DE10360924A1 - Composition containing metformin, useful as antidiabetic, is formulated as water-soluble granules for administration, after dissolution, through a gastric tube - Google Patents
Composition containing metformin, useful as antidiabetic, is formulated as water-soluble granules for administration, after dissolution, through a gastric tube Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Metformin, insbesondere Metformin-Hydrochlorid als Wirkstoff und Hilfsstoffe enthält.The The invention relates to a pharmaceutical composition which Metformin, in particular metformin hydrochloride as active ingredient and Contains excipients.
Mit Metformin ist ein Biguanidderivat (1,1,-Dimethylbiguanid-Monohydrochlorid), das oral antidiabetisch wirkt. Metformin (Metformin-Hydrochlorid) wird in oral darzureichenden Arzneimitteln in Form von schnell freisetzenden Filmtabletten mit 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Wirkstoffgehalt vertrieben. Dabei werden Tablettengewichte bis zu 1200 mg erreicht. Derart voluminöse Tabletten können die Therapiesicherheit gefährden, da große orale Darreichungsformen von Patienten häufig nicht in der vorgeschriebenen Regelmäßigkeit eingenommen werden, weil sie schlecht zu schlucken sind. Außerdem kann bei den Metformin-haltigen Filmtabletten ein Nachhärten auftreten, das je nach Ausmaß beim Patienten zu Schwierigkeiten bei der Teilung der Filmtabletten und somit zur verringerten Akzeptanz führt.With Metformin is a biguanide derivative (1,1-dimethylbiguanide monohydrochloride), the oral antidiabetic acts. Metformin (metformin hydrochloride) is used in oral medicines in the form of fast-releasing Film-coated tablets with 500 mg, 850 mg or 1000 mg active ingredient sold. In this case, tablet weights up to 1200 mg are achieved. Such voluminous tablets can the therapy safety endanger because size oral dosage forms of patients often not prescribed in the regularity be taken because they are bad to swallow. In addition, can post-hardening occurs in the metformin-containing film-coated tablets, depending on the extent of Patients to difficulty in the division of the film-coated tablets and thus leads to reduced acceptance.
Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können bereits kleinere Tabletten, beispielsweise mit einem Wirkstoffanteil von 500 mg und einem Tablettengewicht von 560 mg, zu Einnahmeproblemen führen. Ursachen für Schluckbeschwerden sind beispielsweise Schlaganfall, Parkinson-Erkrankung, Multiple Sklerose, Tumore im Kopfbereich und oberen Gastrointestinaltrakt, Demenz, Depression, Psychosen und andere. Bei Störungen im Bereich des Ernährungstraktes oder bei Einschränkung der Fähigkeit zur selbständigen Ernährung kann die künstliche Er nährung des Patienten über eine Magensonde erforderlich sein.at Patients with dysphagia may already have smaller tablets, for example, with an active ingredient content of 500 mg and a tablet weight of 560 mg, lead to income problems. Causes of difficulty swallowing For example, stroke, Parkinson's disease, multiple Sclerosis, tumors in the head and upper gastrointestinal tract, Dementia, depression, psychosis and others. In case of disturbances in the area of the nutritional tract or if restricted the ability to the self-employed nutrition can the artificial Nutrition of the patient a gastric tube may be required.
Die
Verwendung kleingestoßener
Tabletten ist aufgrund der Aspirationsgefahr bei Schluckbeschwerden
problematisch. Größere Mengen
unlöslicher
Hilfsstoffe können
zudem die Funktion einer Magensonde beeinträchtigen. Eine beispielsweise
aus
Aus WO 99/55320 sind orale, Biguanid enthaltende Zubereitungen, welche auch in Form von Pulvern oder Granulaten vorliegen können, bekannt. Durch organische Säure und Süßstoffe soll der sehr bittere Geschmack des Biguanids unterdrückt werden.Out WO 99/55320 are oral, biguanide-containing preparations which may also be in the form of powders or granules known. By organic acid and sweeteners the very bitter taste of Biguanid should be suppressed.
