kaninchen ausgelöste Abort mit Sicherheit unterbunden wird.
• In Weiterentwicklung des Hauptpatents 1 152 105 wurde nun gefunden, daß nicht nur das 17oc-Hydroxyprogesteron-hemisulfat-Natrium, sondern auch dessen mindestens ebenso stark gestagen wirksamen Abkömmlinge die genannten Vorzüge besitzen, wobei mit diesen darüber hinaus noch eine unerwartet signifikante Wirkungssteigerung erzielt wird. So erweisen sich im Oxytocintest am trächtigen Kaninchen beispielsweise die 17a-Hemisulfat-Natriumsalze des 19-Nor-17a-Hydroxyprogesterons und des dl#4.g-Pregnatrien-17a-ol-3,20-dions mit Sicherheit zehnmal und des 1,2a-Methylen-44,8-pregnadien-17a-ol-3,20-dions dreimal stärker wirksam als das 17ca-Hydroxyprogesteron-17-hemisulfat-Natrium.
• Die farblosen wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen sind gut haltbar. So zeigen sie auch nach 3stündigem Erhitzen auf etwa 100° C keine Verfärbung oder andersartigeZersetzungserscheinungen.
• Beispiel l 1,3g 17a-Hydroxy-19-norprogesteron werden in 10 ml trocknem Pyridin gelöst und mit 0,6 g Pyridin-S03-Addukt versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon oder Stickstoff gerührt, wobei das in Pyridin unlösliche S03-Addukt fast vollständig in Lösung geht. Anschließend wird die Reaktionslösung mit etwa 0,5 ml Wasser versetzt und bis zur völligen Lösung weitergerührt. Die Lösung wird sodann unter Rühren in 100 ml absoluten Äther eingetragen, der auftretende Niederschlag wird abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen. Anschließend wird der Niederschlag in 15 ml absolutem Methanol gelöst und die Lösung mit 1 n-Natriummethylatlösung auf pA = 10 eingestellt (Glaselektrode). Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird vom ausgeschiedenen anorganischen Salz abfiltriert und das Filtiat im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung wird in 50 ml absolutem Äther eingetragen: der Niederschlag abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen. Das so gewonnene 17a-Hydroxy-19-norprogesteron-hemisulfat-Natrium kann aus wenig Methanol umkristallisiert werden; die Ausbeute beträgt mindestens 1,4 g (75 °/o der Theorie); F. 152 bis 155°C; [a]D =---63,7°(c=1; Methanol); E",= 15920.
• Die Verbindung löst sich in Wasser zu 16 bis 17 °/o. Beispiel 2 4 g 6a-Methyl-17a-hydroxyprogesteron werden in 20 ml Pyridin gelöst und mit 2,4 g Pyridin-S03 Addukt (etwa 81 °/oig) unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt und so lange weitergerührt, bis fast vollständige Lösung eingetreten ist. Danach werden dem Reaktionsgemisch 0,12 ml destilliertes Wasser zugesetzt, und es wird weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 200 ml Äther eingerührt, das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Zur Überführung in das Natriumsalz wird das Trockenprodukt in 40 ml Methanol gelöst und mit etwa 1 normaler methanolischer Natriummethylatlösung auf px 10 eingestellt. Nach etwa 16stündigem Stehen wird das Reaktionsprodukt mit Entfärbungskohle behandelt und abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 20 ml eingeengt und dann in 140 ml Äther eingegossen. Das ausgeschiedene 6a-Methyl-17a-hydroxyprogesteron -sulfat-Natrium wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum über NaOH getrocknet. Ausbeute: etwa 68°/a der Theorie. Durch entsprechende Aufarbeitung der Mutterlauge kann die Ausbeute noch erhöht werden. Die Substanz ist stark hygroskopisch und nimmt trotz Aufbewahren über NaOH im Vakuumexsikkator nach etwa 1,5°/0 Feuchtigkeit auf.
• C"Hsl0sSNa: Berechnet ... S 7,18 °/o, Na 5,15 °/o; gefunden ... S 6,78 %, Na 5,03 l)/,.
• (auf wasserfreie Substanz umgerechnet).
• Das Infrarotspektrum zeigt die erwarteten charakteristischen Banden für die 20-Ketogruppe bei 5,87 #L, für die 3-Keto-d 4-Gruppierung bei 6,02 und 6,23 #t und für die - S03 Gruppierung bei 7,97 und 8,10 Beispiel 3 2 g dl#4#e-Pregnatrien-17x-ol-32,0-dion, hergestellt nach USA.-Patentschrift 2962510, werden in 10m1 absolutem Pyridin aufgeschlämmt und mit 1,07 g Pyridin-S03-Addukt versetzt. Diese Suspension wird etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur bis zur klaren Lösung gerührt. Dann werden dem Reaktionsprodukt 0,055 ml Wasser zugegeben, und es wird weitere 6 Stunden gerührt. Danach wird dem Reaktionsgemisch Äther zugesetzt, das dabei ausgefallene Produkt abgesaugt und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Trockenprodukt wird anschließend in absolutem Methanol gelöst und mit 1 n-Natriummethylatlösung versetzt bis der pH-Wert 10 erreicht ist. Nach etwa 20stündigem Stehen bei Raumtemperatur, wobei der pH-Wert auf etwa 9 absinkt, wird die Reaktionslösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, das Filtrat auf etwa 10 ml eingeengt und die mit Äther erhaltene Fällung abgesaugt und getrocknet. Man erhält so 1,3 g dl#4,8-Pregnatrien-17_x-ol-3,20-dion-17-hemisulfat-Natrium vom Schmelzpunkt 166°C (Zersetzung). Beispiel 4 1 g1,2oc-Methylen-44#e-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat (dargestellt gemäß deutscher Auslegeschrift 1 096 353) in 30 ml siedendem Methanol werden langsam mit einer Lösung von 175 mg Natriumhydroxyd in 0,2 ml Wasser und 2,5 ml Methanol versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 400 mg 1,2x-Methylen-A4#e-pregnadien-17a-ol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 242 bis 245°C, das analog Beispie13 mit Pyridin-S03-Addukt umgesetzt wird. Man erhält so 190 mg 1,2 a-Methylen-44#e-Pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-hemisulfat-Natrium vom Schmelzpunkt 152°C (Zersetzung).
• Für die Herstellung des vorstehend beschriebenen Ausgangsproduktes wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Patent 1 152105 zur Herstellung wasserlöslicher Gestagene durch Umsetzung von 17x-Hydroxyprogesteron unter Anwendung an sich bekannter Methoden, insbesondere durch Einwirkung des Pyridin-Schwefeltrioxyd-Adduktes, in seinen sauren Schwefelsäureester, den man anschließend ebenfalls in bekannter Weise in seine physiologisch vertretbaren Salze, insbesondere in das Natriumsalz überführt, dadurch gekennzeichnet, daß man statt Hydroxyprogesteron dessen bekanntermaßen mindestens ebenso stark gestagen wirksame Abkömmlinge verwendet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß man 19-Nor-17a-Hydroxyprogesteron 6x-Methyl-17x-Hydroxyprogesteron, dl#4,8-Pregnatrien-17x-ol-3,20-dion oder 1,2:x-Methylen-44#°-pregnaien-17x-ol-3,20-dion als Ausgangsverbindungen verwendet.