DE1145625B

DE1145625B - Process for the preparation of 3H-1, 4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxides

Info

Publication number: DE1145625B
Application number: DEH41136A
Authority: DE
Inventors: Earl Reeder; Leo Henryk Sternbach; Oscar Keller; Norbert Steiger; Gabriel Saucy
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1959-12-10
Filing date: 1960-12-07
Publication date: 1963-03-21

Description

Verfahren zur Herstellung von 3H-1,4-Benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3H-1,4-Benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyden der allgemeinen Formel worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R2 ein Wasserstoff oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alköxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und der Ring I durch eine Trifluormethylgruppe monosubstituiert oder durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Hydroxymethylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen mono- oder disubstituiert sein kann.Process for the preparation of 3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxides The invention relates to a process for the preparation of 3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxides in general formula where R is a hydrogen atom or an alkyl radical and R2 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or trifluoromethyl group and the ring I is monosubstituted by a trifluoromethyl group or by halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkyl mercapto, hydroxymethyl mercapto, alkylsulfinyl , Alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino or acylamino groups can be mono- or disubstituted.

Die Alkylgruppen im Molekül sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Hexylgruppe. Unter den Halogenatomen sind Chlor-und Bromatome bevorzugt.The alkyl groups in the molecule are preferably lower alkyl groups, which can be straight-chain or branched, such as. B. the methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, amyl or hexyl group. Among the halogen atoms are Chlorine and bromine atoms are preferred.

Die genannten 1,4-Benzodiazepinderivate werden dadurch hergestellt, daß man ein Chinazolin-3-oxyd der allgemeinen Formel worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, X ein Halogenatom darstellt und der Ring l durch eine Trifluormethylgruppe monosubstituiert oder durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Hydroxyalkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppen monb- oder disubstituiert sein kann, mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd behandelt und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise das erhaltene Reaktionsprodukt nitriert oder in einem Reaktionsprodukt enthaltene Aminogruppen acyliert.The 1,4-benzodiazepine derivatives mentioned are prepared by adding a quinazoline-3-oxide of the general formula where R, and R2 have the meaning given above, X represents a halogen atom and the ring l monosubstituted by a trifluoromethyl group or by halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkyl mercapto, hydroxyalkyl mercapto, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxy, nitro or amino groups can be monobubstituted or disubstituted, treated with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide and, if appropriate, the reaction product obtained is then nitrated or amino groups contained in a reaction product are acylated in a manner known per se.

Vorzugsweise behandelt man das Ausgangsmaterial mit Natronlauge, zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Aceton oder Dioxan. Die Nitrierung kann mittels Salpetersäure erfolgen, wobei eine oder zwei Nitrogruppen eingeführt werden können. Die Acyherung von Aminogruppen wird zweckmäßig durch Behandlung mit einem Säureanhydrid, z. B. einem solchen einer niederen Fettsäure, wie Essigsäure, erzielt.The starting material is preferably treated with sodium hydroxide solution, expediently in an inert organic solvent such as alcohol, acetone or dioxane. the Nitration can be done using nitric acid, with one or two nitro groups can be introduced. The acylation of amino groups is expedient by treatment with an acid anhydride, e.g. B. one of a lower fatty acid such as acetic acid, achieved.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren tritt eine Ringerweiterung des Chinazolinderivates unter Bildung eines 3H-1,4-Benzodiazepin-2(1H)-on-derivats ein. Aus der USA.-Patentschrift 2 893 992 ist bekannt, daß 2-Halogenmethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd-derivate bei der Umsetzung mit Ammoniak oder primären Aminen in 3H-1,4-Benzodiazepin-4-oxyd-derivate umgewandelt werden. Die Beschränkung dieser Umsetzung auf Ammoniak und primäre Amine ist jedoch nicht willkürlich, denn die Reaktion versagt mit sekundären und tertiären Aminen. Es ist daher als überraschend anzusehen, daß bei der Behandlung von 2-Halogenalkyl-5-phenyl-chinazolin-3-oxyden mit Alkali- und Erdalkalihydroxyden ebenfalls 1,4-Benzodiazepinderivate entstehen, zumal auch zwischen Ammoniak und primären Aminen einerseits und anorganischen Basen andererseits keine Äquivalenz in der Weise besteht, daß aus dem Reaktionsverhalten der einen Gruppe auf das der anderen Gruppe geschlossen werden kann.In the method according to the invention, a ring expansion of the occurs Quinazoline derivative to form a 3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one derivative. US Pat. No. 2,893,992 discloses that 2-halomethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide derivatives in the reaction with ammonia or primary amines in 3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide derivatives being transformed. The restriction of this implementation to ammonia and primary amines however, it is not arbitrary, because the reaction fails with secondary and tertiary Amines. It is therefore to be regarded as surprising that in the treatment of 2-haloalkyl-5-phenyl-quinazoline-3-oxides with alkali and alkaline earth metal hydroxides 1,4-Benzodiazepine derivatives also arise, especially between ammonia and primary amines on the one hand and inorganic bases on the other hand no equivalence consists in such a way that the reaction behavior of one group to that of the other group can be closed.

