DE1143824B

DE1143824B - Process for preparing 2, 3, 11ª-Trimethoxy-10ª-(3',4',5'-trimethoxy-benzoyloxy)-12ª-methoxycarbonyl-8aª, 9, 10, 11, 12, 12aª- hexahydro-14ª-berbin

Info

Publication number: DE1143824B
Application number: DEL36024A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Georges Muller; Dr Leon Velluz
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1959-05-05
Filing date: 1960-04-27
Publication date: 1963-02-21

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,3,11a-Trimethoxy-10ß-(3',4',5'-trimethoxy-benzoyloxy)-12ß-methoxycarbonyl-8a a,9,10,11,12,12a a-hexahydro-14ß-berbin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,lla-Trimethoxy-IOß-(3',4',5'-trimethoxy-benzoyloxy)-12ß-methoxycarbonyl- 8aa,9,10,11,12,12acahexahydro-14ß-berbin der Formel Diese Verbindung besitzt eine stärkere blutdrucksenkende Wirksamkeit als das bekannte Berberin, wie folgende Vergleichsversuche ergaben: Ratten wurden nach dem Verfahren von D. M. Green, Ann. Internal. Med., 39 (1953), S. 333, und M. Peterfalvi und R. Jequier, Arch.Intern. Pharmacodynamie, 124 (1960), S.237, durch Anwendung von Desoxycorticosteronacetat und Verabreichung von Salzwasser als Getränk künstlich hypertensiv gemacht. Die zu untersuchenden Substanzen wurden intraperitoneal injiziert, der arterielle Blutdruck in cm Hg beim Maximum der Wirkung gemessen und der Abfall, in °/o des anfänglichen Blutdrucks ausgedrückt, wiedergegeben. Der anfängliche, künstlich erhöhte Blutdruck betrug 20 cm Hg, während der Normaldruck 12 cm Hg beträgt. Dabei ergab sich, daß das 2,3,lloc-Trimethoxy-lOß-(trimethoxy-benzoyloxy)-12ß-methoxycarbonyl- 8aca,9,10,11,12,12aa-hexahydro-14ß-berbin bei Verabreichung von 100 bzw. 200 y/kg einen 14- bzw. 26°/oigen Abfall des anfänglichen Blutdruckes bewirkt, während das bekannte Berberin in Dosen von 100 bzw. 200 y/kg keinen bzw. einen 4°/oigen Abfall des anfänglichen Blutdruckes verursacht. Reserpin bewirkt in Dosen von 100 bzw. 200 y/kg einen 23,2- bzw. 32,7°/oigen Abfall des anfänglichen Blutdruckes.Process for the preparation of 2,3,11a-trimethoxy-10β- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -12β-methoxycarbonyl-8aα, 9,10,11,12,12aα-hexahydro-14β -berbin The invention relates to a process for the production of 2,3,1a-trimethoxy-IOß- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -12ß-methoxycarbonyl-8aa, 9,10,11,12,12acahexahydro -14ß-berbin the formula This compound has a stronger antihypertensive activity than the known berberine, as the following comparative experiments showed: Rats were by the method of DM Green, Ann. Internal. Med., 39 (1953), p. 333, and M. Peterfalvi and R. Jequier, Arch.Intern. Pharmacodynamie, 124 (1960), p.237, made artificially hypertensive by using deoxycorticosterone acetate and administering salt water as a drink. The substances to be examined were injected intraperitoneally, the arterial blood pressure was measured in cm Hg at the maximum of the effect and the drop, expressed in% of the initial blood pressure, reported. The initial, artificially elevated blood pressure was 20 cm Hg, while the normal pressure is 12 cm Hg. It was found that 2,3, lloc-trimethoxy-lOß- (trimethoxy-benzoyloxy) -12ß-methoxycarbonyl-8aca, 9,10,11,12,12aa-hexahydro-14ß-berbin with administration of 100 or 200 y / kg causes a 14% or 26% drop in the initial blood pressure, while the well-known berberine in doses of 100 and 200 y / kg causes no or 4% decrease in the initial blood pressure. Reserpine in doses of 100 and 200 y / kg causes a 23.2 or 32.7% drop in the initial blood pressure.

