DE1034189B - Process for the preparation of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid phenyl ester - Google Patents
Process for the preparation of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid phenyl esterInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäurephenylester Die Erfindung betrifft die Herstellung des 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäurephenylesters, der bekanntlich das Wachstum von Tuberkulosebazillen verhindert, und zwar bei wesentlich geringeren Konzentrationen als die freie 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure oder ihre Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen. Der Phenylester hat, wie sich jetzt herausgestellt hat, gegenüber der freien Säure den weiteren Vorteil, daß bei seiner oralen Applikation zur Behandlung der menschlichen Tuberkulose die unerwünschten Nebenwirkungen der freien Säure, z. B. Unwohlgefühl, Kopfschmerz und gastrointestinale Irritation, nicht oder in wesentlich geringerem Grade auftreten.Process for the preparation of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid phenyl ester The invention relates to the preparation of the 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid phenyl ester, which, as is well known, prevents the growth of tuberculosis bacilli, and does so by a substantial amount lower concentrations than the free 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid or its Esters with lower aliphatic alcohols. The phenyl ester has how now has shown the further advantage over the free acid that in his oral application for the treatment of human tuberculosis the undesirable Free acid side effects, e.g. B. Malaise, headache and gastrointestinal Irritation does not occur or occurs to a much lesser extent.
Der2-Hydroxy-4-amino-benzoesäurephenylesterkonnte bisher in technischem Maßstabe nicht durch direkte Veresterung der Säure mit Phenol hergestellt werden. Er ist vielmehr lediglich auf indirektem Wege durch umständliche und kostspielige mehrstufige Verfahren, z. B. die in der USA.-Patentschrift 2 604 488 und in der französischen Patentschrift 1074 919 beschriebenen Verfahren erhalten worden.The 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid phenyl ester could hitherto not be produced on an industrial scale by direct esterification of the acid with phenol. Rather, it is only possible indirectly through cumbersome and costly multi-stage processes, e.g. B. obtained the methods described in the USA. Patent 2,604,488 and in French Patent 1,074,919.
Es wurde nun gefunden, daß der 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäurephenylester durch direkte Veresterung der Säure mit Phenol erhalten wird, wenn ein Gemisch der beiden Ausgangsverbindungen in Gegenwart von Phosphorpentoxyd oder einer Polyphosphorsäure, die über 750/0 P205 enthält, erhitzt wird. Die hinsichtlich Reaktionsdauer, Ausbeute und Reinheit des Reaktionsproduktes günstigste Reaktionstemperatur liegt zwischen 80 und 120° C.It has now been found that the 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid phenyl ester is obtained by direct esterification of the acid with phenol when a mixture of both starting compounds in the presence of phosphorus pentoxide or a polyphosphoric acid, which contains over 750/0 P205 is heated. Regarding reaction time, yield and purity of the reaction product, the most favorable reaction temperature is between 80 and 120 ° C.
Die Anwendung einer Polyphosphorsäure, die über 75°/o P205 enthält, ist erforderlich, denn bei niedrigerem P205 Gehalt fällt die Esterausbeute sehr stark. Schon bei einem P205-Gehalt von 71 °o wird überhaupt kein Phenylester gebildet. Mit steigendem P205 Gehalt der Polyphosphorsäure steigt die Esterausbeute. Sie ist besonders hoch, wenn eine Polyphosphorsäure mit über 800/1 P205 verwendet wird.The use of a polyphosphoric acid containing more than 75% P205, is necessary, because the ester yield drops significantly at a lower P205 content strong. Even at a P205 content of 71 ° o, no phenyl ester is formed at all. The ester yield increases as the P205 content of the polyphosphoric acid increases. she is especially high if a polyphosphoric acid with over 800/1 P205 is used.
Die beim Verfahren gemäß der Erfindung erzielte Phenylesterausbeute hängt von der angewendeten Menge Phenol und von der angewendeten Menge Phosphorpentoxy# oder Polyphosphorsäure ab. Bei Anwendung von Phosphorpentoxyd erhält man die besten Ausbeuten reit 5 bis 8 Mol Phenol pro Mol Säure, während man b°i Anwendung einer Polyphosphorsäure die besten Ausbeuten mit 2,5 bis 4,0 Mol Phenol pro Mol Säure erhält. Die angewendete Menge Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure, die zu besonders guten Ausbeuten führt, entspricht 1,5 bis 3,0 Mol P205 pro Mol 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure.The phenyl ester yield obtained in the process according to the invention depends on the amount of phenol used and the amount of phosphorus pentoxy # or polyphosphoric acid. The best results are obtained when using phosphorus pentoxide Yields from 5 to 8 moles of phenol per mole of acid, while b ° i using a Polyphosphoric acid gives best yields with 2.5-4.0 moles of phenol per mole of acid receives. The amount of phosphorus pentoxide or polyphosphoric acid used, which is too particular leads to good yields, corresponds to 1.5 to 3.0 moles of P205 per mole of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid.
