DE1155880B

DE1155880B - Verfahren zur Herstellung von konzentrierten, waessrigen Orotsaeure-Loesungen

Info

Publication number: DE1155880B
Application number: DESCH29404A
Authority: DE
Inventors: Dr Dr Curt-H Schwietzer
Original assignee: CURT H SCHWIETZER DR DR
Current assignee: CURT H SCHWIETZER DR DR
Priority date: 1961-03-17
Filing date: 1961-03-17
Publication date: 1963-10-17

Description

Verfahren zur Herstellung von konzentrierten, wäßrigen Orotsäure-Lösungen Die Erfindung betrifft die Herstellung von haltbaren, konzentrierten, wäßrigen Orotsäure-Lösungen.
Die Orotsäure (2,6-Dioxypyrimidin-4-carbonsäure) ist in Wasser und 500/oigem Alkohol nur schwer löslich. Zur therapeutischen Anwendung ist es jedoch notwendig, sie in Lösung zu bringen. Bisher war es nur bekannt, die Orotsäure in Form ihres Natriumsalzes zu lösen, dieses reagiert jedoch stark alkalisch, beispielsweise weist eine 1,40/obige Lösung ein PH 10,7 auf. Das erschwert die therapeutische Anwendung und macht sie sogar in zahlreichen Fällen unmöglich.
Es wurde nun gefunden, daß die Löslichkeit der Orotsäure durch die Anwesenheit von Aminosäuren, beispielsweise Glykokoll, Lysin, Methionin, Valin usw., bzw. deren sauen Salzen erheblich gesteigert werden kann. Die Orotsäurelöslichkeit steigt mit der Konzentration der Aminosäure bis zu einem durch die Löslichkeit der letzteren bestimmten Grenzwert, und zwar für jede Aminosäure in etwas verschiedener Weise. Da die Erhöhung der Orotsäurelöslichkeit stetig mit steigender Aminosäurekonzentration erfolgt, wird angenommen, daß keine streng stöchiometrische Umsetzung stattfindet. Andererseits ergibt sich bei der Untersuchung des Eindampfungsrückstandes einer wäßrigen Lösung durch Infrarotspektroskopie, daß eine Reaktion zwischen der Carboxylgruppe der Orotsäure und der NH,-Gruppe der Aminosäure stattgefunden hat, und im Papierchromatogramm findet sich die Orotsäure nicht mehr an der alten Stelle, sondern an der gleichen Stelle wie die Aminosäure. Es muß sich demnach mindestens um eine Anlagerungsverbindung handeln, jedoch ist die Erfindung nicht abhängig von der Richtigkeit der obigen Erklärungen.
Gemäß der Erfindung wird nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von haltbaren, konzentrierten, wäßrigen Orotsäure-Lösungen vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Orotsäure in Wasser oder wäßrig-alkoholischer Lösung mit einer oder mehreren Aminosäuren, vorzugsweise Glykokoll und/oder Lysin, als Lösungsvermittler im Molverhältnis 1:1 bis 1 : 20 versetzt.
Als andere Aminosäuren können beispielsweise Methionin, Valin, Arginin od. dgl. verwendet werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, Orotsäure in wäßrigem oder wäßrigalkoholischem Medium mit Aminosäuren und/oder deren Salzen mit Säuren in Berührung zu bringen, so daß eine konzentrierte Orotsäurelösung erhalten wird.
Jedoch können statt dessen auch Orotsäure und Aminosäuren bzw. deren Salze mit Säuren in fester Form gemischt und gegebenenfalls später gelöst werden.
Als wäßrig-alkoholisches Medium wird ein solches mit 30 bis 70 Volumprozent, vorzugsweise 50 Volumprozent Alkohol bevorzugt, da die Erhöhung der Orotsäurekonzentration in diesem Lösungsmittel gegenüber der in reinen wäßrigen bzw. rein alkoholischen Lösungen erzielten stärker ist. Dabei spielt sowohl das Lösungsverhalten der Orotsäure als auch der Aminosäure bzw. von deren Salzen eine Rolle.
Außerdem sind rein alkoholische Lösungen therapeutisch nur begrenzt verwendbar.
Die Herstellung der konzentrierten Orotsäure-Lösungen kann in sehr einfacher Weise erfolgen, indem die Komponenten mit dem Lösungsmittel kurz gekocht werden. Man kann jedoch auch die Komponenten längere Zeit, z. B. 8 bis 14 Tage, mit dem kalten Lösungsmittel bei Raumtemperatur stehenlassen. Auf diese Weise werden Orotsäure-Lösungen bis etwa 3 Gewichtsprozent Gehalt in Wasser und 500/oigem wäßrigem Alkohol erhalten, während die Löslichkeit der reinen Orotsäure in Wasser 79 Milligrammprozent und in 500/oigem Alkohol 116 Milligrammprozent beträgt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen konzentrierten Lösungen sind auch beim Erwärmen stabil und sterilisierbar. Die gleichzeitige Anwesenheit von Aminosäuren in den erfindungsgemäßen Orotsäure-Lösungen puffert diese in erwünschter Weise; während eine gesättigte Lösung (5,0 mMol/l) reiner Orotsäure in Wasser ohne Aminosäurezusatz ein PH von 2,8 hat, zeigt beispielsweise eine Lösung von 56 mMol pro Liter Orotsäure in Wasser mit einem Gehalt von 560 mMol pro Liter Glykokoll ein PH von 3,5.

