DE1167829B - Verfahren zur Herstellung von 21-Methyl-í¸-pregnen-11ª‰, 17ª‡-diol-3, 20-dion - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 21-Methyl-í¸-pregnen-11ª‰, 17ª‡-diol-3, 20-dionInfo
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- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 21-Methyl-44-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 21-Methyl-44-pregnen-11 ß,17a-diol-3,20-dions Gegenüber der entsprechenden 21-Desmethylverbindung ist die antiinflammatorische Wirkung des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Produktes in nicht vorhersehbarem Ausmaße erhöht. Das geht deutlich aus dem folgenden Vergleich hervor; dazu sind die Wirksamkeiten der genannten Verbindungen im lokalen Granuloma-Pouch-Test - ausgedrückt in Vielfachen der Wirksamkeit des Hydrocortisonacetats (Standard-Präparat) - einander gegenübergestellt: 21-Methyl-44-pregnen-11 ß,1 7a-diol-3,20-dion ....................... 11 44-Pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion ... 0,5 Ein weiterer Vorteil ist die geringe Natriumretention im Simpson-Tait-Test.
- Das 21-Methyl-44-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion wird nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie hergestellt, die im folgenden formelmäßig wiedergegeben sind Die Synthese nach Gleichung a) geht vom 21-Methyl-45-pregnen-3ß,17a-diol-20-on aus, das nach dem Verfahren des deutschen Patents 1 147 224 gewonnen wird. Diese Verbindung wird in erster Stufe, gelöst in einem gegen das Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, in der Kälte mit Chromschwefelsäure oxydiert. Anschließend wird in das so erhaltene 21-Methyl-44-pregnen-17a-ol-3,20-dion - beispielsweise biochemisch mit Curvularia lunata - die Ilß-Hydroxygruppe eingeführt.
- Ausgangsmaterial des Synthesewegs b) ist das bereits bekannte 21-Methyl-j4-pregnen-llß,l7a, 21-triol-3,20-dion [Figdor, Abstr. of Papers, 137th meeting, 21N; 25 (I960)], das bei niederer Temperatur in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in einer organischen Base, z. B. Pyridin, mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt wird. Der erhaltene 21-Methansulfonsäureester wird dann, vorzugsweise in Eisessig, in der Hitze mit Natriumjodid behandelt und so in das 21-Methyl-44-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion übergeführt.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 21-Methyl-d4-pregnen-I I ß,17a-diol-3,20-dion a) 2,08 g 21-Methyl-45-pregnen-3ß,17a-diol-20-on, hergestellt nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 147 224, werden in 300 ml Aceton gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 3,7 ml 8 n-Chromschwefelsäure oxydiert. Das entstandene 21-Methyl-44-pregnen-17a-ol-3,20-dion wird mit Eiswasser ausgefällt, abgesaugt und aus Äthanol um= kristallisiert. Schmelzpunkt: 204 bis 205°C.
- UVezao = 16 700.
- b) Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 501 Fassungsvermögen wird mit 301 einer Nährlösung aus 4,4% Glukose (Stärkezucker), 1,0% Malzextrakt, 0,3% NaN03, 0,1% KH2P04, 0,05% KCI, 0,05% M9504, 0,0020% FeS04, 0,5% Maisquellwasser beschickt, durch 1/2stündiges Erhitzen auf 120°C sterilisiert und nach dem Abkühlen mit einer Sporensuspension von Curvularia lunata beimpft, die durch Abschwemmen einer 7tägigen Maiskultur (15 g Mais) mit etwa 100 ml physiologischer Kochsalzlösung erhalten wurde.
- Nach 2tägiger Vermehrung bei 25°C unter Rühren (220 U/Min.) und Belüftung (1,65 m3/h) werden 1,81 der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen entnommen und in einem gleich großen Fermenter mit 28,21 einer Nährlösung aus 4,40% Glukose (Stärkezucker), 1,0% Malzextrakt, 0,3% NaN03, 0,1% KH2P04 übergeführt. Nach 24stündiger Anzucht, unter Rühren mit Belüftung wie oben, werden 7,5g 21-Methyl-,44-pregnen-17a-ol-3,20-dion in 200m1 Äthanol zugesetzt und unter gleichen Bedingungen 28 Stunden fermentiert. Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe abgesaugt und der Mycelrückstand mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 21 - Methyl - 44 - pregnen -11 ß, 17 a - diol-3,20-dion schmilzt bei 235 bis 237°C.
