DE10340012A1 - Vorrichtung zur Gas-oder Flüssigkeitsabscheidung aus mikrofluidischen Durchflusssystemen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf das technische Gebiet von mikrofluidischen Durchflusssystemen, bei denen eine Gas- bzw. Flüssigkeitsabscheidung erfolgt, die vorzugsweise lageunabhängig betrieben werdne kann. Die erfindungsgemäße Vorrichtung zeichnet sich durch eine kombinierte Verwendung einer hydrophilen und hydrophoben Membran aus.

Description

• Die Erfindung bezieht sich auf das technische Gebiet von mikrofluidischen Durchflusssystemen, bei denen eine Gas- bzw. Flüssigkeitsabscheidung erfolgt, die vorzugsweise lageunabhängig betrieben werden kann.
• Der Anwendungsbereich mikrofluidischer Durchflusssysteme ist vielfältig und liegt unter anderem in der Analysetechnik zur medizinischen Diagnostik. Insbesondere in der modernen Diagnostik findet hierbei der Einsatz mikrofluidischer Systeme häufig Anwendung. Dies ist u.a. dadurch begründet, dass es in der modernen Diagnostik immer mehr Bestrebungen gibt, den Zustand eines Patienten kontinuierlich zu überwachen. Aufgrund kontinuierlicher Analyseergebnisse ist es somit möglich, eine optimale Diagnose sowie Therapie für den Patienten individuell erzielen zu können. Für eine kontinuierliche Überwachung eines Patientenzustandes muss sich der Patient jedoch einer fortdauernden Untersuchung unterziehen, sodass der Patient gezwungen wird, ein entsprechendes Analysesystem stets bei sich zu tragen. Sind derartige Langzeituntersuchungen nicht nur für den stationären Aufenthalt in einem Krankenhaus vorgesehen, sondern sollen sich auch für den Alltag eines Patienten als tauglich erweisen, werden hierdurch bedingt hohe Anforderungen an ein komfortables Handling des Analysesystems gestellt. Hieraus ergibt sich zwingend, die Größe der eingesetzten Analysesysteme weitestgehend zu minimieren, sodass der Patient das System im Alltag unauffällig und wenig störend mit sich führen kann. Dem Patient soll hierbei ein möglichst kleines sowie robustes Gerät zur Verfügung gestellt werden, sodass die betreffende Person in ihrer Bewegungsfreiheit nur minimal eingeschränkt wird.
• Eine kontinuierliche oder zumindest quasi kontinuierliche Überwachung eines Patientenzustandes auch außerhalb des stationären Bereiches ist in der Medizin, insbesondere in dem Gebiet des Diabetesmonitoring wünschenswert. Durch eine kontinuierliche Überwachung des Glucosespiegels können einerseits drohende hypoglykämische Zustände, die zum Tod des Patienten führen können, rechtzeitig erkannt werden als auch andererseits eine Warnung vor hyperglykämischen Zuständen erfolgen, die in der Regel mit Langzeitschäden (Erblindung, Gangräne, usw.) verbunden sind. Es sind daher in letzter Zeit erhebliche Anstrengungen unternommen worden, eine kontinuierliche Überwachung des Blutzuckerspiegels eines Patienten zu ermöglichen. Im Nachfolgenden wird ohne Beschränkung auf die Allgemeinheit der Einsatz mikofluidischer Durchflusssysteme am Beispiel der Glucosekonzentrationsmessung bei Diabetes näher beschrieben.
• Konventionelle Wege den Glucosegehalt von Blut zu überwachen, werden häufig durch tragbare Vorrichtungen, sogenannte Blutzuckermessgeräte, verwirklicht. Ein Nachteil dieser Analysemethode liegt jedoch darin, dass zunächst eine Wunde zur Blutentnahme in einen Körperteil des Patienten erzeugt werden muss, bevor der Patient anschließend das Blut auf ein analytspezifisches Testelement aufgeben kann. Das Testelement wird in einem tragbaren Analysegerät, welches der Patient stets mit sich führen muss, eingeführt und analysiert. Das komplexe sowie auch schmerzhafte Verfahren beschränkt den Anwendungsbereich im Regelfall auf Einzelmessungen und ist deshalb insbesondere für Patienten mit einer schweren Diabetes nur unzureichend. Um eine kontinuierliche Überwachung des Glucosegehaltes zu realisieren, muss das Analysesystem folglich eine beständige Analyse der Körperflüssigkeit des Patienten gewährleisten können.