Toxizitätsversuche an Mäusen vom Stamm Rockland zeigten jedoch, daß gegenüber einer DL" von 7,6 mg ± 0,7 mg/kg Körpergewicht für Reserpin die DLSO der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung 100 mg/kg Körpergewicht ist.However, toxicity tests on mice from the Rockland strain showed that compared to a DL "of 7.6 mg ± 0.7 mg / kg body weight for reserpine the DLSO compound obtainable according to the invention is 100 mg / kg body weight.

Das 2,3,1la-Trimethoxy-lOß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy) - 12ß - methoxycarbonyl - 8aa,9,10,11,12, 12aa-hexahydro-14ß-berbin wird in an sich bekannter Weise nach folgendem Verfahren hergestellt: Man kondensiert Homoveratrylamin der Formel mit lß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan der Formel und reduziert die erhaltene Schiffsche Base der Formel mit einem Alkaliborhydrid zu dem sekundären Amin der Formel das dann durch Erwärmen zum Lactam der Formel cyclisiert wird. Dieses Lactam wird dann bei erhöhter Temperatur mit Phosphoroxychlorid behandelt und die gebildete Verbindung der Formel mit Zink in Perchlorsäure reduziert. Die erhaltene Verbindung der Formel wird dann durch Umkristallisieren von ihrem leichter löslichen 14a-Isomeren abgetrennt und durch Einwirkung von einem Alkaliborhydrid in methanolischer Lösung partiell zur Verbindung der Formel verseift. Diese wird schließlich mit einem funktionellen Derivat der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure verestert.The 2,3,1la-trimethoxy-lOß- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -12ß-methoxycarbonyl-8aa, 9,10,11,12, 12aa-hexahydro-14ß-berbin is known per se Way prepared according to the following process: Homoveratrylamine of the formula is condensed with lß-carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexane of the formula and reduces the resulting Schiff base of the formula with an alkali borohydride to the secondary amine of the formula that then by heating to form the lactam of the formula is cyclized. This lactam is then treated with phosphorus oxychloride at an elevated temperature and the resulting compound of the formula reduced with zinc in perchloric acid. The obtained compound of the formula is then separated from its more readily soluble 14a-isomer by recrystallization and partially to the compound of the formula by the action of an alkali borohydride in methanolic solution saponified. This is finally esterified with a functional derivative of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.The following example explains the method according to the invention.

Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf der Kofler-Bank bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.The melting points given are those determined on the Kofler bench instantaneous melting points.

Beispiel a) 2,3,1la-Trimethoxy-lOß-acetoxy-12ß-methoxycarbonyl-12aß-14-carboxymethyl-8a@x,9,10,11,12, 12aa-hexahydro-7,14; 14,14a-diseco-7-dehydro-berbin (III) Man mischt 5,6 g Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl - 3,x - methoxy - 4ß - acetoxy - 6ß - formylcyclohexan (II; rechtsdrehend in Pyridin, hergestellt nach dem in der deutschen Patentschrift 1 101432 beschriebenen Verfahren) mit 11,2 ccm Wasser und 2,8 ccm Dimethylformamid. Die auf -5°C abgekühlte Mischung wird tropfenweise mit 5,6 ccm Triäthylamin, dann mit einer Lösung von 3,1 g Homoveratrylamin in 4,6 ccm Dimethylformamid und 4,6 ccm Wasser versetzt. Man rührt 20 Minuten bei -5°C. Die erhaltene Lösung der Schiffschen Base wird direkt für die nachfolgende Stufe verwendet.Example a) 2,3,1la-trimethoxy-10β-acetoxy-12β-methoxycarbonyl-12ass-14-carboxymethyl-8a @ x, 9,10,11,12, 12aa-hexahydro-7.14; 14,14a-diseco-7-dehydro-berbin (III) Mix 5.6 g of Iß-carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl - 3, x - methoxy - 4ß - acetoxy - 6ß - formylcyclohexane (II; clockwise in pyridine, manufactured according to the process described in German patent specification 1 101432) with 11.2 ccm of water and 2.8 ccm of dimethylformamide. The mixture cooled to -5 ° C is added dropwise with 5.6 cc of triethylamine, then with a solution of 3.1 g of homoveratrylamine added in 4.6 cc of dimethylformamide and 4.6 cc of water. The mixture is stirred for 20 minutes -5 ° C. The resulting solution of the Schiff base is used directly for the following Level used.

