DE1152417B

DE1152417B - Process for the preparation of 5- (o-alkoxyphenoxymethyl) -oxazolidonen- (2)

Info

Publication number: DE1152417B
Application number: DER23947A
Authority: DE
Inventors: Carl Dalton Lunsford
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1957-08-28
Filing date: 1958-08-26
Publication date: 1963-08-08

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-(ö-Alkoxyphenoxymethyl)-oxazolidonen-(2) Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Alkoxyphenoxymethyl)-oxazolidonen-(2) der allgemeinen Formel I in der R einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-(o-Alkoxyphenoxy)-1-aminopropanol-(2) der allgemeinen Formel I1 in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Phosgen in der Kälte in Gegenwart einer als Beschleuniger wirkenden Base umsetzt.Process for the preparation of 5- (δ-alkoxyphenoxymethyl) -oxazolidonen- (2) The invention relates to a process for the preparation of 5- (o-alkoxyphenoxymethyl) -oxazolidonen- (2) of the general formula I in which R denotes a low molecular weight alkyl radical which is characterized in that a 3- (o-alkoxyphenoxy) -1-aminopropanol- (2) of the general formula I1 in which R has the meaning given above, is reacted with phosgene in the cold in the presence of a base acting as an accelerator.

Die Umsetzung erfolgt insbesondere, indem man ungefähr äquimolekulare Mengen Phosgen und ß-Aminoalkohol der allgemeinen Formel 1I, z. B. 3-o-Methoxyphenoxy-l-aminopropanol-(2), miteinander vermischt in Gegenwart einer als Beschleuniger wirkenden Base, welche vorzugsweise in einer mindestens 2molaren Menge verwendet wird, um die beiden Mol Chlorwasserstoff, welche pro Mol Phosgen erzeugt werden, zu neutralisieren, vorzugsweise bei einer Temperatur von 5 bis 10°C, und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Chloroform. Die zur Vervollständigung der Umsetzung erforderliche Zeit schwankt weitgehend und kann zwischen einigen Minuten und etwa 2 Stunden betragen, sofern man maximale Ausbeuten zu erreichen beabsichtigt.The implementation takes place in particular by approximately equimolecular Amounts of phosgene and ß-amino alcohol of the general formula 1I, z. B. 3-o-methoxyphenoxy-1-aminopropanol- (2), mixed with one another in the presence of a base acting as an accelerator, which is preferably used in at least a 2 molar amount in order to make up the two moles To neutralize hydrogen chloride generated per mole of phosgene, preferably at a temperature of 5 to 10 ° C, and in the presence of a solvent such as Chloroform. The time it takes to complete the implementation varies largely and can be anywhere from a few minutes to about 2 hours, provided one intends to achieve maximum yields.

Als Basen verwendet man vorzugsweise tertiäre Amine, wie Pyridin oder Trialkylamine, wobei man in der Praxis Pyridin den Vorzug gibt. Das in Lösung befindliche Oxazolidon-(2) wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt.The bases used are preferably tertiary amines, such as pyridine or Trialkylamines, preference being given in practice to pyridine. The one in solution Oxazolidone- (2) is isolated and purified in the usual way.

Pharmakologische Testversuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wertvolle Erschlaffungsmittel für Skelettmuskeln sind.Pharmacological tests have shown that the invention The compounds that can be produced are valuable relaxants for skeletal muscles.

Die Verbindungen wurden in ihrer Wirkung als Antagonisten gegen Strychnin gemessen. Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich.The compounds have been shown to act as antagonists against strychnine measured. The results are shown in the table below.