Beispiel 1 Ein Gemisch von 5,0 g 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure, 10,0 g Phenol und 15,0 g Polyphosphorsäure mit einem Gehalt von 82,7°/o P205 wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 100° C erhitzt; worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen wird. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und der Filterrest, der aus stark verunreinigten 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäurephenylester besteht, wird mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung ausgewaschen und bei 75° C getrocknet.Example 1 A mixture of 5.0 grams of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid, 10.0 g phenol and 15.0 g polyphosphoric acid with a content of 82.7 ° / o P205 is under Stir heated to 100 ° C for 2 hours; whereupon the reaction mixture in 100 ml Water is poured. The mixture obtained is filtered and the filter residue, the consists of heavily contaminated 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid phenyl ester, is washed with a dilute sodium carbonate solution and dried at 75 ° C.
Der unreine Phenylester wird in 150 ml heißem Benzol gelöst und zur Entfernung einer geringen Menge unlöslicher Substanz filtriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Die erhaltene gelbe Kristallmasse, 6,1 g, besteht aus noch unreinem 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäurephenylester, Schmelzpunkt 147 bis 149° C. Ausbeute 81,8 Zur weiteren Reinigung kann eine Mischung von 5,0 g des gelben noch unreinen Phenylesters, 0,3 g Zinkstaub, 0,3 g Ammoniumchlorid und 50 ml Äthanol, 960/" 10 Minuten unter Rühren gekocht werden, worauf 0,3 g Entfärbungskohle zugesetzt und das Gemisch erneut 5 Minuten unter Rückfluß gekocht wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert, und das Filtrat wird mit 50 ml Wasser versetzt, worauf die erhaltene Lösung auf 5° C abgekühlt wird. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle des Phenylesters werden bei 75° C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,5 g 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäurephenylester, Schmelzpunkt 148 bis 150° C, oder 73,6 %. Wenn diese Reinigungsstufe nicht mit dem aus Benzol umkristallisierten gelben Phenylester mit Schmelzpunkt 147 bis 149° C, sondern mit dem für die Umkristallisation verwendeten unreinen Phenylester durchgeführt wird, steigt die Ausbeute auf 78 °/o.The impure phenyl ester is dissolved in 150 ml of hot benzene and filtered to remove a small amount of insoluble matter and the filtrate is evaporated to dryness. The yellow crystal mass obtained, 6.1 g, consists of the still impure 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid phenyl ester, melting point 147 to 149 ° C. Yield 81.8 For further purification, a mixture of 5.0 g of the yellow, still impure Phenyl ester, 0.3 g zinc dust, 0.3 g ammonium chloride and 50 ml ethanol, 960 / " 10 minutes are boiled with stirring, whereupon 0.3 g decolorizing charcoal is added and the mixture is refluxed again for 5 minutes. The resulting suspension is filtered, and 50 ml of water are added to the filtrate, whereupon the resulting solution is cooled to 5 ° C. The precipitated white crystals of the phenyl ester are dried at 75 ° C. The yield is 4.5 g of 2-hydroxy-4-amino -benzoic acid phenyl ester, melting point 148 to 150 ° C., or 73.6% If this purification step is not carried out with the yellow phenyl ester recrystallized from benzene with melting point 147 to 149 ° C., but with the impure phenyl ester used for the recrystallization d, the yield increases to 78%.
Bei Anwendung einer Polyphosphorsäure mit 80,8 °/o P205 beträgt die Ausbeute an aus Benzol umkristallisiertem Phenylester mit Schmelzpunkt 147 bis 149° C 80,0 °/o, während sie bei Anwendung einer Polyphosphorsäure mit 84,0 °/o P2 0S 84,0 °/o und bei Anwendung einer Polyphosphorsäure mit 88,5"/, P205 86,60/, beträgt. Beispiel 2 Ein Gemisch von 5,0 g 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure, 20,0 g Phenol und 10,0 g Phosphorpentoxyd wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 100° C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet wird. Der aus Benzol umkristallisierte unreine 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäurephenylester ist hellbraun und schmilzt bei 149 bis 150° C. Ausbeute 80 °/o. Der Ester kann durch Lösen in heißem Äthanol und Zusatz eines gleichen Volumens Wasser in weiße Kristalle umgewandelt werden, die bei 149 bis 150° C schmelzen. Ausbeute 67,5 °/a.If a polyphosphoric acid with 80.8% P205 is used, this is Yield of phenyl ester recrystallized from benzene with a melting point of 147 ° to 149 ° C 80.0%, while when using a polyphosphoric acid it is 84.0% P2 0S 84.0% and when using a polyphosphoric acid with 88.5 "/, P205 is 86.60 /. Example 2 A mixture of 5.0 g of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid, 20.0 g of phenol and 10.0 g of phosphorus pentoxide is heated to 100 ° C. for 2 hours with stirring, whereupon the reaction mixture is worked up in the manner described in Example 1. The impure 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid phenyl ester recrystallized from benzene is light brown and melts at 149 to 150 ° C. Yield 80%. The ester can through Dissolve in hot ethanol and add an equal volume of water to form white crystals that melt at 149 to 150 ° C. Yield 67.5 ° / a.
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