• Im Stand der Technik stellt die Mikrodialysetechnik heutzutage ein verlässliches Verfahren dar, um Analytkonzentrationen kontinuierlich zu überwachen. Der Patient kann bei geringer Größe des Analysesystems dieses unauffällig und ohne große Behinderung im Alltag mit sich tragen und es zur regelmäßigen Kontrolle anwenden. Hierzu wird eine kleine Mikrodialysesonde leicht und für den Patienten wenig traumatisch in den Körper eingeführt. Zur Analytbestimmung wird eine Perfusionsflüssigkeit durch einen Katheter geleitet, wobei sich die Perfusionsflüssigkeit in einem Austauschbereich in Kontakt mit einer Körperflüssigkeit befindet und Substanzen aus der Körperflüssigkeit aufnimmt. Diese angereicherte Perfusionsflüssigkeit, das Dialysat, wird dann zu einer Analyseeinheit weitergeleitet, die z. B. die Glucosekonzentration im Dialysat vermisst. Im Stand der Technik sind eine Reihe von Mikrodialysesonden bekannt, für die an dieser Stelle stellvertretend lediglich auf die, in der deutschen Patentanmeldung 10010587.4 beschriebene Anordnung, verwiesen wird.
• Bei der Mikrodialyse ergeben sich jedoch zahlreiche Erfordernisse im Bereich des Fluidhandlings, um die Funktionsfähigkeit des Mikrodialysesystems gewährleisten zu können. Unter anderem muss für eine exaktes Analysenergebnis die Flüssigkeit innerhalb der Mikrodialyse blasenfrei vorliegen, da nur so ein reproduzierbarer Flüssigkeitstransport erfolgt und eine exakte Analytbestimmung möglich ist.
• Im Stand der Technik sind mehrere Möglichkeiten zur Gasabscheidung aus Flüssigkeiten offenbart, wobei sich diese Vorrichtungen jedoch nicht für eine Anwendung im mikrofluidischen Bereich eignen. Des weiteren können die meisten Systeme nicht lageunabhängig betrieben werden. Der Zweck von Mikrosystemen in der medizinischen Diagnostik ist es jedoch ein transportables Analysesystem bereitzustellen, das eine permanente Überwachung zulässt. Dies erfordert jedoch u. a. einen lageunabhängigen Betrieb des transportablen Systems.
• Das Patent EP 0 552 090 B1 offenbart ein Device zum Abtrennen von Gasen aus Flüssigkeiten, das aufgrund einer entsprechenden Flüssigkeitsführung lageunabhängig betrieben werden kann. Das Device ist jedoch nicht für einen Gebrauch im Bereich des Mikrofluidischen Durchflusssystem vorgesehen. In dem Device wird die Flüssigkeit durch Flüssigkeitskanäle geleitet, in denen eine Gasabscheidung erfolgt. Die Kanäle sind mit einer hydrophoben Membran verbunden, so dass das Gas durch die hydrophobe Membran in die Atmosphäre der Umgebung entweichen kann. Ein Nachteil der beschriebenen Vorrichtung ist der komplexe Aufbau des Systems, der sich u. a. bei den Herstellungskosten für eine derartige Vorrichtung widerspiegelt. Dies ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn derartige Vorrichtungen in einem vorgesehenen Anwendungsgebiet als austauschbare Einmalartikel vorgesehen sind. Insbesondere im Bereich der Mikrodialyse zeigen jedoch Erfahrungen, dass flüssigkeitsberührende Teile wie z.B. Gasabscheider häufig in Form eines disposiblen Mikrodevices verwendet werden. Eine Anwendung des beschriebenen System für eine Mikrodialysevorrichtung würde sich in dem geschilderten Beispiel folglich als zu aufwendig und teuer erweisen.
• Des weiteren wird in dem Dokument EP 0 787 503 ein System zur lageunabhängigen Gasabscheidung offenbart, bei dem durch eine hydrophobe Membran Gas aus einer Flüssigkeit entweichen kann. Das System weist zwar zunächst einen einfachen Aufbau auf, der jedoch die Funktionalität der Vorrichtung nachteilig beeinflusst. Aufgrund des einfachen Aufbaus der Vorrichtung kommt es u. a. im Bereich des Membransystems zu keiner hinreichende Reduktion der Fließgeschwindigkeit, so dass keine vollständige Gasabscheidung aus der Flüssigkeit gewährleistet werden kann. Eine derartige Vorrichtung erweist sich folglich, insbesondere für Systeme bei denen ein exakt reproduzierbarer Flüssigkeitstransport gegeben sein muss, als unzureichend.
• Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde eine Vorrichtung zur Gas- oder Flüssigkeitsabscheidung in einem mikrofluidischen System zur Verfügung zu stellen. Das System soll dabei trotz eines einfachen Aufbaus eine im wesentlichen hinreichende Gas- bzw. Flüssigkeitsabscheidung aus einem Fluid gewährleisten und vorzugsweise lageunabhängig betrieben werden können.
