Verfahren zur Herstellung von 4-Azaphenthiazincarbonsäureamiden In
dem Patent 964 050 ist die Herstellung von sekundären 4-Azaphenthiazinen der allgemeinen
Formell beschrieben
in welcher der Benzol- und/oder Pyridinkern substituiert sein können. Ausgehend
von derartigen 4-Azaphenthiazinen wird in der Patentanmeldung D 21709 IVb/12p (DAS
1012 919) die Gewinnung von 4 :Azaphenthiazincarbonsäurehalogenideh der allgemeinen
Formel II beschrieben
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung .von. , Verbindungen
der, allgemeinen Formel III
wobei der Benzol- und/oder Pyridinkern substituiert sein können und R, und R2 vorzugsweise
Wasserstoff, aber auch Alkylreste, Arylreste oder Aralkylreste bedeuten. Die gemäß
der vorliegenden Erfindung gewonnenen Verbindungen zeigen im Tierversuch wertvolle
pharmakologische Eigenschaften und sollen als Arzneimittel verwendet werden. Die
Herstellung derneuen Verbindungen der allgemeinen Formel III gelingt auf zwei Wegen:
1. Läßt man auf ein 4-Azaphenthiazin-10-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
II Ammoniak, ein primäres oder sekundäres Amin einwirken, so bilden sich Endprodukte
der Formel III. 2. Zu diesen Verbindungen der allgemeinen Formel.III gelangt man
auch, wenn man ein Carbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel
in der R, und R2 dasselbe bedeuten wie oben angegeben, auf ein sekundäres 4-Azaphenthiazin
der allgemeinen Formel I unter Abspaltung von Halogenwasserstoff, gegebenenfalls
unter Anwendung halogenwasserstoffabspaltender Mittel, einwirken läßt.Process for the preparation of 4-azaphenthiazine carboxamides The patent 964 050 describes the preparation of secondary 4-azaphenthiazines of the general formula in which the benzene and / or pyridine nucleus can be substituted. Starting from such 4-azaphenthiazines, patent application D 21709 IVb / 12p (DAS 1 012 919) describes the production of 4: azaphenthiazine carboxylic acid halides of the general formula II The present invention now relates to a method for the production of .von. , Compounds of the general formula III where the benzene and / or pyridine nucleus can be substituted and R 1 and R 2 are preferably hydrogen, but also alkyl radicals, aryl radicals or aralkyl radicals. The compounds obtained according to the present invention show valuable pharmacological properties in animal experiments and are intended to be used as medicaments. The preparation of the new compounds of the general formula III is possible in two ways: 1. If ammonia, a primary or secondary amine, is allowed to act on a 4-azaphenthiazine-10-carboxylic acid halide of the general formula II, end products of the formula III are formed. 2. These compounds of the general formula III can also be obtained by using a carbamic acid halide of the general formula in which R.sup.1 and R.sup.2 mean the same as indicated above, allowed to act on a secondary 4-azaphenthiazine of the general formula I with elimination of hydrogen halide, if appropriate with the use of agents which release hydrogen halide.
Tierversuche haben gezeigt, daß die antikonvulsive Wirkung der erfindungsgemäßen
Stoffe erheblich besser ist als diejenige von 10-Aminoderivaten des 4-Azaphenthiazins.
Bei einem Vergleich von 4-Azaphenthiazincarbonsäureamid zeigte sich hinsichtlich
der therapeutischen Breite eine deutliche Überlegenheit gegenüber dem 10-Dimethylamino-n-propylderivat
und dem 10-Pyrrolidino-n-propylderivat des 4-Azaphenthiazins.Animal experiments have shown that the anticonvulsant effect of the invention
Substances is considerably better than that of 10-amino derivatives of 4-azaphenthiazine.
When comparing 4-azaphenthiazine carboxamide, it was found with regard to
the therapeutic range clearly superior to the 10-dimethylamino-n-propyl derivative
and the 10-pyrrolidino-n-propyl derivative of 4-azaphenthiazine.
Beispiel 1 In einen Rundkolben, der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr
und einem Rückfiußkühler versehen ist, werden 200 ccm Alkohol gegeben und dann unter
Eiskühlung Ammoniakgas bis zur Sättigung eingeleitet. Dazu werden 13,1 g gepulvertes
4-Azaphenthiazin-10-carbonsäurechlorid unter Rühren gegeben. Unter weiterem Einleiten
von Ammoniakgas wird langsam erwärmt und dann 11/4 Stunden im schwachen Sieden gehalten.