Die Verfahrensprodukte besitzen sedative, muskelrelaxierende oder antikonvulsive Eigenschaften. Sie können auch zur Behandlung von Spannungszuständen verwendet werden. Die Verabreichung derartiger Verbindungen erfolgt in der in der pharmazeutischen Praxis üblichen Weise: Die Chinazolinderivate, die als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können ausgehend von 2-Amino-benzophenon, welcher in geeigneter Weise substituiert ist, erhalten werden. Diese Verbindung liefert durch Behandlung mit Hydroxylamin das entsprechende Oxim. Dieses Oxim wird mit einem a-Halogenacylhalogenid, wie Chloracetylchlorid, in Essigsäure zum entsprechenden a-Halogenacetamidoderivat umgesetzt, welches in durch Behandlung mit einem Dehydratationsmittel, wie Chlorwasserstoffsäure, unter Bildung eines Chinäzölin-N-oxydes cyclisiert wird. Einige der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten 2-Aminobenzophenone sind neu. Die Herstellung derartiger Verbindungen ist in den Ausführungsbeispielen angegeben.The products of the process have sedative, muscle relaxing or anticonvulsant properties. They can also be used to treat tension be used. Such compounds are administered in the Usual pharmaceutical practice way: The quinazoline derivatives used as starting material are used in the process according to the invention, starting from 2-amino-benzophenone, which is appropriately substituted can be obtained. This connection provides the corresponding oxime on treatment with hydroxylamine. This oxime will with an α-haloacyl halide, such as chloroacetyl chloride, in acetic acid to the corresponding a-Halogenacetamidoderivat implemented, which in by treatment with a dehydrating agent, such as hydrochloric acid, is cyclized to form a quinazoline N-oxide. Some of the 2-aminobenzophenones used in the process according to the invention are new. The production of such connections is indicated in the working examples.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren. Alle Temperaturen sind in o C angegeben. Beispiel 1 - Zu einer Suspension von 10,2g 6'-Chlor-2-chlormethyl-4-phenyl-quinazolin-3-oxyd-hydrochlorid in 150 ml Dioxan werden 60 ml 1 n-Natronlauge zugesetzt. Die Mischung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, mit eiskalter 3 n-Natronlauge verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird verworfen. Die das Reaktionsprodukt enthaltende alkalische Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Man erhält 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd; F. 235 bis 236a; Ausbeute: 4,6 g. Beispiel 2 10 ml 1 n-Natronlauge werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,84g 6-Methyl-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 75 ml Dioxan zugesetzt. Nach 15 Stunden wird die Mischung@ mit Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt, welcher nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthält, wird verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand (0,8 g) aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert. Man erhält 7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd in Form von rhombischen Plättchen, die bei 226 bis 227° schmelzen. Beispiel 3 20 ml 1 n-Natronlauge werden zu einer Suspension von 7 g 6-Brom-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 75 ml Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf auf ein kleines Volumen eingedampft, mit eiskalter 3 n-Natronlauge verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird verworfen. Die alkalische Lösung, welche das Reaktionsprodukt enthält, wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert. Man erhält 7-Brom-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 230 bis 231°; Ausbeute: 2,5 g. Beispiel 4 538 mg 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin-3-oxyd werden in 20 ml Äthanol gel'o'st. Nach dem Zusatz von 5 ml 3 n-Natronlauge hält man die Lösung 4 Stunden bei 25a. Man säuert mit 6 ml 3 n-Salzsäure an und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther. Die Ätherlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man reines 7-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxydvom Schmelzpunkt 211 bis 212' erhält; Ausbeute: 84%.The following examples illustrate the process of the invention. All temperatures are given in oC. Example 1 - 60 ml of 1N sodium hydroxide solution are added to a suspension of 10.2 g of 6'-chloro-2-chloromethyl-4-phenylquinazoline-3-oxide hydrochloride in 150 ml of dioxane. The mixture is left to stand for 14 hours at room temperature, then concentrated to a small volume in vacuo, diluted with ice-cold 3N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is discarded. The alkaline solution containing the reaction product is acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried and evaporated in vacuo and the residue is crystallized from alcohol. 7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide is obtained; F. 235 to 236a; Yield: 4.6 g. Example 2 10 ml of 1N sodium hydroxide solution are added at room temperature to a solution of 2.84 g of 6-methyl-2-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide in 75 ml of dioxane. After 15 hours the mixture is diluted with ice water and extracted with ether. The ether extract, which contains unreacted starting material, is discarded. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried and evaporated in vacuo and the residue (0.8 g) is crystallized from a mixture of methylene chloride and petroleum ether. 7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide is obtained in the form of rhombic platelets which melt at 226 ° to 227 °. Example 3 20 ml of 1N sodium hydroxide solution are added to a suspension of 7 g of 6-bromo-2-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide in 75 ml of dioxane. The mixture is left to stand for 14 hours at room temperature, then evaporated to a small volume, diluted with ice-cold 3N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is discarded. The alkaline solution containing the reaction product is acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried and evaporated in vacuo and the residue is crystallized from a mixture of methylene chloride and petroleum ether. 7-Bromo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide with a melting point of 230 ° to 231 ° is obtained; Yield: 2.5 g. Example 4 538 mg of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-trifluoromethylquinazoline-3-oxide are dissolved in 20 ml of ethanol. After adding 5 ml of 3N sodium hydroxide solution, the solution is kept at 25a for 4 hours. It is acidified with 6 ml of 3N hydrochloric acid and the reaction product is extracted with ether. The ether solution is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from benzene, pure 7-trifluoromethyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide having a melting point of 211 to 212 '; Yield: 84%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinazolin-3-oxyd kann wie folgt hergestellt werden: 80 g Natriumnitrit werden unter Rühren langsam zu 460 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach Erhitzen auf 70' erhält man eine klare Lösung. Diese Lösung wird gekühlt und bei einer Temperatur zwischen 10 und 20' langsam mit 200 g 2-Chlor-5-trifluor-methyl-anilin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 20' gerührt und hierauf in eine Mischung von 200 g Natriumchlorid und 1,6 kg Eis gegossen. Man filtriert das überschüssige Natriumchlorid ab und versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 280 g . Zinkchlorid in 300 ml Wasser, wobei sich ein Zinkchlorid-Doppelsalz der entsprechenden Diazoniumverbindung abscheidet. Nach dem Stehen über Nacht bei 0° filtriert man das Doppelsalz ab und wäscht mit einer kalten gesättigten Kochsalzlösung.The 2-chloromethyl-4-phenyl-6-trifluoromethyl-quinazoline-3-oxide used as starting material can be prepared as follows: 80 g of sodium nitrite are slowly added to 460 ml of concentrated sulfuric acid with stirring. After heating to 70 ' , a clear solution is obtained. This solution is cooled and 200 g of 2-chloro-5-trifluoro-methyl-aniline are slowly added at a temperature between 10 and 20 '. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 20 'and then poured into a mixture of 200 g of sodium chloride and 1.6 kg of ice. The excess sodium chloride is filtered off and a solution of 280 g is added to the filtrate. Zinc chloride in 300 ml of water, a zinc chloride double salt of the corresponding diazonium compound separating out. After standing overnight at 0 °, the double salt is filtered off and washed with a cold, saturated sodium chloride solution.