• Die Erfindung wird durch die unabhängigen Ansprüche beschrieben. Vorteilhafte Ausführungsformen ergeben sich gemäß der abhängigen Ansprüche.
• Die Erfindung beinhaltet eine Vorrichtung zur Gasabscheidung in einem mikrofluidischen System. Die Vorrichtung weist eine fluidische Zuleitung auf, die mindestens in einem Bereich eine hydrophobe Membran beinhaltet durch die Gas innerhalb der Zuleitung entweichen kann. Des weiteren beinhaltet die Vorrichtung eine Ableitung mit einer hydrophilen Membran. Zu- und Ableitung der Vorrichtung sind dabei so miteinander fluidisch verbunden, dass eine Flüssigkeit, die durch die Zuleitung in die Ableitung fließt, die hydrophile Membran passieren muss. Die hydrophile Membran ist dabei im wesentlichen nur für Flüssigkeiten permeabel, so dass Gas in der Zuleitung zurück gehalten wird, während die Flüssigkeit durch die Ableitung abfließen kann.
• Des weiteren ist Gegenstand der Erfindung eine Vorrichtung zur Flüssigkeitsabscheidung aus einem mikrofluidischen System. Die Vorrichtung weist analog zu dem System zur Gasabscheidung eine fluidische Zu- und Ableitung auf, die ebenfalls jeweils mit einer Membran versehen sind. Hierbei beinhaltet die fluidische Zuleitung jedoch komplementär zu der Vorrichtung zur Gasabscheidung eine hydrophile Membran. Entsprechend weist die Ableitung eine hydrophobe Membran auf. Zu- und Ableitung sind dann so miteinander fluidisch verbunden, dass ein Gas, das in dem System transportiert wird und von der Zuleitung hin zur Ableitung fließt, die hydrophobe Membran passieren muss.
• Die erfindungsgemäßen Systeme zur Flüssigkeits- bzw. Gasabscheidung ist durch die Kombination einer hydrophilen Membran mit einer hydrophoben Membran gekennzeichnet. Auf diese Weise wird eine Separierung von verschiedenen Phasen eines Fluids durch einen einfachen Aufbau sicher gewährleistet.
• Hierbei bedingt die Membran der Ableitung den eigentlichen Phasenseparationsschritt, da ausschließlich eine Phase des Fluids, für die die Membran permeabel ist, durch die Membran und folglich durch die Ableitung abfließen kann. Die zu separierende Phase wird somit zunächst innerhalb der Zuleitung zurückgehalten, wo sie dann durch die Membran der Zuleitung entweichen kann. Die Membran der Zuleitung verhindert auf diese Weise eine zu starke Anreicherung der zu separierenden Phase innerhalb der Zuleitung, die die Funktionalität der Vorrichtung beeinträchtigen könnte. Ein zuverlässiger Betriebszustand der Vorrichtung wird somit auch langfristig gewährleistet.
• Eine Kombination der hydrophilen bzw. hydrophoben Membranen und folglich der Aufbau der Vorrichtung kann erfindungsgemäß auf vielfältige Weise erfolgen, so dass die Erfindung auf keine spezifische Ausgestaltung beschränkt ist. Beispielsweise kann eine erfindungsgemäße Vorrichtung in eine Schlauchleitung integriert werden, wobei ein erster Bereich der Schlauchleitung, der als Zuleitung der Vorrichtung angesehen werden kann, dann eine entsprechende Membran aufweist. Innerhalb des Schlauches wird weiterhin eine Membran in der Weise integriert, dass die Membran in Form einer semipermeablen Trennschicht den ersten und einen zweiten Bereich des Schlauches voneinander trennt. Der erste und der zweite Bereich stellen dann die Zu- bzw. Ableitung des Systems dar. Erfindungsgemäß muss dabei die Membran derartig im Schlauch integriert werden, dass eine fluidische Abdichtung zwischen Membran und Schlauch erfolgt, so dass ausschließlich Fluid, für das die Membran permeabel ist, in den Bereich des Schlauches (Ableitung) jenseits der Membran abfließen kann. Es ist natürlich auch denkbar, Zu- und Ableitung als voneinander unabhängige Bauelemente zunächst zu realisierten, bevor anschließend die Elemente während eines Herstellungsverfahrens fluidisch miteinander verbunden werden. Im beschriebenen Beispiel wird dann z. B. zunächst ein erstes Schlauchende, welches als Ableitung vorgesehen ist, mit einer Membran verschlossen und anschließend mit einem weiteren Schlauchende, der Zuleitung, verbunden. Hierbei werden die Enden der Zu- bzw. Ableitung z. B. miteinander verklebt.
