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DE1035140B - Process for the preparation of N-aminoacylated iminodibenzyls and their salts - Google Patents

Process for the preparation of N-aminoacylated iminodibenzyls and their salts

Info

Publication number
DE1035140B
DE1035140B DEG18012A DEG0018012A DE1035140B DE 1035140 B DE1035140 B DE 1035140B DE G18012 A DEG18012 A DE G18012A DE G0018012 A DEG0018012 A DE G0018012A DE 1035140 B DE1035140 B DE 1035140B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
iminodibenzyls
iminodibenzyl
propionyl
dichloro
aminoacylated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEG18012A
Other languages
German (de)
Inventor
Dr Walter Schindler
Dr Franz Haefliger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
JR Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JR Geigy AG filed Critical JR Geigy AG
Publication of DE1035140B publication Critical patent/DE1035140B/en
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DEUTSCHESGERMAN

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von basisch acylierten, substituierten Iminodibenzylen und deren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.The invention relates to a process for the preparation of basic acylated, substituted iminodibenzyls and their salts with valuable pharmacological properties.

Kernsubstituierte Iminodibenzyle, z. B. 3,7-Dichloriminodibenzyl [3,7-Dichlor-10,ll-dihydro-5-dibenzo-(b,f)-azepin] oder 2,8-Dimethyl-iminodibenzyl, sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen der allgemeinen FormelNuclear substituted iminodibenzyls, e.g. B. 3,7-dichloroiminodibenzyl [3,7-dichloro-10, ll-dihydro-5-dibenzo- (b, f) -azepine] or 2,8-dimethyl-iminodibenzyl, are so far not known. It has now been found that such compounds of the general formula

V^ Χίο ' Ks XXn V ^ Χίο ' Ks XXn

CO-CnH2n-AmCO-C n H 2n -Am

in der η eine niedrige Zahl, Am einen niedermolekularen Dialkylaminorest oder einen Alkyleniminorest mit 5 bis 6 Ringgliedern und X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie auch deren Salze starke lokalanästhetische und teilweise auch spasmolytische Wirksamkeit besitzen.in which η denotes a low number, Am denotes a low molecular weight dialkylamino group or an alkylenimino group with 5 to 6 ring members and X denotes a halogen atom or a methyl group, and the salts thereof also have strong local anesthetic and sometimes also spasmolytic activity.

Es ist bekannt, N-aminoacylierte Iminodibenzyle durch Umsetzung von N-(Halogenalkanoyl)-iminodibenzylen mit niedermolekularen Dialkylaminen oder Alkyleniminen mit 5 bis 6 Ringgliedern herzustellen und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze überzuführen. Diese Verbindungen zeigen lokalanästhetische Wirkung (Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 [1954], S. 472 bis 483).It is known to use N-aminoacylated iminodibenzyls Reaction of N- (haloalkanoyl) -iminodibenzylene with low molecular weight dialkylamines or alkyleneimines with 5 to 6 ring members and optionally converting the bases obtained into their salts. These Compounds show a local anesthetic effect (Helvetica Chimica Acta, Vol. 37 [1954], pp. 472 to 483).

Die neuen kernsubstituierten N-aminoacylierten Iminodibenzyle und deren Salze werden erhalten, wenn man bei dem Verfahren zur Herstellung von N-aminoacylierten Iminodibenzylen und deren Salzen durch Umsetzung von N-(Halogenalkanoyl)-iminodibenzylen mit niedermolekularen Dialkylaminen oder Alkyleniminen mit 5 bis 6 Ringgliedern sowie gegebenenfalls Behandlung der erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren substituierte N-(Halogenalkanoyl)-iminodibenzyle der allgemeinen FormelThe new nuclear-substituted N-aminoacylated iminodibenzyls and their salts are obtained when in the process for the preparation of N-aminoacylated Iminodibenzylene and its salts by reacting N- (haloalkanoyl) -iminodibenzylene with low molecular weight Dialkylamines or alkylenimines with 5 to 6 ring members and, if appropriate, treatment of the obtained bases with inorganic or organic acids substituted N- (haloalkanoyl) -iminodibenzyls the general formula

CH9 CH 9

CO-C„H2K —HaiCO-C “H 2K — Shark

Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture

von N-aminoacylierten Iminodibenzylenof N-aminoacylated iminodibenzyls

und deren Salzenand their salts

Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)
Applicant:
JR Geigy A.-G., Basel (Switzerland)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt,
München 2, Bräuhausstr. 4
Representative: Dr. F. Zumstein, patent attorney,
Munich 2, Bräuhausstr. 4th