b) 2,3,11a-Trimethoxy-lOß-acetoxy-12ß-methoxycarbonyl-14-oxo-14-hydroxy-8aa,9,10,11,12, 12aa-hexahydro-7,14; 14,14a-diseco-berbin (IV) Man gibt 1,8 g Kaliumborhydrid zu der gemäß Stufe a) erhaltenen Lösung der Schiffschen Base III und kühlt auf -5'C ab. Nach 20 Minuten langem Rühren wird das Abkühlen 1/2 Stunde unterbrochen, dann kühlt man von neuem auf +5°C. Die gebildete Verbindung IV kann ohne Isolierung aus dem Reaktionsmilieu weiterverwendet werden.b) 2,3,11a-trimethoxy-lOß-acetoxy-12ß-methoxycarbonyl-14-oxo-14-hydroxy-8aa, 9,10,11,12, 12aa-hexahydro-7.14; 14,14a-diseco-berbin (IV) 1.8 g of potassium borohydride are added the solution of Schiff's base III obtained in step a) and cools to -5'C away. After stirring for 20 minutes, stop cooling for 1/2 hour, then one cools again to + 5 ° C. The educated Compound IV can do without Isolation from the reaction medium can be used.

c) 2,3,11 x-Trimethoxy-lOß-acetoxy-12ß-methoxycarbonyl-14-oxo-8ax,9,10,11,12,12aa-hexahydro-14,14a-seco-berbin (V) Die gemäß Stufe b) erhaltene Lösung der Verbindung IV wird mit 7,5 ccm Essigsäure bis zur Neutralität und mit einigen Tropfen Äther zur Zerstörung des Schaums versetzt. Beim pH-Wert 6 fällt eine erhebliche Menge einer festen Verbindung aus. Man versetzt die Mischung mit 12 ccm Wasser und erhitzt sie unter Rühren zur Vertreibung des Äthers. Das Erhitzen bei 80°C wird 11/2 Stunden lang fortgesetzt, wobei sich der Niederschlag auflöst; man kühlt ab und gießt in 75 ccm Eiswasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt nacheinander mit Ammoniak, Wasser, Salzsäure und Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne, wobei 9 g (theoretisch 8 g) verunreinigtes Lactam V zurückbleiben, das ohne weitere Reinigung für die weitere Synthese verwendbar ist.c) 2,3,11 x-Trimethoxy-10β-acetoxy-12β-methoxycarbonyl-14-oxo-8ax, 9,10,11,12,12aa-hexahydro-14,14a-seco-berbin (V) The solution of compound IV obtained in step b) is mixed with 7.5 cc of acetic acid until neutral and with a few drops of ether to destroy the foam. At pH 6, a significant amount of a solid compound precipitates out. One relocates the mixture with 12 ccm of water and heated while stirring to expel the Ether. Heating at 80 ° C. is continued for 11/2 hours, during which the Dissolves precipitation; it is cooled and poured into 75 cc of ice water. One extracts with methylene chloride, washes the extract successively with ammonia, water, hydrochloric acid and water, dry it over magnesium sulfate and distilled to dryness, being 9 g (theoretically 8 g) of contaminated lactam V remain, which can be used without further purification can be used for further synthesis.