Metformin hat auch in gelöster Form einen sehr bitteren Geschmack. Trotz Kaschierung mit einem Aroma tritt der bittere Geschmack deutlich auf, wenn die Einnahme länger andauert. Bei der anzuwendenden hohen Wirkstoffkonzentration reicht offensichtlich die Menge an Aromastoffen nicht aus, um die Adaption der Geschmackspapillen im Mund zu verhindern. Eine gute Compliance des Patienten ist bei Dauereinnahme nicht gegeben. Bei der Verwendung von Tabletten oder Granulaten für Tabletten-Rezepturen zur Generierung von Lösungen ergeben sich aufgrund der zu verwendenden Bindemittel relativ geringe Lösungsgeschwindigkeiten mit der Folge, dass eine nicht vollständig gelöste Dosis an Metformin eingenommen wird. An der Mundschleimhaut haftende Partikel des Metformins bewirken dann ebenfalls einen negativen Geschmackseindruck.metformin also has in solution Form a very bitter taste. Despite lamination with a flavor the bitter taste clearly occurs when the intake lasts longer. At the applicable high drug concentration is obviously sufficient the amount of flavorings is not sufficient to adapt the taste buds to prevent in the mouth. Good patient compliance is included Permanent receipt not given. When using tablets or Granules for Tablet formulas for generating solutions arise due to the binder to be used with relatively low dissolution rates as a result, an incompletely dissolved dose of metformin is ingested becomes. Mucus particles of metformin adhering to the oral mucosa then also a negative taste impression.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine Metformin als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zu schaffen, welche die Einnahme erleichtert und auch bei Dauereinnahme die Therapiesicherheit (Patienten-Compliance) nicht gefährdet.task The invention is a pharmaceutical containing metformin as an active ingredient To create a composition that facilitates taking and Therapy safety (patient compliance) even with continuous admission not endangered.
Diese Aufgabe wird durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, welche Metformin als Wirkstoff und Hilfsstoffe enthält und in Form eines wasserlöslichen Granulats zur Verfügung gestellt wird. Das Granulat löst sich in Wasser schnell auf und ergibt eine klare aromatisierte gebrauchsfertige Trinklösung. Das Granulat hat einen Metformin (Metformin-Hydrochlorid)-Anteil von ca. 80 Gew.-% und einen Restanteil an wasserlöslichen Hilfsstoffen.These The object is achieved by a pharmaceutical composition which Contains metformin as an active ingredient and excipients and in the form of a water-soluble Granules available is provided. The granules dissolve rapidly in water and gives a clear flavored ready to use Oral Solution. The granules have a metformin (metformin hydrochloride) portion of about 80 wt .-% and a residual amount of water-soluble Excipients.
Das Granulat wird in vorbestimmter Dosierung, beispielsweise in einem Sachet (Beutel) in Bereitschaft gehalten. Eine vorbestimmte Dosierung kann beispielsweise 500 mg Metform im in Bereitschaft gehaltenen Granulat beinhalten. Ferner können Granulate mit 850 mg oder 1000 mg Wirkstoffgehalt in Bereitschaft gehalten werden. Um beispielsweise eine Dosierung von 500 mg Metformin als gebrauchsfertige Trinklösung aufzubereiten, wird das Granulat in 100 ml Flüssigkeit, welche Wasser, Tee oder eine andere trinkbare Flüssigkeit sein kann, gelöst.The Granules are in a predetermined dosage, for example in a Sachet (bag) kept in readiness. A predetermined dosage For example, 500 mg metform in stand-by granules include. Furthermore, can Granules with 850 mg or 1000 mg active ingredient in readiness being held. For example, a dosage of 500 mg metformin as a ready-to-drink solution prepare the granules in 100 ml of liquid, which is water, tea or another drinkable liquid can, solved.