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 22. September 1954
Claimed priority:
Switzerland from September 22, 1954

Dr. Walter Schindler, Riehen,Dr. Walter Schindler, Riehen,

und Dr. Franz Häfliger, Basel (Schweiz),and Dr. Franz Häfliger, Basel (Switzerland),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

in der η eine niedrige Zahl, Hai ein Halogenatom und X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet, umsetzt.in which η is a low number, Hal is a halogen atom and X is a halogen atom or a methyl group.

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel,The reaction can be carried out in an inert solvent,

z. B. Benzol oder dessen Homologen, vorgenommen werden. Zur Bindung der bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoffsäure kann ein Überschuß des zur Umsetzung gelangenden Amins dienen; man kann dazu aber auch eine organische tertiäre Base, wie Dimethylanilin oder Pyridin, oder anorganische säurebindende Stoffe, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, verwenden.z. B. benzene or its homologues can be made. To bind the released during the reaction Hydrohalic acid can be used in an excess of the amine which is reacted; one can do this but also an organic tertiary base, such as dimethylaniline or pyridine, or inorganic acid-binding bases Substances, e.g. B. sodium or potassium carbonate, use.

Als 5 - (Halogenalkanoyl) - 3,7 - dichlor - iminodibenzyle seien beispielsweise genannt: Chloracetyl-, Bromacetyl-, a-Chlor-propionyl-, a-Brom-propionyl-, a-Brom-butyryl-, a-Brom-isobutyryl-, a-Brom-valeryl-, a-Brom-isovaleryl-, a-Brom-caproyl-3,7-dichlorimino-dibenzyl, ^-Chlor-propionyl-, /9-Brom-propionyl-, /J-Chlor-butyryl-, /?-Brombutyryl-.ß-Chlor-isobutyryl-.jS-Brom-isobutyryl-.ß-Brorn- valeryl-, /J-Brom-isovaleryl-, y-Chlor-butyryl-, y-Chlorvaleryl- und o-Chlor-valeryl-S^-dichlor-iminodibenzyl. Ebensogut können die entsprechenden Derivate des 1,9- oder 2,8-Dichlor- oder des 1,9-, 2,8- oder 3,7-Dibromiminodibenzyls, 2,8-Dimethyl- oder 3,7-Dimethyl-iminodibenzyls verwendet werden.Examples of 5 - (haloalkanoyl) - 3,7 - dichloro - iminodibenzyls are: chloroacetyl, bromoacetyl, a-chloro-propionyl-, a-bromo-propionyl-, a-bromo-butyryl-, a-bromo-isobutyryl-, a-bromo-valeryl-, a-bromo-isovaleryl-, a-bromo-caproyl-3,7-dichloroimino-dibenzyl, ^ -chloropropionyl-, / 9-bromo-propionyl-, / J-chloro-butyryl-, /?-bromobutyryl-.ß-chlorine-isobutyryl-.jS-bromo-isobutyryl-.ß-brorn- valeryl-, / J-bromo-isovaleryl-, y-chloro-butyryl-, y-chlorovaleryl- and o-chloro-valeryl-S ^ -dichloro-iminodibenzyl. The corresponding derivatives of 1,9- or 2,8-dichloro- or 1,9-, 2,8- or 3,7-dibromiminodibenzyl, 2,8-dimethyl- or 3,7-dimethyl-iminodibenzyls can be used.

Die genannten N-(Halogenalkanoyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyle können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyl-äthylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Dibutyl- und Diamylaminen, Methylallylamin, Diallylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder C-alkylierten Pyrrolidinen oder Piperidinen umgesetzt werden.The N- (haloalkanoyl) -3,7-dichloro-iminodibenzyls mentioned can, for example, with dimethylamine, methylethylamine, diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, Dibutyl and diamyl amines, methylallylamine, diallylamine, pyrrolidine, piperidine or C-alkylated Pyrrolidines or piperidines are implemented.

Mit anorganischen und organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Citronen-With inorganic and organic acids, e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, citric

. . . 809 579/447. . . 809 579/447

säure und Salicylsäure, bilden die neuen Verbindungen Salze, welche teilweise in Wasser mit annähernd neutraler Reaktion löslich sind.acid and salicylic acid, the new compounds form salts, some of which in water with approximately neutral salts Reaction are soluble.