Zu einer Lösung von 120 g Natriumcyanid und _72 g Cuprocyanid in 300 ml Wasser setzt man unter: Rühren und -KühTen mit Eis @ff# g des nassen_M.kchlorid-Doppelsalzes zu. Nach dem Zusatz von 24 g Natriumcarbonat wird die Reaktionsmischung zuerst 1 Stunde bei 20' und hierauf eine weitere halbe Stunde bei 70' gerührt: Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Äther extrahiert, wobei man rohes 2-Chlor-5-trifluor-methyl-benzonitril erhält. Dieses wird durch Dampfdestillation, und Kristallisation des organischen Teiles des Destillates aus Hexan gereinigt. Die reine Verbindung schmilzt bei 39 bis 40a.To a solution of 120 g of sodium cyanide and 72 g of cuprocyanide in 300 ml of water, the following is added: Stirring and cooling with ice of the wet double salt. After the addition of 24 g of sodium carbonate, the reaction mixture is stirred first for 1 hour at 20 'and then for a further half hour at 70' : The reaction mixture is cooled and extracted with ether, crude 2-chloro-5-trifluoro-methyl-benzonitrile receives. This is purified by steam distillation and crystallization of the organic part of the distillate from hexane. The pure compound melts at 39 to 40a.

Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid, welche man aus 9,5 g Magnesium: 58,5 g Brombenzol und 500 ml wasserfreiem Äther herstellt, setzt man unter Rühren eine Lösung von 39 g 2-C-Sor-5-triflu6rmethyl-benzonitril in 200 ml Benzol zu. Man destilliert 400m1 des Lösungsmittels ab und erhitzt das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß. Man zersetzt den Grignard-Komplex mit . 40 g Ammoniumchlorid und 200 g Eis und extrahiert die Mischung mit Benzol. Aus der Benzollösung wird durch Zusatz von 40 ml konzentrierter Salzsäure das 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid ausgefällt. Es wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet; F. 248 bis 251 °.To a solution of phenylmagnesium bromide, which is obtained from 9.5 g of magnesium: 58.5 g of bromobenzene and 500 ml of anhydrous ether are produced, and the mixture is stirred a solution of 39 g of 2-C-Sor-5-trifluoromethyl-benzonitrile in 200 ml of benzene. Man distilled off 400m1 of the solvent and heats the reaction mixture 16 hours under reflux. The Grignard complex is also decomposed. 40 g ammonium chloride and 200 g of ice and extract the mixture with benzene. The benzene solution becomes by adding 40 ml of concentrated hydrochloric acid, the 2-chloro-5-trifluoromethyl-benzophenonimine hydrochloride failed. It is filtered off, washed with benzene and dried in vacuo; F. 248 to 251 °.