Das Granulat liegt bereits nach einer Fertigungsstufe, nämlich der Granulation als Endprodukt vor, welches in das vom Patienten benutzte Endbehältnis für die Bereitstellung abgefüllt werden kann. Zusätzliche aufwendige und kostenintensive Prozeduren, wie Verpressen, Verfilmen, Kontrolle kritischer Produktparameter und dergleichen, wie sie bei der Herstellung von Tabletten erforderlich sind, entfallen. Außerdem wird durch den Einsatz einer geringen Anzahl von Hilfs stoffen in der Rezeptur die Gefahr von allergischen Reaktionen vermindert.The Granules are already after a manufacturing stage, namely the Granulation as the final product, which in the patient used final container for the Provision bottled can be. Additional elaborate and costly procedures, such as pressing, filming, control critical product parameters and the like, as in the production tablets are required. In addition, by the use a small number of auxiliary substances in the recipe the danger reduced by allergic reactions.
Ferner kann das Granulat kostengünstig skaliert in vorbestimmter Dosierung in einer Sachet-Verpackung oder PE-Papierfolien-Verpackung in Bereitschaft gehalten werden. Die Abfüllung der vorbestimmten Volumina bzw. Gewichte des Granulats ist ohne großen Aufwand möglich. Außerdem beansprucht das Granulat ein nur geringes Packungsvolumen, wobei Konservierungsmittel zur mikrobiellen Stabilisierung, wie sie bei Lösungen erforderlich sind, überflüssig sind. Durch den wenigstens einen Süßstoff oder das wenigstens eine Säuerungsmittel und Aromastoffe, welche sich in der gebrauchsfertigen Trinklösung auflösen, wird der bittere Geschmack des Metformins auch bei Dauereinnahme unterdrückt.Further The granules can be inexpensive scales in a predetermined dosage in sachet packaging or PE-paper wrap packaging be kept in readiness. The filling of the predetermined volumes or weights of the granules is possible without much effort. Also claimed the granules have a low packing volume, preservatives for microbial stabilization, as they are required in solutions, are superfluous. By the at least one sweetener or the at least one acidulant and flavors that dissolve in the ready-to-drink solution is the bitter taste of metformin is suppressed even in continuous use.
Zur
Kontrolle der Therapiesicherheit (Patienten-Compliance), insbesondere
bei mental eingeschränkten
Patienten, kann dem Granulat ein Farbstoff zugefügt sein, dessen Konzentration
im Urin nachweisbar ist. Damit ist eine Compliance-Überprüfung sichergestellt. Als Farbstoff
eignet sich vorzugsweise Riboflavin (
Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann die Trinklösung mit Andickungsmitteln, welche im Handel, insbesondere über Apotheken erhältlich sind, angedickt werden, um eine die Schluckfähigkeit erleichterte Viskosität der Trinklösung zu erreichen.at Patients with dysphagia may use the drinking solution with thickening agents, which in the trade, in particular over Pharmacies available are to be thickened, to facilitate the swallowing viscosity of the drink solution to reach.
Auch in Kombination mit einem das Immunsystem stärkenden Vitaminpräparat, welches der das Metformin enthaltenden Trinklösung zugegeben wird, kann das Granulat in Bereitschaft gehalten werden.Also in combination with an immune system strengthening vitamin supplement, which the metformin containing drinking solution is added, the Granules are kept in readiness.
Insbesondere bei älteren Patienten mit vermindertem Durstgefühl wird bei einer beispielsweise empfohlenen durchschnittlichen Dosierung von 2 g Metformin pro Tag die zusätzliche Einnahme von 400 ml Flüssigkeitsmenge bewirkt.Especially in older For example, patients with diminished thirst will be treated recommended average dosage of 2 g of metformin per day the extra Ingestion of 400 ml of fluid causes.
Untersuchungen haben ergeben, dass die Dosierungsrichtlinien, welche für Tabletten gelten, auch für die aus dem Granulat hergestellte Trinklösung beibehalten werden können.investigations have shown that the dosage guidelines, which for tablets apply, even for the can be maintained from the granules produced drink solution.
Untersuchungen bestätigen die Bioäquivalenz einer Tablette und der Lösung mit gleichem Wirkstoffgehalt.investigations to confirm the bioequivalence a tablet and the solution with the same active ingredient content.