d) 2,3,lla-Trimethoxy-lOß-acetoxy-12ß-methoxycarbonyl-8ax,9,10,11,12,12ax-hexahydro-13-dehydro-berbin (V1) Man löst 9 g des gemäß Stufe c) erhaltenen verunreinigten Lactams V in 70 ccm Phosphoroxychlorid und erhitzt die Lösung unter Rückfluß 11/2 Stunden. Nach dem Einengen im Vakuum auf etwa 30 ccm kühlt man auf -5°C und versetzt unter Rühren mit 160 ccm eiskaltem Aceton, 100 g feinzerkleinertem Eis, dann sehr langsam und unter Kühlen mit 250 ccm 5n-Ammoniak. Die Verbindung VI beginnt zu kristallisieren; man versetzt noch mit 50 ccm 10n-Ammoniak, um die Ausfällung zu beenden. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 4,5 g der Verbindung VI; F. 185°C. Die Mutterlaugen werden zweimal mit insgesamt 50 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne destilliert. Man erhält so 1,4 g Rückstand, den man in der Hitze in einer Mischung von gleichen Teilen Methylenchlorid und Methanol aufnimmt. Beim Abkühlen erhält man 0,35 g der Verbindung VI vom Schmelzpunkt 183,5°C. Die Gesamtausbeute beträgt 4,85 g, d. h. 60°/o der Theorie seit dem Beginn der Synthese. Die Verbindung VI wird durch Auflösen in Methylenchlorid, Filtrieren, Einengen und Ausfällen durch Zugabe von Methanol kristallisiert. Nach dem Absaugen wäscht man mit Methanol und trocknet bei 75°C. Die Verbindung VI, F. 186°C und [x]ö =+27° (c = 0,5 °/a, in Pyridin), ist in Chloroform und Methylenchlorid löslich, in Methanol und Äthanol wenig löslich und in Wasser unlöslich. Analyse: C"H"0,N. Molekulargewicht: 445. Berechnet ... C 64,70°/a, H 7,010/0, N 3,140/0; gefunden ... C 64,9 °/o, H 7,0 °/o, N 3,3 °/o. e) 2,3,11,x-Trimethoxy-lOß-acetoxy-12ß-methoxycarbonyl-Sax-9,10,11,12,12a:x-hexahydro-14ß-berbin (VII) Man erhitzt eine Mischung aus 4,75 g der Verbindung VI, 50 ccm Aceton, 0,5 ccm gesättigter Ferrichloridlösung und 50 ccm 2n-Perchlorsäure unter Rückfluß, versetzt unter Rühren im Laufe von 15 Minuten mit 12,5 g Zinkpulver und setzt das Erhitzen 1/2 Stunde fort. Man dekantiert anschließend das wäßrige Aceton, gibt zu der wäßrigen Acetönlösung 150 ccm Wasser hinzu und extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser und 5n-Ammoniak gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne destilliert. Man erhält einen Rückstand von 2,9 g, den man in Aceton auflöst und über Nacht im Eisschrank stehenläßt. Es setzt sich eine erhebliche Menge eines festen Stoffes ab; man saugt ihn ab, wäscht ihn mit einer Mischung aus Methanol und Äther (1 : 3) und trocknet ihn. Die so erhaltene Verbindung VII, F. 173'C, wiegt 1,24 g. Die zur Trockne destillierten Mutterlaugen liefern einen Rückstand, der durch nochmaliges Umkristallisieren aus Aceton weitere 0,14 g der Verbindung VII, F. 170°C, ergibt. Man reinigt die vereinigten Anteile der Verbindung VII durch Umkristallisieren aus Aceton und erhält das reine Produkt; F. 182'C; [x]ö° = -89° (c = 0,5°/o in Chloroform). Die Verbindung ist löslich in Aceton und Chloroform, wenig löslich in Methanol, unlöslich in Wasser und fast unlöslich in Äther. Analyse: C"H33N07. Molekulargewicht: 447,51. Berechnet ... C 64,41 °/o, H 7,43 °/o, N 3,13 °/o; gefunden ... C 64,4 °/o, H 7,2 %, N 3,1 °/o. f) 2,3,llx-Trimethoxy-lOß-hydroxy-12ß-methoxycarbonyl-8ax,9,10,11,12,12ax-hexahydro-14ß-berbin (VIII) 100 mg der gemäß Stufe e) erhaltenen Verbindung VII werden in 4 ccm Methanol mit 40 mg Natriumborhydrid versetzt und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen auf 0,5 ccm eingeengt; man versetzt mit 2,5 ccm Wasser, leitet die Kristallisation durch Kratzen ein, kühlt auf Eistemperatur, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und trocknet ihn bei 75°C. Man erhält so 83 mg der Verbindung VIII; F. 112 bis 113'C und 165'C. Die Verbindung wird in wasserfreiem Äther aufgenommen, die Lösung unter Rückfluß erhitzt, filtriert, eingeengt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhält so 70 mg der Verbindung VIII, F. 182°C, die in Form farbloser Stäbchen vorliegt. Die Substanz ist löslich in Chloroform, wenig löslich in Methanol und Äther und unlöslich in Wasser.d) 2,3, 11a-trimethoxy-10ß-acetoxy-12ß-methoxycarbonyl-8ax, 9,10,11,12,12ax-hexahydro-13-dehydro-berbin (V1) 9 g of the product obtained in step c) are dissolved contaminated Lactams V in 70 cc of phosphorus oxychloride and heated the solution under reflux for 11/2 hours. After concentrating in vacuo to about 30 cc, the mixture is cooled to -5 ° C and, while stirring, 160 cc of ice-cold acetone, 100 g of finely crushed ice are added, then very slowly and with cooling with 250 cc of 5N ammonia. The compound VI begins to crystallize; 50 cc of 10N ammonia are added to stop the precipitation. It is filtered off with suction, washed with water and dried, giving 4.5 g of compound VI; 185 ° C. The mother liquors are extracted twice with a total of 50 cc of methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are washed with water, dried and distilled to dryness. This gives 1.4 g of residue which is taken up in the heat in a mixture of equal parts of methylene chloride and methanol. 0.35 g of compound VI with a melting point of 183.5 ° C. is obtained on cooling. The total yield is 4.85 g, ie 60% of theory since the beginning of the synthesis. The compound VI is crystallized by dissolving in methylene chloride, filtering, concentrating and precipitating by adding methanol. After suctioning off, it is washed with methanol and dried at 75.degree. The compound VI, mp 186 ° C and [x] ö = + 27 ° (c = 0.5 ° / a, in pyridine), is soluble in chloroform and methylene chloride, slightly soluble in methanol and ethanol and insoluble in water. Analysis: C "H" 0, N. Molecular weight: 445. Calculated ... C 64.70 ° / a, H 7.010 / 0, N 3.140 / 0; Found ... C 64.9 ° / o, H 7.0 ° / o, N 3.3 ° / o. e) 2,3,11, x-trimethoxy-10β-acetoxy-12β-methoxycarbonyl-Sax-9,10,11,12,12a: x-hexahydro-14β-berbin (VII) A mixture of 4.75 is heated g of compound VI, 50 cc of acetone, 0.5 cc of saturated ferric chloride solution and 50 cc of 2N perchloric acid under reflux, mixed with 12.5 g of zinc powder over the course of 15 minutes while stirring and heating continues for 1/2 hour. The aqueous acetone is then decanted, 150 cc of water are added to the aqueous acetone solution and the mixture is extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water and 5N ammonia, dried and then distilled to dryness. A residue of 2.9 g is obtained, which is dissolved in acetone and left to stand in the refrigerator overnight. A significant amount of a solid is deposited; it is suctioned off, washed with a mixture of methanol and ether (1: 3) and dried. The compound VII thus obtained, m.p. 173'C, weighs 1.24 g. The mother liquors distilled to dryness give a residue which, by repeated recrystallization from acetone, gives a further 0.14 g of compound VII, mp 170.degree. The combined portions of the compound VII are purified by recrystallization from acetone and the pure product is obtained; M.p. 182'C; [x] δ ° = -89 ° (c = 0.5% in chloroform). The compound is soluble in acetone and chloroform, slightly soluble in methanol, insoluble in water and almost insoluble in ether. Analysis: C "H33N07. Molecular weight: 447.51. Calculated ... C 64.41 ° / o, H 7.43 ° / o, N 3.13 ° / o; found ... C 64.4 ° / o, H 7.2%, N 3.1 ° / o. f) 2,3, llx-trimethoxy-lOß-hydroxy-12ß-methoxycarbonyl-8ax, 9,10,11,12,12ax-hexahydro-14ß-berbin (VIII) 100 mg of the compound VII obtained in step e) are in 40 mg of sodium borohydride were added to 4 cc of methanol and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is concentrated to 0.5 ccm; 2.5 cc of water are added, crystallization is initiated by scratching, cooling to ice temperature, the precipitate which has separated out is suctioned off and it is dried at 75.degree. 83 mg of compound VIII are obtained in this way; F. 112 to 113'C and 165'C. The compound is taken up in anhydrous ether, the solution is heated under reflux, filtered and concentrated, and the precipitate which has separated out is filtered off with suction and dried. This gives 70 mg of compound VIII, melting point 182 ° C., which is in the form of colorless rods. The substance is soluble in chloroform, slightly soluble in methanol and ether and insoluble in water.