60 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid werden über Nacht mit einer Mischung von 300 ml Toluol und 300 ml 25o/oiger Schwefelsäure unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan, wobei man reines 2-Chlor-5-trifluormethylbenzophenon vom Schmelzpunkt 39 bis 40° erhält.60 g of 2-chloro-5-trifluoromethyl-benzophenonimine hydrochloride are over Night with a mixture of 300 ml of toluene and 300 ml of 25% sulfuric acid Stir to boiling under reflux. The toluene layer is separated with Washed water, dried and evaporated in vacuo. The residue crystallizes one from hexane, where one gets pure 2-chloro-5-trifluoromethylbenzophenone of melting point 39 to 40 °.

50 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon und 500 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak werden in einem geschlossenen Gefäß 10 Stunden bei 140° in Anwesenheit von 10 g Cuprochlorid als Katalysator umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Hexan gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Chromatographie an der 10fachen Menge neutralen Aluminiumoxyds (Brockmannaktivität II) gereinigt. Durch Eluierung mit einer Hexan-Äther-Mischung (1 : 1) und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon, das, aus Hexan umkristallisiert, gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 81 bis 82° bildet.50 g of 2-chloro-5-trifluoromethyl-benzophenone and 500 ml of concentrated aqueous ammonia are in a closed vessel for 10 hours at 140 ° in the presence implemented by 10 g of cuprous chloride as a catalyst. The reaction product is made with ether extracted, the ether extract evaporated in vacuo and the residue dissolved in hexane. The solution obtained becomes neutral by chromatography on a 10-fold amount Aluminum oxide (Brockmann activity II) purified. By eluting with a hexane-ether mixture (1: 1) and evaporation of the solvent gives 2-amino-5-trifluoromethyl-benzophenone, that, recrystallized from hexane, yellowish crystals with a melting point of 81 to 82 ° forms.

13,3 @ 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon in 60 ml Äthanol werden 24 Stunden mit 6 g Hydroxylamin-hydrochlorid unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz einer Lösung von 12 g Natriumacetat in 100 ml Wasser auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, wobei man ein Öl erhält, das durch wiederholte Kristallisation aus einer Mischung von Äther und Hexan 2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon-oxim vom Schmelzpunkt 175 bis 177° liefert.13.3 @ 2-Amino-5-trifluoromethyl-benzophenone in 60 ml of ethanol Heated under reflux for 24 hours with 6 g of hydroxylamine hydrochloride. The reaction mixture is by adding a solution of 12 g of sodium acetate in 100 ml of water to one pH adjusted to about 6. The mixture is extracted with ether, whereby one an oil obtained by repeated crystallization from a mixture of ethers and hexane 2-amino-5-trifluoromethylbenzophenone oxime with a melting point of 175 to 177 ° supplies.