Nach dem Abkühlen wird von den Kristallen
abgesaugt und zweimal
mit Alkohol gewaschen. Diese Kristalle werden zweimal aus Alkohol umkristallisiert.
Das so erhaltene 4-Azaphenthiazin-10-carbonsäureamid schmilzt bei 166 bis 169°C.Example 1 In a round bottom flask fitted with a stirrer, a gas inlet tube
and a reflux condenser, 200 cc of alcohol are added and then under
Ice cooling ammonia gas introduced until saturation. To do this, 13.1 g of powdered
4-Azaphenthiazine-10-carboxylic acid chloride added with stirring. With further initiation
ammonia gas is slowly warmed up and then kept at low boil for 11/4 hours.
After cooling down, the crystals will turn off
sucked off and twice
washed with alcohol. These crystals are recrystallized twice from alcohol.
The 4-azaphenthiazine-10-carboxamide obtained in this way melts at 166 to 169.degree.
Beispiel 2 20 Teile 4-Azaphenthiazin werden in 100 Teilen Chlorbenzol
unter Erwärmen gelöst. Dann wird in die Lösung bis zur Sättigung ein trockener Chlorwasserstoffstrom
eingeleitet. Unter Kochen am Rückfluß und kräftigem Rühren werden nun innerhalb
einer halben Stunde 18 Teile Piperidin-N-carbonsäurechlorid zugetropft. Anschließend
wird noch 1 Stunde weitergekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit einer wäßrigen
Bicarbonatlösung _ gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol
umkristallisiert. Es werden 22 g4-Azaphenthiazin-10-carbonsäurepiperidid vom Schmelzpunkt
135 bis 138°C erhalten.Example 2 20 parts of 4-azaphenthiazine are used in 100 parts of chlorobenzene
dissolved with warming. A stream of dry hydrogen chloride is then poured into the solution until it is saturated
initiated. With reflux and vigorous stirring are now within
18 parts of piperidine-N-carboxylic acid chloride were added dropwise over half an hour. Afterward
will continue to cook for 1 hour. After cooling, the solution is with an aqueous
Bicarbonate solution _ washed and evaporated in vacuo. The residue becomes from alcohol
recrystallized. There are 22 g of 4-azaphenthiazine-10-carboxylic acid piperidide with a melting point
135 to 138 ° C obtained.
Beispiel 3 26g 4-Azaphenthiazin-10-carbonsäurechlorid werden in 50
ccm n-Propylamin 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten werden 300 ccm
Äther und 300 ccm Wasser zugegeben. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und noch
zweimal mit Wasser gewaschen, danach mit Pottasche getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Es werden 19 g 4-Azaphenthiazin-10-carbonsäurepropylamid
vom Schmelzpunkt 139 bis 142°C erhalten.Example 3 26 g of 4-azaphenthiazine-10-carboxylic acid chloride are used in 50
ccm of n-propylamine refluxed for 30 minutes. After cooling, it will be 300 ccm
Ether and 300 cc of water were added. The ethereal solution is separated and still
washed twice with water, then dried with potash and evaporated. Of the
The residue is recrystallized from alcohol. There are 19 g of 4-azaphenthiazine-10-carboxylic acid propylamide
obtained from melting point 139 to 142 ° C.
Beispiel 4 In eine Lösung von 26 Teilen 4-Azaphenthiazin-10-carbonsäurechlorid
in 100 Teilen Chloroform wird unter Kochen und Rühren am Rückfluß bis zur Sättigung
N H, eingeleitet, anschließend wird abgekühlt und nach Zugabe von 40 Teilen
Wasser 20 Minuten lang kräftig weitergerührt. Dann wird das gesamte Reaktionsgemisch
abgesaugt. Der Filterrückstand wird zunächst mit Wasser, dann mit Äthanol gewaschen
und getrocknet. Das Produkt ist reines 4-Azaphenthiazin-10-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt
166 bis 169°C mit 22 Teilen Ausbeute.Example 4 Into a solution of 26 parts of 4-Azaphenthiazin-10-carboxylic acid chloride in 100 parts of chloroform to saturation NH, introduced under boiling and stirring at reflux, then was cooled and 20 minutes further stirred vigorously, after the addition of 40 parts of water. The entire reaction mixture is then filtered off with suction. The filter residue is washed first with water, then with ethanol and dried. The product is pure 4-azaphenthiazine-10-carboxamide with a melting point of 166 ° to 169 ° C. with a yield of 22 parts.