DE1152110B

DE1152110B - Process for the production of reserpine and ajmaline

Info

Publication number: DE1152110B
Application number: DEV21241A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Guenther Gabsch; Dipl-Chem Horst Schinske; Helga Weinert
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: Teva GmbH
Priority date: 1961-08-30
Filing date: 1961-08-30
Publication date: 1963-08-01

Description

Verfahren zur Gewinnung von Reserpin und Ajmalin Reserpin und Ajmalin haben wachsende Bedeutung in der Behandlung von Bluthochdruck-, Herz- und gewissen Geisteskrankheiten erlangt. Als Reinalkaloid hat das Ajmalin sich mehr und mehr Geltung verschafft, so daß sein Bedarf bereits heute den des Reserpins übersteigt.Process for obtaining reserpine and ajmaline Reserpine and ajmaline are of growing importance in the treatment of hypertension, heart and conscience Acquired mental illness. Ajmaline has become more and more a pure alkaloid So that his need already exceeds that of reserpine.

Zur Gewinnung des Reserpins sind verschiedene Verfahren bekannt, bei denen meist von alkoholischen oder wäßrig-sauren Extrakten ausgegangen wird. Various methods are known for obtaining reserpine, most of which are based on alcoholic or aqueous acidic extracts.

Weiterhin sind Methoden bekannt, nach denen Reserpin aus seinen in der Droge vorliegenden Salzen freigelegt und die freigelegte Base mit Benzol extrahiert wird. Der Nachteil einer alkoholischen Extraktion liegt in der Erfassung praktisch sämtlicher in der Droge enthaltenen Begleitstoffe und erschwert so ganz wesentlich die Isolierung reinster Substanzen.Furthermore, methods are known according to which reserpine from its in exposed salts of the drug and extracted the exposed base with benzene will. The disadvantage of an alcoholic extraction lies in the practical detection of all accompanying substances contained in the drug and thus makes it very difficult the isolation of the purest substances.

Außerdem sind die Verfahren, die die Isolierung von reinen Alkaloiden aus Rauwolfiadrogen betreffen, im Aufarbeitungsgang äußerst umständlich und aufwendig. Die bekannten Verfahren zur Gewinnung von Ajmalin können nicht in technischem Maßstab angewendet werden. Also, the procedures are the isolation of pure alkaloids from Rauwolfia drugs, extremely cumbersome and time-consuming to work up. The known processes for the production of ajmaline cannot be used on an industrial scale be applied.

Ziel der Erfindung ist es, aus einem einheitlichen Extrakt sowohl Reserpin als auch Ajmalin in reinster Form und praktisch quantitativer Ausbeute zu gewinnen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man einen Extrakt, der durch nach Zugabe einer anorganischen Base vorgenommene Extraktion von Wurzeln von Rauwolfiapflanzen mit Aceton, Einstellen des auf ein kleines Vakuum eingeengten Acetonextraktes auf einen pH-Wert im sauren Bereich, Versetzen der sauren Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abtrennen des ausgeschiedenen Sirups hergestellt werden, mit Wasser verdünnt, die wäßrige Lösung auf einen pH-Wert von 6,7 bis 6,8 einstellt und mit einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther extrahiert, die getrocknete organische Phase zur Trockne eindampft, das so erhaltene rohe Reserpin nach dem in bekannter Weise durchgeführten Umkristallisieren aus Methanol in Methylenchlorid löst und die Lösung über Aluminiumoxyd filtriert, das Aluminiumoxyd mit Methylenchlorid wäscht und aus dem Filtrat reinstes Reserpin isoliert und daß man die einen pli-Wert von 6,7 bis 6,8 aufweisende mit einem Gemisch von 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther extrahierte wäßrige Lösung auf einen pH-Wert von etwa 8 bis 9 einstellt, die alkalische Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, den getrockneten Methylenchloridextrakt im Vakuum zur Trockne eindampft, den Rückstand mit Methanol behandelt und das dabei auskristallisierte Ajmalin in bekannter Weise reinigt. The aim of the invention is to produce both from a uniform extract Reserpine as well as ajmaline in the purest form and practically quantitative yield to win. The inventive method is carried out so that one Extract obtained by extraction carried out after the addition of an inorganic base of roots of rauwolfia plants with acetone, setting the to a small vacuum concentrated acetone extract to a pH value in the acidic range, relocating the acidic Solution with a water-immiscible solvent and separation of the precipitated Syrups are made, diluted with water, the aqueous solution to pH adjusts from 6.7 to 6.8 and with a mixture of 7 parts of benzene and 3 parts Ether extracted, the dried organic phase evaporated to dryness, the so crude reserpine obtained after recrystallization carried out in a known manner Dissolve from methanol in methylene chloride and filter the solution through aluminum oxide, the aluminum oxide was washed with methylene chloride and the purest reserpine was removed from the filtrate isolated and that one having a pli value of 6.7 to 6.8 with a mixture aqueous solution extracted from 7 parts of benzene and 3 parts of ether to pH adjusts from about 8 to 9, the alkaline solution is extracted with methylene chloride, the dried methylene chloride extract evaporated to dryness in vacuo, the residue treated with methanol and the ajmaline which crystallized out in a known manner cleans.