- UVem = 15 800.
- Beispiel 2 Zu einer Lösung von 10 g 21-Methyl-d4-pregnenl 1ß,17a,21-triol-3,20-dion in 150 ml Pyridin wird bei 0°C unter Rühren eine Mischung aus 20 ml Methansulfonsäurechlorid und 20 ml Chloroform getropft. Nach etwa 3 Stunden Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und mit 280 ml 20%iger Schwefelsäure versetzt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Eisessig gelöst, mit 53 g Natriumjodid versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird der Eisessig im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform und Wasser aufgenommen. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 50% der Theorie an 21-Methyl-44-pregnen-Ilß,17a-diol-3,20-dion, Schmelzpunkt 235 bis 237°C, erhalten. UVem = 15 800.
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung eines antiinflammatorisch wirksamen Steroids mit nur geringer mineralocorticoider Nebenwirkung, nämlich von 21-Methyl-44-pregnen-1 Iß,17a-diol-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man a) nach an sich bekannten Methoden die 3-Hydroxygruppe des 21-Methyl-d5-pregnen-3ß,17a-diol-20-ons zur 3-Ketogruppe oxydiert und in das so erhaltene 21-Methyl-44-pregnen-l7a-oI-3,20-dion auf biochemischem Wege eine Ilß-ständige Hydroxylgruppe einführt oder b) die 21-Hydroxygruppe des 21-Methyl-d4-pregnen-11ß,I7a,21-triol-3,20-dions nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie eliminiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation der 3-Hydroxygruppe mit Chromschwefelsäure in der Kälte und die 1lß-Hydroxylierung mit einer Kultur von Curvularia lunata oder von deren Enzymen durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 21-Methyl=_#14-pregnen-Ilß,17a,21-triol-3,20-dion zur Eliminierung der 21-Hydroxygruppe zunächst bei niederen Temperaturen in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, insbesondere Pyridin, mit Methansulfonsäurechlorid umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend in der Hitze mit Natriumjodid, vorzugsweise in Eisessig, reduziert.
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| DESCH31840A DE1167829B (de) | 1962-08-03 | 1962-08-03 | Verfahren zur Herstellung von 21-Methyl-í¸-pregnen-11ª‰, 17ª‡-diol-3, 20-dion |
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| DESCH31840A Pending DE1167829B (de) | 1962-08-03 | 1962-08-03 | Verfahren zur Herstellung von 21-Methyl-í¸-pregnen-11ª‰, 17ª‡-diol-3, 20-dion |
Country Status (1)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2301317A1 (de) * | 1972-01-12 | 1973-07-26 | Akzo Nv | Alkylierte 3,20-diketo-delta hoch 4steroide der pregnanreihe |
| EP0014005A1 (de) * | 1979-01-24 | 1980-08-06 | Akzo N.V. | Alkylierte Pregnane, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| CN114702543A (zh) * | 2022-04-19 | 2022-07-05 | 中国药科大学 | Clascoterone衍生物或其可药用的盐及其制备方法和用途 |
-
1962
- 1962-08-03 DE DESCH31840A patent/DE1167829B/de active Pending
Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
| DE2301317A1 (de) * | 1972-01-12 | 1973-07-26 | Akzo Nv | Alkylierte 3,20-diketo-delta hoch 4steroide der pregnanreihe |
| EP0014005A1 (de) * | 1979-01-24 | 1980-08-06 | Akzo N.V. | Alkylierte Pregnane, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| CN114702543A (zh) * | 2022-04-19 | 2022-07-05 | 中国药科大学 | Clascoterone衍生物或其可药用的盐及其制备方法和用途 |
| CN114702543B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-08-22 | 中国药科大学 | Clascoterone衍生物或其可药用的盐及其制备方法和用途 |
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