DieerfindungsgemäßenN-aminoacyliertensubstituierten Iminodibenzyle sind in der lokalanästhetischen Wirksamkeit den in den Benzolkernen unsubstituierten N-acylierten Iminodibenzylen, welche in Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 (1954), S. 472 bis 483, beschrieben sind, überlegen. So erwies sich im Vergleichsversuch nach der Methode von Regnier an der Kaninchencornea das N-a-Diäthylaminopropionyl-3,7-dimethyl-iminodibenzyl und das N-a-Diäthylamino - propionyl -2,8 - dimethyl - iminodibenzyl 2,3- bzw. 7,3mal wirksamer als das bekannte N-a-Diäthylamino-propionyl-iminodibenzyl und das N-Diäthylaminoacetyl-3,7-dichlor-iminodibenzyl 11 mal wirksamer als das bekannte N-Diäthylamino-acetyl-iminobenzyl bei etwas geringerer Toxizität.The N-aminoacylated substituted iminodibenzyls of the invention are in local anesthetic effectiveness the N-acylated iminodibenzylene unsubstituted in the benzene nuclei, which in Helvetica Chimica Acta, Vol. 37 (1954), pp. 472 to 483, are superior. This proved to be the case in a comparative test using the method of Regnate the N-α-diethylaminopropionyl-3,7-dimethyl-iminodibenzyl on the rabbit cornea and the N-a-diethylamino - propionyl -2,8 - dimethyl - iminodibenzyl 2,3- or 7.3 times more effective than the known N-a-diethylamino-propionyl-iminodibenzyl and the N-diethylaminoacetyl-3,7-dichloro-iminodibenzyl 11 times more effective than that known N-diethylamino-acetyl-iminobenzyl for something lower toxicity.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten Gewichtsteile.The following examples are intended to explain the preparation of the new compounds in more detail. Parts mean Parts by weight.

CHCH

Beispiel 1
CH,
example 1
CH,

C Ho C HoC Ho C Ho

CH9-CH,CH 9 -CH,

XH9 XH 9

CH9-CHCH 9 -CH

CoH1 CoH 1

Sn5S n 5

CO-CH9-N:CO-CH 9 -N:

15Teile5-Chloracetyl-3,7-dichlor-iminodibenzyl(F.142°C) werden mit 50 Volumteilen reinem Diäthylamin 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann gießt man in Wasser und schüttelt mit Äther aus. Den Ätherlösungen wird die Base durch Schütteln mit verdünnter Salzsäure entzogen. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und das ausgefallene 5-Diäthylaminoacetyl-S^-dichlor-iminodibenzyl [5-Diäthylaminoacetyl-3,7-dichlor-10,ll-dihydro-5-dibenzo-(b,f)- azepin] aus Alkohol umkristallisiert, worauf es einen Schmelzpunkt von 99 bis 100° C besitzt.15 parts 5-chloroacetyl-3,7-dichloro-iminodibenzyl (M.p. 142 ° C) are refluxed for 16 hours with 50 parts by volume of pure diethylamine. Then you pour in water and shakes out with ether. The base is removed from the ether solutions by shaking with dilute hydrochloric acid. the combined hydrochloric acid extracts are made alkaline with concentrated ammonia and the precipitated 5-diethylaminoacetyl-S ^ -dichloro-iminodibenzyl [5-Diethylaminoacetyl-3,7-dichloro-10, ll-dihydro-5-dibenzo- (b, f) - azepine] recrystallized from alcohol, whereupon a Has a melting point of 99 to 100 ° C.