2,8 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon-oxim werden in 15 ml Essigsäure gelöst und die Lösung nach Zusatz von 1,5 ml Chloracetylchlorid 1 Stunde bei 20° und hierauf 2 Stunden bei 70° gehalten. Die Mischung wird mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird im Vakuum eingedampft und liefert einen festen Rückstand, der, aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, reines gelbes 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 149 bis 150° liefert. Beispiel 5 Zu einer Suspension von 3,2 g 6-Methylmercapto-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 20 ml Äthanol werden tropfenweise 12 ml 1 n-Natronlauge zugesetzt. Die Mischung wird auf 45° erwärmt und hierauf auf 25° abgekühlt. Man setzt 10 ml Aceton zu, rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden und läßt hierauf 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird in Eis gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit einer geringen Menge kalten Methanols gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g 7-Methylmercapto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd, das aus Wasser, welches einige Tropfen Alkohol enthält, in Nadeln vom Schmelzpunkt 191 bis 193° kristallisiert.2.8 g of 2-amino-5-trifluoromethyl-benzophenone oxime are dissolved in 15 ml of acetic acid dissolved and the solution after the addition of 1.5 ml of chloroacetyl chloride for 1 hour at 20 ° and then held at 70 ° for 2 hours. The mixture is diluted with ether and washed with water. The ether solution is evaporated in vacuo and gives one solid residue which, recrystallized from methylene chloride-ether, is pure yellow 2-chloromethyl-4-phenyl-6-trifluoromethyl-quinazoline-3-oxide with a melting point of 149 bis 150 ° delivers. Example 5 To a suspension of 3.2 g of 6-methylmercapto-2-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide 12 ml of 1N sodium hydroxide solution are added dropwise in 20 ml of ethanol. The mixture is heated to 45 ° and then cooled to 25 °. 10 ml of acetone are added and the mixture is stirred the reaction mixture for 3 hours and then left to stand for 15 hours at room temperature. The mixture is cooled in ice, the precipitate is filtered off, with a slight Washed amount of cold methanol and dried. 1.6 g of 7-methylmercapto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide are obtained, that of water, which contains a few drops of alcohol, in needles with a melting point 191 to 193 ° crystallized.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 137 g Anthranilsäure werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0° abgekühlt und mit 85 ml (155 g = 1,3 Mol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 40° hält. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 750 ml Aceton und kühlt. auf 0°. Es scheidet sich weißes 2-Dimethylformamidinoanthranilsäurehydrochlorid ab, das auf einem Glasfiltertrichter abfiltriert, mit 300 ml kaltem Aceton gewaschen und trocken gesaugt wird; Schmelzpunkt 215 bis 217°.The starting material can be obtained as follows: 137 g of anthranilic acid are dissolved in 250 ml of dimethylformamide. The solution is cooled to 0 ° and with 85 ml (155 g = 1.3 mol) of thionyl chloride are added dropwise, the temperature being raised the reaction mixture keeps below 40 °. After cooling to room temperature it is mixed with 750 ml of acetone and cooled. to 0 °. White 2-dimethylformamidinoanthranilic acid hydrochloride separates off, which is filtered off on a glass filter funnel, washed with 300 ml of cold acetone and is vacuumed dry; Melting point 215 to 217 °.

115 g dieser Verbindung werden in 1500 ml thiophenfreiem Benzol suspendiert. Sodann versetzt man mit 119 g Phosphorpentachlorid und erhitzt 2i/2 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluß, bis die Beendigung der Reaktion durch eine Änderung der Farbe in ein gelbliches Braun ersichtlich ist. Die Reaktionsmischung wird hierauf auf 20 bis 25° gekühlt und mit 290 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in vier Anteilen versetzt, wobei man die Temperatur unterhalb 40° hält. Die Mischung wird hierauf auf dem Dampfbad 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 800 g'zerkleinertem Eis in 100-g-Anteilen, wobei man die Temperätür unterhalb 50° hält. Sodann erhitzt man auf 60° und kühlt neuerlich auf Raumtemperatur ab. Sodann setzt man etwa 1100 ml 40o/oige Natronlauge tropfenweise und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unterhalb 50° zu, bis der pH-Wert 11 erreicht ist. Nach beendigter Zugabe des Alkalis wird die Mischung auf dem Dampfbad 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 250 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird 20 Stunden mit einer Mischung von 150 ml 40o/oiger Natronlauge, 150 ml Wasser und 300 ml Alkohol unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert den Alkohol unter Atmosphärendruck ab und kühlt den wäßrigen Rückstand auf Raumtemperatur ab. Sodann versetzt man tropfenweise mit 1000 ml Wasser, wobei sich 2-Amino-benzophenon ausscheidet. Das gelbliche Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und trocken gesaugt; Schmelzpunkt 103 bis 105 °.115 g of this compound are suspended in 1500 ml of thiophene-free benzene. 119 g of phosphorus pentachloride are then added and the mixture is heated for 2½ hours reflux the steam bath until termination of the reaction by a change the color can be seen in a yellowish brown. The reaction mixture is then cooled to 20 to 25 ° and with 290 g of anhydrous aluminum chloride in four portions added, the temperature being kept below 40 °. The mix is based on this refluxed on the steam bath for 6 hours. After cooling to room temperature 800 g of crushed ice are added in 100 g portions, the temperature being reduced holds below 50 °. The mixture is then heated to 60 ° and cooled again to room temperature away. About 1100 ml of 40% sodium hydroxide solution are then added dropwise and with this being maintained a temperature of below 50 ° until the pH value 11 is reached. After finished After adding the alkali, the mixture is refluxed on the steam bath for 5 hours. The benzene phase is separated off and the aqueous phase three times with 250 ml of benzene each time extracted. The combined benzene solutions are evaporated in vacuo. The oily one The residue is 20 hours with a mixture of 150 ml of 40% sodium hydroxide solution, 150 ml of water and 300 ml of alcohol heated under reflux. The alcohol is distilled under atmospheric pressure and cools the aqueous residue to room temperature. 1000 ml of water are then added dropwise, 2-amino-benzophenone being formed ruled out. The yellowish product is filtered off and washed with cold water and vacuumed dry; Melting point 103 to 105 °.