Bekannt für die Extraktion von Reserpin ist die Anwendung von Benzol. Andererseits ist bekannt. daß Reserpin im Äther praktisch unlöslich ist. Es ist daher überraschend, daß ein Gemisch von 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther sich für die Extraktion von Reserpin weit besser eignet als Benzol allein; durch die Anwesenheit von Äther wird die Löslichkeit der in Benzol löslichen, rotgefärbten Begleitsubstanzen weitgehend zurückgedrängt. Man erhält so bereits nach Einengen des Benzol-Äther-Extraktes und der bekannten Umkristallisation aus Methanol ein Reserpin mit einem Reinheitsgrad bis zu 96 0/o. The use of benzene is known for the extraction of reserpine. On the other hand, it is known. that reserpine is practically insoluble in ether. It is therefore surprising that a mixture of 7 parts of benzene and 3 parts of ether far better suited for the extraction of reserpine than benzene alone; through the The presence of ether increases the solubility of the benzene-soluble, red-colored Concomitant substances largely repressed. This is how you get it after narrowing it down of the benzene-ether extract and the known recrystallization from methanol Reserpine with a purity of up to 96%.

Die weitere Reinigung dieses rohen Reserpins zu reinstem, schneeweißem Reserpin läßt sich äußerst leicht und bequem ausführen, wenn man das Reserpin in Methylenchlorid löst und diese Lösung an Aluminiumoxyd filtriert. The further purification of this raw reserpin to the purest, snow-white Reserpine can be carried out extremely easily and conveniently if the reserpine is in Dissolves methylene chloride and this solution is filtered on aluminum oxide.

Weiterhin ist es überraschend, daß sich Ajmalin aus der mit einem Gemisch von 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther extrahierten wäßrigen Lösung nach Einstellen auf einen pH-Wert von etwa 8 bis 9 praktisch quantitativ mit Methylenchlorid extrahieren läßt, obwohl reines Ajmalin in Methylenchlorid relativ schwer löslich ist. Das anfallende Rohajmalin läßt sich in bekannter Weise mit wäßrigem Essigester oder einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Furthermore, it is surprising that Ajmalin get out of the with one Mixture of 7 parts of benzene and 3 parts of ether after extracted aqueous solution Adjust to a pH of about 8 to 9 practically quantitatively with methylene chloride can be extracted, although pure ajmaline is relatively sparingly soluble in methylene chloride is. The resulting Rohajmaline can be treated in a known manner with aqueous ethyl acetate or a lower aliphatic alcohol, e.g. B.

Methanol oder Äthanol, zu reinstem Ajmalin umkristallisieren. Die erzielten Ausbeuten an Reserpin betragen bis zu 940/0, an Ajmalin bis zu 96 °/o.Recrystallize methanol or ethanol to pure ajmaline. the The obtained yields of reserpine are up to 940/0, of ajmaline up to 96%.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher erläutert. Für die angegebene Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten Extraktes wird hier kein Schutz beansprucht. The invention is explained in more detail in the following example. For the specified manufacture of the as Starting material required extract no protection is claimed here.

Beispiel 100 kg Rauwolfia-vomitoria-Wurzelrinden mit einem Gehalt von 0,9/o Reserpin und 1,20/0 Ajmalin werden unter Zusatz von 2,5 kg Natriumkarbonat mit Aceton erschöpfend extrahiert. Der Acetonextrakt wird auf 100 bis 120 1 im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit 500/oiger Phosphorsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt. Die wäßrig-saure Lösung wird zweimal mit 30 1 Äther ausgerührt, der ausgeschiedene Sirup im Vakuum auf 400 C erhitzt, bis die Lösungsmittelreste entfernt sind, und mit Wasser je nach Harzgehalt der Droge auf das 4- bis 6fache verdünnt. Example 100 kg of Rauwolfia vomitoria root bark with a content of 0.9 / 0 reserpine and 1.20 / 0 ajmaline are added with the addition of 2.5 kg of sodium carbonate exhaustively extracted with acetone. The acetone extract is reduced to 100 to 120 l in a vacuum concentrated, the residue adjusted to pH 3 with 500% phosphoric acid. The aqueous acidic solution is extracted twice with 30 liters of ether, the precipitated Syrup heated in vacuo to 400 C until the solvent residues are removed, and diluted 4 to 6 times with water depending on the resin content of the drug.