Ein
Ausführungsbeispiele
für eine
Dosierung von 500 mg/Beutel beinhalten:
Generell kann Methylcellulose, insbesondere HPMC den in die Zusammensetzungen integriert werden.As a general rule For example, methylcellulose, especially HPMC, may be incorporated into the compositions to get integrated.
Bei der Herstellung des Granulats werden die Hilfsstoffe, beispielsweise Zitronensäure-Monohydrat oder Ascorbinsäure, Acesulfam-Kalium, ein Farbstoff, welcher in vom menschlichen Körper ausgeschiedenen Harn nachweisbar ist, beispielsweise Riboflavin, ein gelber Farbstoff (Yellow orange) unter Zugabe von gereinigtem Wasser in einem Granulator etwa 5 min gemischt. Mit dieser Lösung wird eine Pulvermischung aus Metformin-Hydrochlorid und Mannitol unter Zugabe von gereinigtem Wasser weitere etwa 5 min gemischt. Die Zugabe der Granulationsflüssigkeit wird in Abhängigkeit von der Chargengröße eingestellt. Die geeignete Menge wird experimentell festgelegt.at the preparation of the granules are the auxiliaries, for example Citric acid monohydrate or ascorbic acid, Acesulfame potassium, a dye which is excreted in the human body urine detectable, for example riboflavin, a yellow dye (Yellow orange) with addition of purified water in a granulator mixed for about 5 minutes. This solution becomes a powder mixture from metformin hydrochloride and mannitol with the addition of purified Water mixed for about 5 minutes. The addition of the granulation fluid becomes dependent set by the batch size. The appropriate amount is determined experimentally.
Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb mit 0,75 mm (Siebgranulator) granuliert und anschließend wird das nasse Granulat bei 40 bis 45 C° etwa 18 bis 25 Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm Größe gesiebt. Anschließend wird das Granulat mit einem Trockenaroma, beispielsweise Orangenaroma, in einem geeigneten Mischer etwa 10 Minuten gemischt. Die Korngrößen des Granulats liegen zwischen 63 μm und 500 μm, wobei etwa 75 % der Partikel im Bereich von 250 μm bis 500 μm liegen.The Mass is passed through a suitable sieve of 0.75 mm (sieve granulator) granulated and then becomes dried wet granules at 40 to 45 C ° for about 18 to 25 hours. The dried granules are sieved through a 1.0 mm sieve. Subsequently is the granules with a dry aroma, such as orange flavor, mixed in a suitable mixer for about 10 minutes. The particle sizes of Granules are between 63 microns and 500 μm, wherein about 75% of the particles are in the range of 250 microns to 500 microns.
Für Acesulfam-Kalium eignet sich ein Produkt, welches von der Firma Nutrinova, Frankfurt, mit der Bezeichnung Acesulfam K auf den Markt gebracht wird. Für den Nachweisfarbstoff Riboflavin eignet sich ein Farbstoff, der mit der Bezeichnung „Riboflavin E 101" von der Firma BASF AG, Ludwigshafen, auf den Markt gebracht wird. Für das gelbe Farbmittel Yellow orange eignet sich ein Produkt, welches von der Firma BASF AG, Ludwigshafen, unter der Bezeichnung „Sicovit Yellow orange 85 E 110" auf den Markt gebracht wird. Für das Orange-Trockenaroma eignet sich ein Produkt, das mit der Bezeichnung „Firmennich Durarome TDI 09.90" von der Firma Nordmann, Rassmann, Hamburg, auf den Markt gebracht wird.For acesulfame potassium is a product which by the company Nutrinova, Frankfurt, marketed with the name acesulfame K. For the detection dye Riboflavin is a dye called "riboflavin E 101 "from the company BASF AG, Ludwigshafen, Germany. For the yellow one Colorants Yellow orange is a product that is used by the BASF AG, Ludwigshafen, under the name "Sicovit Yellow orange 85 E 110 "on brought to the market. For the Orange-dry flavor is a product that is called "Firmennich Durarome TDI 09.90 "from Nordmann, Rassmann, Hamburg, is launched on the market.