• Als Membran im Rahmen der Erfindung können jegliche Materialien verwendet werden, die eine auf das Anwendungsgebiet angepasste entsprechende Permeabilität für ausschließlich eine Phase eines Fluids aufweisen. Des weiteren muss das Material auf das jeweilige Anwendungsgebiet so abgestimmt werden, dass sich Fluid und Vorrichtung zueinander inert verhalten. Alterungseffekte oder Quellungseffekte der Membranen können somit weitestgehend minimiert werden. Beispielhaft erweisen sich für eine hydrophobe Membran die Materialien PP (Polypropylen) oder PTFE (Poly-Tetrafluorethylen) als geeignet sowie PA (Polyamid) oder PVDF (Polyvinylidenfluorid) oder PVP (Polyvinylpyrrolydon) als hydrophiles Material eingesetzt werden können. Als hydrophil werden Memrane bezeichnet, die beim Kontakt mit Wasser dieses spontan in ihre Poren aufsaugen. Dies kann durch die Eigenschaften des Grundmaterials, eines Legierungsbestandteils (sogenannten Polymerlegierungen) oder durch eine Beschichtung der Porenoberflächen mit einer hydrophilen Schicht z.B. einem Tensid einem unvernetzten oder einem vernetzten hydrophilen Polymer (z.B. Hydroxypropylencellulose oder PVP) erfolgen. Als hydrophob bezeichnet man Membranen, die durch Wasser nicht spontan benetzt werden. Solche Membranen erhält man entweder aus hydrophoben Grundmaterialien, wie z.B. PP (Poly-propylen) oder PTFE (Poly-Tetrafluorethylen) oder durch Beschichtung der Porenoberflächen mit einer hydrophoben Schicht z.B. einer Perfluorverbindung oder einem Silan. Die Porengrößen der Membranen können ebenfalls an das jeweilige Anwendungsgebiet angepasst werden, so dass zum einen eine hinreichende Abtrennung einer Fluidphase gewährleistet wird, und es zum anderen zu keinen Verstopfungen der Poren kommt. Die Abtrennung von feinsten Gasblasen oder Flüssikgkeitstropfen fällt dabei in den Bereich der Mikrofiltration. Die Porengrößen bei der Mikrofiltration umfaßen einen Bereich, der nach unten hin mit der Ultrafiltration und nach oben hin mit der Feinfiltration überlappt. Üblicherweise liegen die Porengrößen für die Mikrofiltration zwischen 0,1 μm und 10 μm. Die Wahl der Porenfeinheit im Rahmen der Erfindung richtet sich sowohl nach der Verfügbarkeit und Kompatibilität der Materialien, als auch nach den angestrebten Betriebsbedingungen. Je kleiner die Poren gewählt werden, desto feinere Gasblasen bzw. Flüssigkeitströpfchen können abgeschieden werden, wobei gleichzeitig jedoch in der Regel die Permeabilität der Membran sinkt. Insbesondere für Membranen, die Flüssigkeit permeiren lassen, kann dies ein limitierender Faktor sein. Durch größere Membranflächen kann dieser Effekt jedoch ausgeglichen werden. Typische Porengröße, die sich im Bereich der Mikrodialyse als geeignet erweisen, liegen z. B. im Bereich von 0,1 μm bis 0,5 μm.
• Die erfindungsgemäße Einrichtung kann darüber hinaus genutzt werden, um zusätzlich eine Sterilfiltration des Fluids , wie nachfolgend noch näher erläutert wird, durchzuführen. Hierfür erweisen sich Membranen mit einer Porengröße von 0,45 bzw. 0,22 μm als vorteilhaft.
• In einer vorteilhaften Ausführungsform werden als Membranen Mikrofiltrationshohlfasermembran verwendet, wobei die hydrophobe und/oder hydrophile Membran in Form einer Hohlfasermembran ausgestaltet sein kann. Wird sowohl die hydrophile als auch die hydrophobe Membran in Form einer Hohlfaser verwendet, werden die Membranen ineinander angeordnet, so dass z. B. in einer Vorrichtung zur Gasabscheidung die hydrophile Mikrofiltrationsmembran zumindest zum Teil innerhalb eines Bereiches der hydrophoben Mikrofiltrationsmembran eingeschoben wird, wobei das jeweilige Ende der Membranen mit der Zu- bzw. Ableitung durch Verkleben fluidisch abgedichtet wird. Im beschriebenen Beispiel besitzt die hydrophile Mikrofiltrationshohlfasermembran somit einen Außendurchmesser, der kleiner ist als der Innendurchmesser der hydrophoben Mikrofiltrationsmembran.
• Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist einfach aufgebaut und kann problemlos auch im Mikromaßstab durch im Handel erhältliche Bauelemente produziert werden. Beispielsweise wird hierfür eine handelsübliche PTFE-Hohlfasermembran (Poly-Tetra-Fluor-Ethylen) verwendet. Der Außendurchmesser einer derartigen Hohlmembran beträgt dann z. B. 1,7 mm, wobei sich ein Innendurchmesser von ca. 1 mm ergibt. Eine entsprechende mikroporöse hydrophile PVDF-Hohlfasermembran (Polyvinylidenfluoride) besitzt dann einen entsprechend zur hydrophoben Membran verkleinerten Außendurchmesser von ca. 0,45 mm und einen um ca. 0,1 mm reduzierten Innendruchmesser. Derartige Membranen, werden wie beschrieben z. B. von den Firmen Gore in München oder der Firma Memtec Corp. Australien geliefert. Als Zu- und oder Ableitung der Vorrichtung werden beispielsweise Silikonschläuche verwendet, in denen die Membrane wie beschrieben integriert sind. Natürlich kann auch die Zu- und/oder Ableitung der Vorrichtung vollständig durch die Hohlfasermembran gebildet werden, so dass keine zusätzlichen Elemente für die Zu- und Ableitung vorgesehen sind. Wird eine derartige Vorrichtung beispielsweise in ein Mikrodialysesystem integriert, wird die Zu- und Ableitung der Vorrichtung in Form von Hohlfasermembranen jeweils direkt fluidisch mit den Schläuchen des Mikrodialysesystems beispielsweise über einen Zweikomponentenkleber verbunden. In einer Vorrichtung, wie beschrieben, wird dann nach dem Aushärten des Klebstoffes die hydrophile Membran in das Ende der hydrophoben Membran eingeschoben. Das Ende der hydrophoben Membran wird anschließend mit dem Ende der hydrophilen Membran ebenfalls verklebt. Im angeführten Beispiel wird die Klebemasse dabei sowohl als mechanisches Verbindungselement als auch als fluidische Dichtung verwendet. Vorteilhafterweise wird jedoch die Vorrichtung reversibel mit dem Mikrodialysesystem verbunden, so dass die Vorrichtung bei Bedarf als disposible Einheit ausgetauscht werden kann.
• Wird die Vorrichtung im Bereich der Mikrodialyse verwendet, sollte weiterhin bei der Auswahl der Materialien, die zur Herstellung der Systeme verwendet werden, darauf geachtet werden, dass das Material mit dem Dialysat bzw. Mikroperfusat kompatibel ist und es zu keinen Veränderungen kommt, die die Konzentration des zu bestimmenden Analyten oder die Analyse als solche unvorhersehbar beeinflussen.
• Versuche mit Vorrichtungen, wie oben beschrieben, haben gezeigt, dass bei einem Fluid aus einem Luftwassergemisch im Volumenverhältnis von 1:1 und einer Fließgeschwindigkeit von 0,3 bis 3 μl/m, eine im wesentlichen vollständige Separation von Luftblasen und Wasser erreicht werden konnte.
• Soll die Anwendung der Vorrichtung auch für wesentlich höhere Fließgeschwindigkeiten geeignet sein, so kann in einer vorteilhaften Ausführungsform die Fließgeschwindigkeit im Bereich der Membranen zunächst verlangsamt werden. Wird die Länge und/oder der Durchmesser der verwendeten Membranen soweit vergrößert, dass es zur Reduktion der Fließgeschwindigkeit kommt, und somit eine ausreichend lange Verweilzeit des Fluids im Austauschbereich gewährleistet ist, wird hierdurch die Phasenseparation unterstützt.
• In einer bevorzugten Ausführungsform beinhaltet ein mikrofluidisches Durchflusssystem mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung weiterhin eine Pumpe, mittels der die Fließgeschwindigkeit der Flüssigkeit gesteuert wird. Auf diese Weise ist neben einem Einfluss auf die Phasenseparation auch eine exakte Bestimmung der durchströmenden Flüssigkeitsmenge möglich, wobei sich eine Bestimmung des Fluidstroms z. B. insbesondere bei der Messung von Analysekonzentrationen als notwendig erweist. Wird eine Vorrichtung, wie beschrieben, zur Gasabscheidung in dem Bereich der Mikrodialyse eingesetzt und wird die Vorrichtung in Flussrichtung vor der Pumpe installiert, ist sicher gestellt, dass keine Gasblasen gefördert werden, die ein gemessenes Flüssigkeitsvolumen verfälschen würden. Basierend auf einer exakten Volumenbestimmung des transportierten Dialysats kann nun eine genaue Glucosekonzentration berechnet werden.
• Das System kann darüber hinaus vorzugsweise lageunabhängig betrieben werden, sodass die Vorrichtung auch für den alltäglichen Gebrauch im Bereich einer kontinuierlichen Diagnostik geeignet ist. Um einen lageunabhängigen Betrieb der Vorrichtung gewährleisten zu können, weist die Zuleitung im wesentlichen in allen Raumrichtungen ein entsprechendes Membransystem auf. Die zu separierende Phase kann dann unabhängig von der Lage der Vorrichtung und der Dichte der zu separierende Phase aus der Zuleitung durch die Membran bzw. das Membransystem entweichen.