In den folgenden Tabellen sind die Löslichkeiten von Orotsäure in Wasser und 500/oigem Alkohol bei Glykokoll- und Lysinzusatz angegeben, wobei die gelösten Orotsäuremengen durch Messung der Extinktion bei 207 my gemessen wurden: Tabelle I Löslichkeit der Orotsäure in Wasser in Abhängigkeit von einem Zusatz an Glykokoll

Glykokoll Orotsäure

mg = mMol der

mg = mMol (pro 50 ccm Wasser) Lösung

0 = 0 39 bis 40 = 0,25 bis 0,26 2,8

75 = 1 68 bis 75 = 0,43 bis 0,48 2,5

150 = 2 89 bis 97 = 0;58 bis 0,62 2,6

225 = 3 116 bis 123 = 0,74 bis 0,78 2,8

300 = 4 132 bis 142 = 0,85 bis 0,92 2,9

375 = 5 153 bis 160 = 0,98 bis 1,02 3,0

450 = 6 169 bis 174 = 1,08 bis 1,12 3,0

600 = 8 200 bis 207 = 1,28 bis 1,33 2,9

675 = 9 216 = 1,39 3,0

750 = 10 234 bis 236 = 1,50 bis 1,52 3,0

900 = 12 256 bis 270 = 1,64 bis 1,72 3,0

1125 = 15 306 = 1,97 3,1

2100 = 28 437 = 2,8 3,5

Tabelle II Löslichkeit der Orotsäure in Wasser in Abhängigkeit von einem Zusatz an Glykokoll in 500/obigem Alkohol

Glykokoll Orotsäure

mg = mMol

mg = mMol (pro 50 ccm 500/oiger Alkohol)

0 = 0 58 = 0,375

75 = 1 103 = 0,66

150 = 2 135 = 0,86

225 = 3 158 = 1,01

300 = 4 186 bis 188 = 1,19 bis 1,2

600 = 8 280 = 1,8

Tabelle III Löslichkeit der Orotsäure in Wasser in Abhängigkeit von einem Zusatz an Lysin

Lysin HCl Orotsäure PH

mg = mMol der Lösung

mg = mMol (pro 50 ccm Wasser)