Als
weitere Süßstoffe
können
folgende Substanzen noch zum Einsatz kommen:
Aspartam, Saccharin
Natrium, Cyclamat, Thaumatin und Neohesperidin-Dichalcon (NHDC)As further sweeteners, the following substances can still be used:
Aspartame, saccharin sodium, cyclamate, thaumatin and neohesperidin dichalcone (NHDC)
Als
Farbstoff kommen vorzugsweise gelbe und rote Farbstoffe in Betracht.
Hierzu eignen sich ferner:
E100 Curcumin, E104 Chinolingelb,
E120 Karminsäure,
E122 Azorubin und E124 CochenillerotSuitable dyes are preferably yellow and red dyes. Also suitable for this are:
E100 curcumin, E104 quinoline yellow, E120 carminic acid, E122 azorubin and E124 cochlear erosion
Ferner kann das Metformin-haltige Granulat in Kombination mit einem Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise einem Vitamin-/Mineralstoffe-Präparat oder einem Dickungsmittel zur Verbesserung der Schluckfähigkeit, als Darreichungsset oder Darreichungssystem in Bereitschaft gehalten werden.Further For example, the metformin-containing granules can be used in combination with a nutritional supplement, for example a vitamin / mineral supplement or a thickening agent for improving the ability to swallow, kept ready as a dosage set or delivery system become.
Als
Vitamin-/Mineralstoffe-Präparat
eignet sich eine Tablette mit beispielsweise folgender Zusammensetzung:
Die Tablette enthält den etwaigen Tagesbedarf an Vitaminen und Mineralstoffen zur Nahrungsergänzung für Erwachsene ab etwa 50 Jahren. Dieser Tagesbedarf kann auf drei oder vier Tabletten verteilt werden, von denen jeweils eine zusammen mit beispielsweise einer 500 mg Metformin-enthaltenden Trinklösung eingenommen wird.The Tablet contains the daily requirement of vitamins and minerals for supplementation for adults from about 50 years. This daily requirement may be on three or four tablets be distributed, one of which together with, for example a 500 mg metformin-containing drink solution is taken.
Ein
weiteres Ausführungsbeispiel
für ein
weiteres Nahrungsergänzungsmittel
beinhaltet pro Tablette 350 mg einer mit der Warenbezeichnung „Glucosan®" auf dem Markt befindlichen
Zusammensetzung, die etwa ein Drittel des Tagesbedarfs der oben
aufgelisteten Vitamine/Mineralstoffe zur Stärkung des Immunsystems enthält. Drei
derartige Tabletten bilden den Tagesbedarf und können zusammen mit einer jeweiligen
gebrauchsfertigen Trinklösung,
die Metformin in vorbestimm ter Dosierung, beispielsweise von 500
mg enthält, eingenommen
werden. Die folgende Tabelle gibt ein Ausführungsbeispiel für die Zusammensetzung
einer derartigen Tablette wieder:
Glucosan® ist ein Naturprodukt, welches aus Zellwänden einer reinen Hefekultur von Saccharomyces cerevisiae gewonnen wird. Seine biologisch aktive Zusammensetzung ist mit (1 → 3), (1 → 6)-beta D-glucan bezeichnet und besteht ausschließlich aus Glucose und ist die hauptsächliche Komponente dieser Zellwände.Glucosan ® is a natural product obtained from cell walls of a pure yeast culture of Saccharomyces cerevisiae. Its biologically active composition is designated (1 → 3), (1 → 6) -beta D-glucan and consists exclusively of glucose and is the major component of these cell walls.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel für ein Nahrungsergänzungsmittel ist ein Dickungsmittel, welches der gebrauchsfertigen Trinklösung zugegeben wird. Hierzu wird das Metforminhaltige Granulat mit einem Wirkstoffanteil von 1.000 mg, welches dem Inhalt von zwei Sachets (Beutel) entspricht, in 250 ml Trinkflüssigkeit gelöst und 2 g des Verdickungsmittels zugegeben. Ein geeignetes Verdickungsmittel ist beispielsweise Nestargel®, welches Johannisbrotkernmehl und Calciumlactat als Zutaten enthält. Je nach Bedarf kann das Dickungsmittel auch in geringeren Mengen zwischen 500 mg bis 2 g je nach Bedarf zugegeben werden.Another embodiment of a dietary supplement is a thickening agent which is added to the ready-to-drink solution. For this purpose, the metformin-containing granules with an active ingredient content of 1,000 mg, which corresponds to the content of two Sachets (bag), dissolved in 250 ml of drinking liquid and 2 g of the thickener added. A suitable thickener is, for example, containing as ingredients Nestargel ® locust bean gum and calcium lactate. As needed, the thickening agent can also be added in smaller amounts between 500 mg to 2 g as needed.