• Versuche, mit den beschriebenen Systemen zeigen folglich, dass das erfindungsgemäße System trotz des einfachen Aufbaus eine im wesentlichen vollständige Separation zweier Phasen eines Fluids erlaubt und den Betriebsbedingungen z. B. in einem Mikrodialysesystem im vollem Umfang genügt.
• Zur Anwendung im Bereich der Mikrodialyse ist das System weiterhin mit einer Mikrodialysesonde sowie einem Flüssigkeitsreservoir, wie nachfolgend näher beschrieben, verbunden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Vorrichtung stromaufwärts bezüglich der Mikrodialysesonde im Mikrodialysesystem positioniert. Hierbei dient das System der Mikroanalyse – wie bereits beschrieben – zur Bestimmung mindestens einer Konzentration eines Analyten in einer Körperflüssigkeit. Die Bezeichnung Analyt umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung sämtliche möglichen Analyten, wie z. B. Glucose, Lactat, Proteine, Mineralien und Neurotransmitter. Der Begriff "Körperflüssigkeit" kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung sämtliche möglichen Körperflüssigkeiten wie insbesondere interstitielle Flüssigkeit, Blut und Hirnflüssigkeit umfassen. Das System ist in erster Linie zur kontinuierlichen Diagnostik beim Menschen konzipiert, es sollen jedoch auch andere mögliche Anwendungen, z. B. am Tier, mit umfasst sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird dabei der Begriff Mikrodialysesystem für eine Ausführungsformen verwendet, bei denen über eine Membran ein Stoffaustausch zwischen dem Außenraum und einer Perfusionsflüssigkeit stattfindet. Mikrodialysesysteme, die im Stand der Technik bekannt sind, werden beispielsweise in den Dokumenten EP 0 649 628 und US 5,174,291 beschrieben. Die Vorrichtung eignet sich jedoch z. B. auch für Verfahren, die im allgemeinen als Ultrafiltration bezeichnet werden. Hierbei wird zunächst durch eine Membran im Ultrafiltrationssystem eine Filtration der das System umgebenden Körperflüssigkeit erzielt. Die Membran der Ultrafiltration dient vor allem dazu, höher-molekulare Stoffe, die die Analyse stören, bzw. eine Alterung des Sensors hervorrufen, auszuschließen. Die Dokumente US 4,777,953 und US 4,832,034 beschreiben beispielhaft das Verfahren der Ultrafiltration. Der Austauschbereich, in dem die Membran des Ultrafiltrationssystem vorliegt, weist vorzugsweise eine längliche Gestalt auf, so dass er die Form eines Stabes besitzt. Das Ende des Stabes kann beispielsweise spitz ausgeführt sein, so dass eine Einführung in den menschlichen Körper erleichtert wird. Im Stand der Technik existieren eine Vielzahl verschiedener Typen von Applikationsbestecken, auf die an dieser Stelle nicht näher eingegangen wird. Es sei lediglich stellvertretend auf die Dokumente WO 97/14468 (TFX Medical Inc.) und WO 95/20991 (CMA Microdialysis Holding AB) hingewiesen.
• Im Messbereich der Analyseeinheit ist mindestens ein Sensor zur Detektion eines Analyten angeordnet. Zur Detektion von Glucose kann z. B. eine Metallelektrode verwendet werden, die an ihrer Oberfläche mit Glucoseoxidase oder einem glucoseoxidasehaltigen Reagenzgemisch beschichtet ist. Es kann aber beispielsweise auch gelöste Glucoseoxidase in die Messzelle hinzugegeben werden. Dieses Messverfahren ist z. B. im Dokument EP B 0 393 054 beschrieben. Als ein wesentlicher Aspekt für eine exakte Detektion der Analytkonzentration wird hierbei ein blasenfreier Transport der Flüssigkeit beschrieben, so dass kein Gas an den Elektroden vorliegt, was zu undefinierten Zuständen führen würde.