In analoger Weise erhält man das 5-Piperidino-acetyl-3,7-dichlor-iminodibenzyl [S-Piperidinoacetyl-S^-dichlor-10,ll-dihydro-dibenzo-(b,f)-azepin] vom F. 1050C, das S-(a- Piperidino - propionyl) - 3,7 - dimethyl - iminodibenzyl vom F. 124 bis 125° C sowie das 5-(cc-Diäthylaminopropionyl)-3,7-dimethyl-iminodibenzyl vom F. 265 bis 2670C.In an analogous manner there is obtained 5-Piperidinoacetyl-3,7-dichloro-iminodibenzyl [S-Piperidinoacetyl-S ^ Dichloro-10, ll-dihydro-dibenzo (b, f) azepine], mp 105 0 C, the S- (a- piperidino-propionyl) -3,7-dimethyl-iminodibenzyl from mp 124 to 125 ° C and the 5- (cc-diethylaminopropionyl) -3,7-dimethyl-iminodibenzyl from mp 265 to 267 0 C.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von N-aminoacylierten Iminodibenzylen und deren Salzen durch Umsetzung von N-(Halogenalkanoyl)-iminodibenzylen mit niedermolekularen Dialkylaminen oder Alkyleniminen mit 5 bis 6 Ringgliedern sowie gegebenenfalls Behandlung der erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte N-(Halogenalkanoyl)-iminodibenzyle der allgemeinen FormelProcess for the preparation of N-aminoacylated iminodibenzyls and their salts by reaction of N- (haloalkanoyl) -iminodibenzylene with low molecular weight dialkylamines or alkyleneimines with 5 to 6 ring members and, if appropriate, treatment of the bases obtained with inorganic or organic Acids, characterized in that substituted N- (haloalkanoyl) -iminodibenzyls of general formula 12,4 Teile 5-(a-Brom-propionyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl (F. 164° C) werden in Benzol gelöst und mit 10 Teilen Piperidin 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, verdünnt mit Äther und schüttelt 5mal mit je 10 Volumteilen normaler Salzsäure aus. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Man saugt ab und kristallisiert aus viel Alkohol unter Zusatz von etwas Kohle um. Das 5-(a-Piperidino-propionyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl [5 - (α - Piperidino - propionyl) - 3,7 - dichlor -10,11 - dihydro 5-dibenzo-(b,f)-azepin] schmilzt bei 166 bis 1670C.12.4 parts of 5- (a-bromo-propionyl) -3,7-dichloro-iminodibenzyl (mp 164 ° C.) are dissolved in benzene and refluxed with 10 parts of piperidine for 16 hours. It is cooled, diluted with ether and shaken out 5 times with 10 parts by volume of normal hydrochloric acid. The combined acidic extracts are made alkaline with concentrated ammonia. It is filtered off with suction and recrystallized from a lot of alcohol with the addition of a little charcoal. The 5- (a-piperidino-propionyl) -3,7-dichloro-iminodibenzyl [5 - (α - piperidino - propionyl) - 3,7 - dichloro -10,11 - dihydro 5-dibenzo- (b, f) - azepin] melts at 166 to 167 0 C. In analoger Weise erhält man das 5-(a-Piperidinopropionyl) -2,8-dimethyl-iminodibenzyl-hydrochlorid vom F. 220 bis 2220C sowie das 5-(<z-Diäthylamino-propionyl)-2,8-dimethyl-iminodibenzyl-hydrochlorid vom F. 210 bis 212°C.In an analogous manner there is obtained 5- (a-piperidinopropionyl) -2,8-dimethyl-iminodibenzyl hydrochloride, melting at 220-222 0 C and the 5 - (<z-diethylamino-propionyl) -2,8-dimethyl- iminodibenzyl hydrochloride with a melting point of 210 to 212 ° C. Beispiel 2Example 2 \s XXn\ s XXn CO-CnH2n-HaICO-C n H 2n -HaI in der η eine niedrige Zahl, Hai ein Halogenatom und X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet, zu N-aminoacylierten substituierten Iminodibenzylen der allgemeinen Formelin which η is a low number, Hal is a halogen atom and X is a halogen atom or a methyl group, to N-aminoacylated substituted iminodibenzyls of the general formula C H2 — C H2 CH 2 - CH 2 CO-CnH2n-AmCO-C n H 2n -Am in der Am einen niedermolekularen Dialkylaminorest oder einen Alkyleniminorest mit 5 bis 6 Ringgliedern darstellt, umsetzt.in the Am a low molecular weight dialkylamino radical or an alkylenimino radical with 5 to 6 ring members represents, implements. C. HC. H 2 "52 "5 In Betracht gezogene Druckschriften:
Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 (1954), S. 472 bis 483.
Considered publications:
Helvetica Chimica Acta, 37: 472-483 (1954).
© 809 579/447 7.58© 809 579/447 7.58
DEG18012A 1954-09-22 1955-09-21 Process for the preparation of N-aminoacylated iminodibenzyls and their salts Pending DE1035140B (en)

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