30 g dieser Verbindung und 40 g Natriumthiocyanat werden in 100 ml Methanol suspendiert. Nach dem Abkühlen auf 0° versetzt man tropfenweise mit einer kalten Lösung von 9,5 ml Brom (28,5 g = 0,36 Mol) in 35 ml kaltem Methanol, welche mit Natriumbromid gesättigt ist. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung in der Kälte eine weitere halbe Stunde gerührt und hierauf in 1 1 kaltes Wasser gegossen. Nach Neutralisation mit 110m1 20o/oiger Natriumcarbonatlösung wird das ausgeschiedene 2-Amino-5-thiocyano-benzophenon abfiltriert. Durch Umkristallisation aus verdünntem Äthanol erhält man gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 83 bis 84°.30 g of this compound and 40 g of sodium thiocyanate are in 100 ml Suspended methanol. After cooling to 0 °, one is added dropwise with a cold solution of 9.5 ml of bromine (28.5 g = 0.36 mol) in 35 ml of cold methanol, which is saturated with sodium bromide. When the addition is complete, the reaction mixture becomes Stirred in the cold for another half an hour and then poured into 1 liter of cold water poured. After neutralization with 110 ml of 20% sodium carbonate solution, the precipitated 2-amino-5-thiocyano-benzophenone filtered off. By recrystallization yellow platelets with a melting point of 83 to 84 ° are obtained from dilute ethanol.

39 g dieser Verbindung werden in 200 ml Äthanol suspendiert. Die Mischung wird auf dem Dampfbad auf 50° erhitzt und abwechstüngsweise mit insgesamt 55 g Natriumdithionit und 250 ml 10o/oiger Natronlauge versetzt. Die Temperatur wird auf 80° erhöht, wobei die Reaktionsmischung eine Blaufärbung mit Indanthrengelbpapier liefert, was die Anwesenheit eines Überschüsses von Natriumdithionit zeigt.39 g of this compound are suspended in 200 ml of ethanol. The mixture is heated to 50 ° on the steam bath and alternately with a total of 55 g of sodium dithionite and 250 ml of 10% sodium hydroxide solution are added. The temperature is increased to 80 °, whereby the reaction mixture turns blue with indanthrene yellow paper, which gives the Shows presence of excess sodium dithionite.

. - Nach dem Abkühlen auf 40° versetzt man tropfenweise mit 20 ml (27 g = 0,22 Mol) Dimethylsulfat. Sodann zeigt eine negative Reaktion mit Bleiacetat die Abwesenheit von freiem Mercaptan an. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und destilliert hierauf das Äthanol ab. Die wäßrige Phase wird mit 700 ml Wasser verdünnt und der ölige Thioäther viermal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Man erhält rohes 2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon als schweres Öl.. - After cooling to 40 °, 20 ml are added dropwise (27 g = 0.22 moles) dimethyl sulfate. Then shows a negative reaction with lead acetate the absence of free mercaptan. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and the ethanol is then distilled off. The aqueous phase is diluted with 700 ml of water and the oily thioether extracted four times with 300 ml of benzene each time. The benzene phase is dried and the solvent is removed by vacuum distillation. You get crude 2-amino-5-methylmercapto-benzophenone as a heavy oil.

78 g 2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon werden über Nacht mit 37 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 400 ml Alkohol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen zur Trockene im Vakuum wird der Rückstand in 125 ml Wasser aufgenommen. Man setzt sorgfältig 40 ml 40o/oige Natronlauge und 25 ml 20o/oige Natriumcarbonatlösung zu und stellt hierauf die Lösung durch Zusatz von 20 ml Eisessig leicht alkalisch gegen Lackmus. Hierauf setzt man 125 ml Äther und 125 ml Petroläther (60 bis 70°) zu und läßt die Mischung über Nacht im Kühlschrank stehen. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der gummiartige Niederschlag in 500 ml Äther gelöst. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Sie wird hierauf im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das nach Behandlung mit 200 ml Äther und 100 ml Petroläther (60 bis 70°) kristallisiertes 2-Amino-5-methyhnercapto-benzophenonoxim liefert. Das reine Oxim kristallisiert in gelben Nadeln aus verdünntem Äthanol und schmilzt bei 149 bis 150°.78 g of 2-amino-5-methylmercapto-benzophenone are refluxed overnight with 37 g of hydroxylamine hydrochloride in 400 ml of alcohol. After evaporation to dryness in vacuo, the residue is taken up in 125 ml of water. 40 ml of 40% sodium hydroxide solution and 25 ml of 20% sodium carbonate solution are carefully added and the solution is then made slightly alkaline to litmus by adding 20 ml of glacial acetic acid. 125 ml of ether and 125 ml of petroleum ether (60 to 70 °) are then added and the mixture is left to stand in the refrigerator overnight. The supernatant liquid is decanted off and the gummy precipitate is dissolved in 500 ml of ether. After washing with water, the ether solution is dried over sodium sulfate. It is then concentrated in vacuo to an oil which, after treatment with 200 ml of ether and 100 ml of petroleum ether (60 ° to 70 °), gives crystallized 2-amino-5-methyhnercapto-benzophenone oxime. The pure oxime crystallizes in yellow needles from dilute ethanol and melts at 149 to 150 °.