g) 2,3,1lx-Trimethoxy-lOß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-12ß-methoxycarbonyl-8a.x,9,10,11,12, 12ax-hexahydro-14ß-berbin Man mischt 100 mg der gemäß Stufe f) erhaltenen Verbindung VIII, 1 ccm Pyridin und 300 mg 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid und erhitzt 16 Stunden bei 75'C unter Stickstoff. Nach dem Abkühlen und Zugeben von 1 ccm Wasser erhitzt man noch 15 Minuten auf 50°C und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Schwefelsäure, Wasser, Ammoniak und wieder mit Wasser gewaschen. Man trocknet und behandelt die Methylenchloridlösung mit Tierkohle und destilliert nach dem Filtrieren zur Trockne. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, und man filtriert, engt ein und saugt das Produkt ab; Ausbeute 55 mg (42°/0); F. 189°C. Das Umkristallisieren aus Äther liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 191'C und [x] ö = -104° (c = 0,5 °/o in Chloroform). Die Verbindung ist löslich in Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser.g) 2,3,1lx-trimethoxy-lOß- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -12ß-methoxycarbonyl-8a.x, 9,10,11,12, 12ax-hexahydro-14ß-berbin Mix 100 mg of the compound VIII obtained in step f), 1 cc of pyridine and 300 mg of 3,4,5-trimethoxy-benzoyl chloride and heated for 16 hours at 75 ° C. under nitrogen. After cooling and adding 1 ccm of water, the mixture is heated to 50 ° C. for a further 15 minutes and then extracted with methylene chloride. The extracts are washed with sulfuric acid, water, ammonia and again with water. The methylene chloride solution is dried and treated with animal charcoal and, after filtration, it is distilled to dryness. The residue is taken up in ether, and the mixture is filtered and concentrated, and the product is filtered off with suction; Yield 55 mg (42 ° / 0); 189 ° C. Recrystallization from ether gives a product with a melting point of 191 ° C. and [x] δ = -104 ° (c = 0.5% in chloroform). The compound is soluble in chloroform, slightly soluble in ether and insoluble in water.