182 = 1 62 = 0,4 2,7

365 = 2 81 = 0,52 2,7

730 = 4 119 = 0,76 2,9

1095 = 6 152 = 0,97 3,0

1460 = S 180 = 1,15 3,0

1825 = 10 208 = 1,34 3,1

2190 = 12 227 = 1,46 3,1

5000 = 27,5 382 = 2,45 3,5

Tabelle IV Löslichkeit der Orotsäure in Wasser in Abhängigkeit von einem Zusatz an Lysin in 500/oigem Alkohol

Lysin HCI Orotsäure

mg = mMol

mg = mMol (pro 50 ccm 50'/obiger Alkohol)

182 = 1 86 = 0,55

365 = 2 115 = 0,74

547 = 3 147 = 0,94

730 = 4 175 = 1,12

1460 = 8 281 = 1,8

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird nunmehr die Orotsäure therapeutisch vielseitig anwendbar, und zwar oral in Form von Tabletten und Lösungen oder parenteral. Das Anwendungsgebiet liegt unter anderem da, wo bisher Orotsäure bzw.

Aminosäuren verwendet wurden, und zwar vor allem bei der Lebertherapie. Umfangreiche Untersuchungen hierüber wurden unter anderem von B eck mann, Brügel und M erz in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift, 1956, S. 573; von Rössing, Eberhard und Brandenburg in »Deutsches Medizinisches Jahrbuch«, Bd. 7, S. 201 (1956), und von Allodi und Muratori in »Gazetta Medica Italiana«, Bd. 95, S.224 (1956), veröffentlicht. Eine Orotsäure- bzw. gleichzeitige Aminosäureanwendung kann auch zusätzlich, z. B. neben einer Herztherapie, erfolgen. Bei gewissen Nervenerkrankungen wird die Regeneration der Nerven durch Einbau von Orotsäure und Lysin begünstigt. Orotsäure ist auch von verschiedenen Autoren als Wachstumsfaktor, der beispielsweise in der Kinderheilkunde Anwendung finden kann, als die Laktation fördernder Faktor und auch als ein »animal protein factor«, d. h. ein Stoff, der den Aufbau körpereigenen Eiweißes fördert, erkannt und eingesetzt worden. Überall dort, wo Aminosäuren therapeutisch zur Anwendung kommen, wird ihr Effekt durch Orotsäure gefördert und verstärkt; die Orotsäure hat insbesondere im Zusammenhang mit Aminosäuregaben einen günstigen Einfluß auf den Eiweißstoffwechsel. Außerdem wurden günstige Wirkungen bei der Beeinflussung der Arteriosclerose und in der Geriatrie bei der Verwendung als Vitalstoff bei Alterserscheinungen erzielt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Zur Herstellung einer 10/obigen Orotsäure-Lösung in Wasser löst man 0,26 g (1,5 mMol) Orotsäure mit 0,75 g (10 mMol) Glykokoll sowie 0,26 g (1,5 mMol) Orotsäure mit 2,20 g (12 mMol) Lysin HCl gemeinsam in 50 ccm Wasser.
Beispiel 2 Zur Herstellung einer 20/oigen Orotsäure-Lösung in Wasser löst man 0,5 g (2,9 mMol) Orotsäure mit 2,25 g (30 mMol) Glykokoll sowie 0,5 g (2,9 rnMol) Orotsäure mit 7,00 g (38 mMol) Lysin HC1 gemeinsam in 50 ccm Wasser.
Beispiel 3 Zur Herstellung einer 1,20/oigen Orotsäure-Lösung in 500/oigem Alkohol werden 0,31 g (1,8 mMol) Orotsäure mit 0,6 g (8 mMol) Glykokoll sowie 0,31 g (1,8 mMol) Orotsäure mit 1,5 g (8 mMol) Lysin HGl gemeinsam in 50 ccm 500/obigem Alkohol gelöst.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von haltbaren, konzentrierten, wäßrigen Orotsäure-Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Orotsäure in Wasser oder wäßrig-alkoholischer Lösung mit einer oder mehreren Aminosäuren, vorzugsweise Glykokoll undioder Lysin, als Lösungsvermittler im Molverhältnis 1: 1 bis 1 : 20 versetzt.