Dieser Extrakt, etwa 75 bis 1001, wird nun mit Wasser auf 3001 verdünnt und auf einen pH-Wert von 6,7 bis 6,8 eingestellt und mit etwa 2001 eines Gemisches von 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther im Gegenstrom erschöpfend extrahiert. Nach Einengen des mit Natriumsulfat getrockneten Benzol-Äther-Gemisches zur Trockne erhält man einen Rückstand von etwa 2 kg, aus dem nach Umkristallisation aus Methanol etwa 900 g Reserpin mit einem Reinheitsgrad von etwa 96 96°/o verbleibt. Zur Reinstdarstellung des Reserpins löst man dieses in der 3-bis 4fachen Menge Methylenchlorid und filtriert diese Lösung über etwa 3,5 kg Aluminiumoxyd. Man wäscht so lange mit Methylenchlorid nach, bis das Filtrat kein Reserpin mehr enthält. Man versetzt dann die Methylenchloridlösung des Reserpins mit etwa 20 ovo des Volumens an Methanol und engt vorsichtig ein. Dabei kristallisiert schneeweißes Reserpin von höchstem Reinheitsgrad aus. Durch Einengen der verbleibenden Mutterlaugen gewinnt man noch geringe Anteile eines schwach gelbgefärbten Reserpins, das dann zur weiteren Reinigung der folgenden Produktionscharge zugesetzt werden kann. Es ist vorteilhaft, das Reserpin vor dem Trocknen mit Äther zu waschen. Die so erzielte Ausbeute an Reserpin beträgt 850 g. This extract, about 75 to 1001, is now diluted to 3001 with water and adjusted to a pH of 6.7 to 6.8 and with about 2001 of a mixture exhaustively extracted from 7 parts of benzene and 3 parts of ether in countercurrent. To Concentration of the benzene-ether mixture dried with sodium sulfate to dryness one a residue of about 2 kg, from which after recrystallization from methanol about 900 g reserpine with a degree of purity of about 96 96% remains. For the purest display The reserpin is dissolved in 3 to 4 times the amount of methylene chloride and filtered this solution over about 3.5 kg of aluminum oxide. Wash with methylene chloride for so long until the filtrate no longer contains any reserpine. The methylene chloride solution is then added of the reserpin with about 20 ovo of the volume of methanol and carefully concentrated. Snow-white reserpine of the highest degree of purity crystallizes out. By By concentrating the remaining mother liquors, small proportions of a weak one can still be obtained yellow-colored reserpins, which are then used for further cleaning of the following production batch can be added. It is beneficial to ether the reserpine before drying to wash. The reserpine yield achieved in this way is 850 g.

Die mit dem Benzol-Äther-Gemisch extrahierte saure Lösung wird mit Ammoniak auf einen p-Wert von etwa 9 gebracht und mit etwa 1001 Methylenchlorid im Gegenstrom erschöpfend ausgerührt. Der mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridextrakt wird im Vakuum eingeengt und der Trockenrückstand mit Methanol versetzt, wobei rohes Ajmalin kristallisiert. Dieses wird wie aus wäßrigem Essigester, Methanol oder Äthanol umkristallisiert. The acidic solution extracted with the benzene-ether mixture is with Ammonia brought to a p-value of about 9 and with about 100 liters of methylene chloride exhaustively carried out in countercurrent. The methylene chloride extract dried with sodium sulfate is concentrated in vacuo and the dry residue is mixed with methanol, whereby crude Ajmaline crystallizes. This is the same as from aqueous ethyl acetate, methanol or ethanol recrystallized.

Die Ausbeute an reinstem Ajmalin beträgt 1080 g. The yield of the purest ajmaline is 1080 g.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of reserpine and ajmaline, characterized in that an extract is obtained by adding an inorganic Base made extraction of roots of rauwolfia plants with acetone, setting of the acetone extract, concentrated to a small volume, to a pH value in the acidic Area, adding a water-immiscible solvent to the acidic solution and separating the formed syrup has been prepared, diluted with water, the aqueous solution adjusts to a pH of 6.7 to 6.8 and with a mixture extracted from 7 parts of benzene and 3 parts of ether, the dried organic phase evaporated to dryness, the crude reserpine thus obtained after in a known manner carried out recrystallization from methanol in methylene chloride and dissolves the solution filtered through aluminum oxide, the aluminum oxide was washed with methylene chloride and washed off the filtrate isolated the purest reserpine and that you have a pH of 6.7 to 6.8 having extracted with a mixture of 7 parts of benzene and 3 parts of ether adjusts the aqueous solution to a p-value of about 8 to 9, the alkaline solution extracted with methylene chloride, the dried methylene chloride extract in vacuo concentrated to dryness, treated the residue with methanol and this crystallized out Ajmaline cleanses in a known way.