Die gebrauchsfertige Metformin-haltige Trinklösung mit dem Wirkstoff in vorbestimmter Dosierung, beispielsweise 500 mg, kann in vorteilhafter Weise dosisgenau mittels Magensonde enteral dem Patienten zugeführt werden. Hierdurch kann beispielsweise der häufig bei Morbus Parkinson vorkommenden Dysphagie (Schluckbeschwerden) Rechnung getragen werden. Die mit Dysphagie verbundene Aspiration ist die Hauptursache von Morbitität und Mortalität bei dieser Krankheit. Mit Hilfe der enteralen Versorgung durch die Magensonde umgeht man die für Patienten mit schweren Schluckbeschwerden problematische bis lebensgefährliche orale Zufuhr von Nahrung und Medikamenten. Die aus dem Metformin-haltigen Granulat hergestellte Trinklösung ermöglicht eine einfache und sehr genaue Medikation über die Magensonde. Die Trinklösung kann als Bolusinjektion (Einzelgabe) oder pumpengesteuert zugeführt werden.The Ready-to-use metformin-containing drink solution with the active ingredient in a predetermined Dosage, for example 500 mg, can be dose-precise in an advantageous manner enterally to the patient by means of a gastric tube. This can for example, the common Parkinson's disease-related dysphagia (dysphagia) Be taken into account. The aspiration associated with dysphagia is the main cause of morbidity and mortality in this Illness. With the help of the enteral supply through the gastric tube you bypass the for Patients with severe dysphagia problematic to lethal oral intake of food and medicines. Those from the metformin-containing Granules produced drink solution allows a simple and very accurate medication via the stomach tube. The drink solution can supplied as a bolus injection (single dose) or pump controlled.
Hierzu
kann beispielsweise eine Einmalspritze mit der das Metformin in
der vorgegebenen Dosierung enthaltenden Flüssigkeit auf ein Ansatzstück der Magensonde
passgenau aufgesetzt werden, um die Fließverbindung mit dem Magensondenschlauch
herzustellen. Die Vorrichtung kann so aufgebaut sein, wie die aus
Auch bei Dysphagie als Folge von Zerebralsklerose, beispielsweise Schlaganfall, ist die Sondenapplikation der aus dem Granulat hergestellten Trinklösung anwendbar.Also in dysphagia as a result of cerebral sclerosis, such as stroke, the probe application of the drinking solution produced from the granules is applicable.
Claims (15)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10360924A DE10360924A1 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Composition containing metformin, useful as antidiabetic, is formulated as water-soluble granules for administration, after dissolution, through a gastric tube |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE10360924A DE10360924A1 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Composition containing metformin, useful as antidiabetic, is formulated as water-soluble granules for administration, after dissolution, through a gastric tube |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10360924A1 true DE10360924A1 (en) | 2005-07-28 |
Family
ID=34706522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10360924A Ceased DE10360924A1 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Composition containing metformin, useful as antidiabetic, is formulated as water-soluble granules for administration, after dissolution, through a gastric tube |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10360924A1 (en) |
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- 2003-12-23 DE DE10360924A patent/DE10360924A1/en not_active Ceased
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