In Zwischenräumen von 30 bzw. 60 und 120 Minuten nach der oralen Verabreichung der Substanz wurde Ratten 3 mg/kg Strychnin intraperitoneal verabreicht. Für jedes Zeitintervall wird die 500%ige Schutzdosis (PD5o) nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet. Wenn die Tiere 3 Stunden überlebten, so wurde dies als Zeichen einer Schutzwirkung betrachtet. PD5o-Strychnin LDSo Zusammensetzung 30 Minuten 60 Minuten 120 Minuten Ratten oral Mäuse oial mglkg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg i I I I 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)- I, oxazolidon-(2) .. .. ... .. ... ... .. . . .. . 135 175 86 1525 , 8 3-(o-Toloxy)-1,2-propandiol .......... 312 I 603 i 625 3-(o-Toloxy)-2-hydroxy-propylcarbamat . . 171 i 483 2,77* 5-(o-Methylphenoxymethyl)- i oxazolidon-(2) ............... . ...... 420 773 2-Hydroxy-3-(o-methoxy-phenoxypropyl)- I i carbamat ..........................@ ; 393 387 , 1230 * Handbook of Toxicology, Vol. 1, Spector; W. B. Saunders Co., 1956. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß das Verfahrensprodukt bereits in geringerer Dosis eine bessere muskelerschlaffende Wirkung hat als die bekannten Substanzen.At intervals of 30 or 60 and 120 minutes after the oral administration of the substance, rats were administered 3 mg / kg of strychnine intraperitoneally. For each time interval, the 500% protective dose (PD5o) is calculated using the Litchfield and Wilcoxon method. If the animals survived 3 hours, this was regarded as a sign of a protective effect. PD5o-strychnine LDSo Composition 30 minutes 60 minutes 120 minutes rats oral mice oial mglkg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg i III 5- (o-methoxyphenoxymethyl) - I, oxazolidone- (2) .. .. ... .. ... ... ... . ... 135 175 86 1525, 8 3- (o-Toloxy) -1,2-propanediol .......... 312 I 603 i 625 3- (o-Toloxy) -2-hydroxypropyl carbamate. . 171 i 483 2.77 * 5- (o-methylphenoxymethyl) - i oxazolidone- (2) ................ ...... 420 773 2-Hydroxy-3- (o-methoxyphenoxypropyl) - I. i carbamate .......................... @; 393 387, 1230 * Handbook of Toxicology, Vol. 1, Spector; WB Saunders Co., 1956. It can be seen from the table that the process product has a better muscle-relaxing effect than the known substances even in a lower dose.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.The following example serves to illustrate the invention.

Beispiel 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) Eine Lösung von 19,8 g (0,2 Mol) Phosgen in 200 cm3 Chloroform wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten in eine eisgekühlte Lösung (5 bis 10°C) von 39,4 g (0,20 Mol) 3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropylamin in 200 cm3 Chloroform unter ständigem Rühren zugegeben. Dann wird während weiteren 30 Minuten gerührt, worauf man bei 5 bis 10°C 31,6 g (0,40 Mol) Pyridin in 100 cm3 Chloroform tropfenweise zusetzt. Das Gemisch wird dann bei dieser Temperatur während 2 Stunden gerührt. Hierauf wird die Lösung mit kaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, auf etwa das halbe Volumen eingeengt und mit Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60°C) verdünnt. Dabei scheidet sich das Produkt in Form eines weißen, kristallinen Festkörpers ab. Die Ausbeute beträgt 16,5 g (37% der Theorie). Schmelzpunkt 137 bis 139°C. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser beträgt der Schmelzpunkt 141 bis 142°C. Durch Vermischen dieser Substanz mit einer authentischen Probe von 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2), welches durch Verschmelzen von Harnstoff mit Glyceringuajacoläther erhalten worden ist, wird keine Schmelzpunktdepression festgestellt.Example 5- (o-Methoxyphenoxymethyl) -oxazolidone- (2) A solution of 19.8 g (0.2 mol) of phosgene in 200 cm3 of chloroform is added dropwise over a period of 30 Minutes in an ice-cold solution (5 to 10 ° C) of 39.4 g (0.20 mol) of 3- (o-methoxyphenoxy) -2-hydroxypropylamine added in 200 cm3 of chloroform with constant stirring. Then during further Stirred for 30 minutes, whereupon 31.6 g (0.40 mol) of pyridine in 100 cm3 Chloroform is added dropwise. The mixture is then during this temperature Stirred for 2 hours. The solution is then washed with cold water over sodium sulfate dried, concentrated to about half its volume and washed with petroleum ether (boiling point 30 to 60 ° C). The product separates in the form of a white, crystalline Solid from. The yield is 16.5 g (37% of theory). Melting point 137 up to 139 ° C. After recrystallization from water, the melting point is 141 bis 142 ° C. By mixing this substance with an authentic sample of 5- (o-methoxyphenoxymethyl) -oxazolidone- (2), which has been obtained by fusing urea with glyceringu aajacol ether no depression of the melting point is found.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 5- (o-alkoxyphenoxymethyl) -oxazolidonen- (2) of the general formula 1 in which R denotes a low molecular weight alkyl radical, characterized in that a 3- (o-alkoxyphenoxy) -1-aminopropanol (2) of the general formula II in which R has the meaning given above, is reacted with phosgene in the cold in the presence of a base acting as an accelerator. Considered publications: German Patent Specifications No. 883 902, 917 972; U.S. Patent No. 2,770,649; Journal of Pharmacy and Pharmacology, IX (1957), pp. 10-19.