Analyse: C"H,OloN. Molekulargewicht: 599. Berechnet ... C 64,09 °/o, H 6,89 °/o, N 2,34 °/a; gefunden ... C 64,50/0, H 6,8 °/o, N 2,6 °/o.Analysis: C "H, OloN. Molecular weight: 599. Calculated ... C 64.09 ° / o, H 6.89 ° / o, N 2.34 ° / a; found ... C 64.50 / 0 , H 6.8 ° / o, N 2.6 ° / o.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of 2,3, lla-trimethoxy-lOß- (3,4 ', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -12ß-methoxycarbonyl-8aa, 9,10,11,12,12aa-hexahydro-14ß -berbin the formula characterized in that homoveratrylamine of the formula is used in a manner known per se with lß - carboxymethyl - 2ß - methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexane of the formula condensed, the Schifl's base obtained of the formula with an alkali borohydride to the secondary amine of the formula reduced, this is then cyclized by heating, the resulting lactam of the formula treated at elevated temperature with phosphorus oxychloride and the resulting compound of the formula reduced with zinc in perchloric acid, the resulting compound of the formula separated from its more readily soluble 14a-isomer by recrystallization from acetone and partially to the compound of the formula by the action of an alkali borohydride in methanolic solution saponified and this esterified with a functional derivative of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid. Documents considered: Compt. rend. heled., 247 (1958), pp. 1746 ff; Bull. Soc. chim. France, 1958, p. 673 ff .; Journ. chem. soc. (London), 1957, p. 2943 ff .