15,5 g 2-Amino-5-methylmercapto-benzophenonoxim werden in 150 ml Eisessig bei 40° gelöst. Man versetzt mit 9,5 ml (14 g = 0,125 Mol) Chloracetylchlorid bei 55 bis 60°. Die Reaktionsmischung wird bei 50 bis 60° 1/2 Stunde und hierauf bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene ölige Rückstand in 150 ml siedendem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit etwa 150 ml zerkleinertem Eis verdünnt. Man versetzt mit 1 n-Natronlauge unter Rühren, bis die Mischung gegen Phenolphthalein alkalisch ist. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Konzentration der Methylenchloridlösung bis zur beginnenden Kristallisation liefert 6-Methyhnercapto-7-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd. Die reine Verbindung kristallisiert aus Methylenchlorid in gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 155 bis l56°. Beispiel 6 6,3 g (0,02 Mol) 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-nitrochinazolin-3-oxyd werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 20 ml Aceton suspendiert. Hierauf setzt man tropfenweise 24 ml 1 n-Natronlauge zu, wobei sich die Reaktionsmischung dunkelbraun färbt (pH-Wert 9 bis 10). Die Mischung wird auf 40° erwärmt und hierauf über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann stellt man mit verdünnter Salzsäure den pH-Wert 5 ein und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in einer Mischung von 125 ml Äthanol und 30 ml Aceton unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration und Einengen auf 50 ml wird eine kleine Menge Ausgangsmaterial abfiltriert und das Reaktionsprodukt durch Fällung mit Petroläther erhalten; F.205 bis 208° (Zersetzung); Ausbeute 1,95 g. Das reine 7-Nitro-5-phenyl-3H-1,4 ben= zodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd kristallisiert in gelben Prismen aus Äthanol-Petroläther; F. 218 bis 220° (Zersetzung).15.5 g of 2-amino-5-methylmercapto-benzophenone oxime are dissolved in 150 ml of glacial acetic acid at 40 °. 9.5 ml (14 g = 0.125 mol) of chloroacetyl chloride are added at 55 ° to 60 °. The reaction mixture is stirred at 50 to 60 ° for 1/2 hour and then at room temperature for 4 hours. The solution is concentrated in vacuo and the oily residue obtained is dissolved in 150 ml of boiling methylene chloride. The solution is cooled and diluted with about 150 ml of crushed ice. 1N sodium hydroxide solution is added with stirring until the mixture is alkaline to phenolphthalein. The methylene chloride phase is separated off and dried over sodium sulfate. Concentration of the methylene chloride solution until the start of crystallization gives 6-Methyhnercapto-7-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide. The pure compound crystallizes from methylene chloride in yellow needles with a melting point of 155 to 156 °. Example 6 6.3 g (0.02 mol) of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-nitroquinazoline-3-oxide are suspended in a mixture of 50 ml of ethanol and 20 ml of acetone. 24 ml of 1N sodium hydroxide solution are then added dropwise, the reaction mixture turning a dark brown color (pH 9 to 10). The mixture is warmed to 40 ° and then stirred overnight at room temperature. The pH is then adjusted to 5 with dilute hydrochloric acid and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is refluxed in a mixture of 125 ml of ethanol and 30 ml of acetone. After filtration and concentration to 50 ml, a small amount of starting material is filtered off and the reaction product is obtained by precipitation with petroleum ether; F.205 to 208 ° (decomposition); Yield 1.95g. The pure 7-nitro-5-phenyl-3H-1,4 ben = zodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide crystallizes in yellow prisms from ethanol-petroleum ether; M.p. 218 to 220 ° (decomposition).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 72 g (0,30 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenon werden in einer Mischung von 500 ml Alkohol, 25 ml Wasser, 34 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 90 g gepulvertes Natriumhydroxyd suspendiert. Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad unter Rühren 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Lösung von 160 ml konzentrierte Salzsäure in 1000 ml Wasser gegossen. Die Suspension des ausgefällten rohen Reaktionsproduktes wird in Eis gekühlt und hierauf abfiltriert. Man wäscht mit Eiswasser säurefrei und saugt ab. Das Reaktionsprodukt schmilzt bei 195 bis 200°. Das reine 2-Amino-5-nitro-benzophenon-oxim kristallisiert aus Äthanol in Nadeln; F. 203 bis 205°.The starting material can be prepared as follows: 72 g (0.30 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenone are in a mixture of 500 ml of alcohol, 25 ml of water, 34 g of hydroxylamine hydrochloride and 90 g of powdered sodium hydroxide suspended. The reaction mixture is refluxed on a steam bath with stirring for 15 minutes heated. It is then cooled to room temperature and poured into a solution of 160 ml concentrated hydrochloric acid poured into 1000 ml of water. The suspension of the precipitated The crude reaction product is cooled in ice and then filtered off. One washes acid-free with ice water and sucks off. The reaction product melts at 195 bis 200 °. The pure 2-amino-5-nitro-benzophenone-oxime crystallizes from ethanol in needles; 203 to 205 °.

Zu einer Suspension von 10 g (0,039 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenon-oxim in 100 ml Essigsäure, welche auf 50 bis 60° erwärmt ist, setzt man unter Rühren in kleinen Mengen 6 ml (0,08 Mol) Chloracetylchlorid zu. Die sich ergebende braune Lösung wird bei 50 bis 60° 3 Stunden gerührt und hierauf bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml warmem Methylenchlorid gelöst und hierauf auf 0° abgekühlt. Man setzt zur Reaktionsmischung 50 g zerkleinertes Eis zu und versetzt hierauf mit 30 ml 1 n-Natronlauge tropfenweise, bis ein pH-Wert von 8 bis 9 erreicht ist. Man versetzt die Reaktionsmischung in einem Scheidetrichter mit 150 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Natriumsulfat. Die Methylenehloridlösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur .Trockne eingedampft, wobei man einen gelben, kristallisierten Rückstand erhält. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Erhitzen unter Rückfluß in einer Mischung von 200 ml Aceton und 100 ml Methylenchlorid mit 50 g Aktivkohle gereinigt. Das reine 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-nitro-chinazolin-3-oxyd kristallisiert in gelben Prismen nach Kühlen der filtrierten Reaktionsmischung; F. 205 bis 207°.To a suspension of 10 g (0.039 mol) of 2-amino-5-nitro-benzophenone oxime in 100 ml of acetic acid, which is heated to 50 to 60 °, 6 ml (0.08 mol) are added with stirring in small amounts Chloroacetyl chloride too. The resulting brown solution is stirred at 50 to 60 ° for 3 hours and then left to stand at room temperature overnight. The reaction mixture is saturated with hydrogen chloride and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 200 ml of warm methylene chloride and then cooled to 0 °. 50 g of crushed ice are added to the reaction mixture and 30 ml of 1N sodium hydroxide solution are then added dropwise until a pH of 8 to 9 is reached. 150 ml of water are added to the reaction mixture in a separating funnel, and the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. The methylene chloride solution is treated with activated charcoal, filtered and evaporated to dryness in vacuo, a yellow, crystallized residue being obtained. The crude reaction product is purified by heating under reflux in a mixture of 200 ml of acetone and 100 ml of methylene chloride with 50 g of activated charcoal. The pure 2-chloromethyl-4-phenyl-6-nitro-quinazoline-3-oxide crystallizes in yellow prisms after cooling the filtered reaction mixture; F. 205 to 207 °.

In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 7, 8-Dimethyl-5-phenyl-3 H-1, 4-benzodiazepÜn-2(1H)-on-4-oxyd; farblose Plättchen; Schmelzpunkt 234 bis 235°.In a manner analogous to that described in the preceding examples, the following compounds are produced: 7, 8-dimethyl-5-phenyl-3 H-1, 4-benzodiazepUn-2 (1H) -one-4-oxide; colorless platelets; Melting point 234-235 °.

7 - Brom - 5 - (p - tolyl) - 3 H -1,4 - benzodiazepin-2(lII)-on-4.-oxyd; farblose Plättchen; Schmelzpunkt 237 bis 238°.7 - bromo - 5 - (p - tolyl) - 3 H -1,4 - benzodiazepine-2 (III) -one-4th-oxide; colorless platelets; Melting point 237-238 °.

7 -Chlor- 5 - (4',-chlorphenyl) - 3 H-1, 4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd; farblose Plättchen; Schmelzpunkt 250 bis 252°.7-chloro-5 - (4 ', - chlorophenyl) -3 H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide; colorless platelets; Melting point 250 to 252 °.

7 - Chlor- 5 - (2'-chlorphenyl) - 3 H-1, 4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd; Schmelzpunkt 248 bis 249°.7 - chloro-5 - (2'-chlorophenyl) -3 H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxide; Melting point 248 to 249 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one-4-oxides of the general formula where Ri is a hydrogen atom or an alkyl radical and R2 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or trifluoromethyl group and the ring I is monosubstituted by a trifluoromethyl group or by halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkyl mercapto, hydroxymethyl mercapto, alkylsulfinyl , Alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino or acylamino groups can be mono- or disubstituted, characterized in that a quinazoline-3-oxide of the general formula where R, and R2 have the meaning given above, X represents a halogen atom and the ring I monosubstituted by a trifluoromethyl group or by halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkyl mercapto, hydroxyalkyhnercapto, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxy, nitro or amino groups can be mono- or disubstituted, treated with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide and, if appropriate, then in a manner known per se the reaction product obtained is nitrated or amino groups contained in a reaction product are acylated. Referred to U.S. Patent No. 2,893,992.