• Weiterhin ist es für eine Durchführung einer Mikrodialyse vorteilhaft, ein Reservoir für Perfusionsflüssigkeit und/oder ein Reservoir zur Aufnahme von Dialysat nach der Analyse vorzusehen, das direkt oder über einen Kanal mit dem Austauschbereich verbunden ist. Zum Transport von Perfusionsflüssigkeit durch den Austauschbereich und hin zum Sensorbereich ist eine Pumpe vorgesehen. Eine solche Pumpe kann beispielsweise im Druckbetrieb arbeiten und somit Flüssigkeit aus dem Reservoir für Perfusionsflüssigkeit herausdrücken oder aber sie kann auch im Saugbetrieb arbeiten und Flüssigkeit durch das System hindurchziehen. Weiterhin kann eine Pumpe beispielsweise so angeordnet sein, dass sie Flüssigkeit aus dem Fluidreservoir herauszieht und dem Austauschbereich zuführt. Letztere Variante kann analog einer konventionellen Schlauchpumpe ausgeführt sein, bei der durch ein von außen angreifendes Rollenelement Flüssigkeit durch Zusammenquetschen eines zusammendrückbaren Bereiches des Fluidkanals verschoben wird. Entsprechende Systeme, sind beispielsweise im Bereich der "implanted delivery devices" gebräuchlich. Exemplarisch sei an dieser Stelle auf das Dokument WO99/41606 aus dem Bereich der Mikrodialyse, verwiesen. Hierbei zeigt sich im Stand der Technik, dass in der Mikrodialyse beispielsweise Kanäle mit einem Durchmesser im Bereich von 10-1000 μm eingesetzt werden, wobei sich eine Kanallänge im Bereich einiger Zentimeter ergibt. Für eine linearer Flussraten von etwa 1 cm/min erweisen sich somit Drücke im Bereich weniger Millibar als hinreichend. Weiterhin weisen solche Systeme eine mit dem Sensor verbundene Auswerteeinheit auf, die zur Umwandlung von Sensorsignalen in Konzentrationswerte des Analyten dienen.
• Für die Vorrichtung zur Abscheidung von Flüssigkeit aus einem Gas sind ebenfalls vielfältige Anwendungsgebiete denkbar, wie z. B. in dem Bereich der Medizintechnik. Beispielsweise erfolgt eine Anwendung im Gebiet der künstlichen Beatmung, wo die Vorrichtung zur Entfernung von Flüssigkeitstropfen aus einem befeuchteten Gasstrom, eingesetzt werden kann. Weitere Anwendungsgebiete sind z. B. Analysesysteme, die zur Analyse der Atemluft verwendet werden.
• Besonders in dem Anwendungsgebiet der Analytik zeigt sich, dass es häufig zu Messwertfehlern kommt, die durch Flüssigkeitstropfen im Gasanalysegerät verursacht werden. Diese entstehen z.B. in dem das von Menschen ausgeatmete Gas im Analysesystem eine Abkühlung von der Körpertemperatur erfährt. Bei Kontakt mit dem Analysesystem findet eine Auskondensation des in der Atemluft enthaltenen Wassers statt. Eine erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht beispielsweise das Abscheiden von Wasser in flüssiger Form aus der Atemluft, bevor diese in ein CO₂-Analysegerät geleitet wird. Wird die Vorrichtung – wie beschrieben – zur Flüssigkeitsabscheidung eingesetzt, erweist es sich als vorteilhaft, die flüssigkeitspermeable Membran vor dem Gebrauch der Vorrichtung zunächst mit Flüssigkeit benetzt wird, so dass zu Beginn der Messung kein Gas durch die trockene Membran entweichen kann. Eine exakte Analyse eines Gasstroms wird somit während des gesamten Messablaufes gewährleistet.
• Darüber hinaus ergeben sich weitere Anwendungsgebiete in der Analytik sowie bei der Synthese hochreiner Substanzen, bei denen jeweils im Mikromaßstab gearbeitet wird, sodass die erfindungsgemäßen Vorrichtungen generell auf kein spezielles Anwendungsgebiet beschränkt sind.
• Prinzipiell sind auch zu den beschriebenen Anwendungsgebieten komplementäre Verwendungsmöglichkeiten denkbar, so dass z. B. eine erfindungsgemäße Vorrichtung auch zum Begasen einer Flüssigkeit verwendet werden kann. Versuche haben gezeigt, dass bei einer zuvor entgasten Lösung, die mit einer Flussrate von 1,2 μl/min durch die erfindungsgemäße Vorrichtung fließt, eine vergleichbare Begasung der Flüssigkeit erlangt werden kann, wie sie auf konventionellem Wege durch die Begasung mit einem Siliconschlauch gleichem Durchmessers, erzielt wird.
• Das erfindungsgemäße System kann vorzugsweise bei Normaldruck betrieben werden, wobei die üblichen Schwankungen des Umgebungsdruckes die Abscheidung der zu separierenden Phase im wesentlichen nicht beeinträchtigen.
• Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist weiterhin auf keine vorgegebene Anwendungszeit in einem System beschränkt, da stets eine Ableitung der zu separierenden Phase durch die Zuleitung erfolgt. Dennoch ist darauf zu achten, dass die Funktionsfähigkeit der Vorrichtung stets gegeben ist. Hierbei ist es u. a. vorstellbar, dass es zur Verschmutzung der Membran und somit zur Verstopfung der Poren kommen kann, die die Funktionsfähigkeit der Vorrichtung beeinträchtigen; insbesondere wenn die Vorrichtung neben der erfindungsgemäßen Funktion zur Gas- bzw. Flüssigkeitsabscheidung weiterhin noch zur Abtrennung von Partikeln innerhalb des Fluids dient. Hierbei werden Partikel, die größer als der Porendurchmesser sind, in der Zuleitung des Systems zurückgehalten, so dass das Fluid im wesentlichen partikelfrei die Ableitung passiert. Beispielsweise kann die Vorrichtung zur Abtrennung von Mikroorganismen aus einem Fluid dienen. Unter diesen Umständen wird die Vorrichtung somit auch zur Sterilisation von Fluiden eingesetzt. Eine derartige zusätzliche Funktion der Vorrichtung kann jedoch zu der oben beschriebenen Verschmutzung insbesondere der Membran der Ableitung führen, so dass hierdurch die Lebensdauer der Vorrichtung entsprechend dem Anwendungsgebiet unter Umständen limitiert ist. Um die Funktionsfähigkeit der Vorrichtung zu gewährleisten, wird in einer vorteilhaften Ausführungsform ein Sensor im mikrofluidischen Durchflusssystem integriert, der das Fluid nach dem Phasenseparationsschritt vermisst. Ein solcher Sensor ist z. B. innerhalb der Ableitung oder allgemein stromabwärts bzgl. der erfindungsgemäßen Vorrichtung innerhalb des Systems denkbar, und kann z. B. in einer Mikrodialysesonde realisiert werden. Beispielsweise dient der Sensor dann zur Detektion von Blasen bzw. Flüssigkeitstropfen in dem Fluid oder zur Detektion der Fließgeschwindigkeit, die bei Verstopfung der Membranen entsprechend abfallen würde. Überwacht ein Sensor die Funktion der erfindungsgemäßen Vorrichtung, ist es somit dem Benutzer möglich einen Austausch des Systems vorzunehmen, sobald die Funktion der Gas- oder Flüssigkeitsabscheidung nicht mehr in zufriedenstellendem Maße gewährleistet ist. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist dann vorteilhafterweise als Einmalartikel ausgestaltet und kann in dem zur Verwendung vorgesehenen System einfach ausgetauscht werden. Natürlich ist es auch denkbar, die Vorrichtung bei einer Verschmutzung der Membran durch entsprechende Spülprozesse wieder zu reinigen. Hinsichtlich der einfachen und kostengünstigen Herstellung der Vorrichtung erweist sich jedoch die Verwendung des Systems als Einmalartikel als bevorzugt.
• Nachfolgend wird anhand der Figuren beispielhaft der Erfindungsgegenstand näher erläutert.
• 1: Vorrichtung zur Gasabscheidung mit Zu- und Ableitung in Form einer Hohlfasermembran.
• 2: Vorrichtung zur Gasabscheidung mit nur einer Hohlfasermembran.
• 1 zeigt eine Vorrichtung (10) zur Gasabscheidung, die in einem Schlauchsystem (1) integriert ist. Das Schlauchsystem (1) ist fluidisch mit der Vorrichtung (10) zur Gasabscheidung verbunden und wird über einen Klebstoff (5) an die Vorrichtung angebunden. Hierbei ist der Klebstoff (5) so gewählt, dass er das System fluidisch abdichtet und folglich impermeabel für das zu transportierende Fluid (4) innerhalb des Systems ist. Die Vorrichtung (10) weist eine Zuleitung (2) auf, die im gezeigten Beispiel vollständig durch eine hydrophobe Hohlfasermembran gebildet wird. Innerhalb der hydrophoben Hohlfasermembran wird die Ableitung (3) geführt, die ebenfalls vollständig durch eine hydrophile Hohlfasermembran ausgebildet ist. Passiert Flüssigkeit den Bereich des Schlauchsystems, in dem die Vorrichtung zur Gasabscheidung integriert ist, und ist in der Flüssigkeit Gas enthalten, so findet im Bereich der hydrophilen Membran eine Separation der Flüssigkeit von der Gasphase statt. Hierbei kann ausschließlich das Fluid im flüssigen Zustand durch die hydrophile Membran die Ableitung passieren und somit in den Schlauchbereich (1b) gelangen. Die in der Flüssigkeit enthaltenen Blasen (6) sammeln sich folglich innerhalb der Zuleitung vor der hydrophilen Membran an, wo sie durch die hydrophobe Membran der Zuleitung (2) entweichen können. Hierbei erstreckt sich die hyrophobe Membran in alle Raumrichtungen, sodass eine Entweichung der Gasblasen unabhängig von der Lager der Vorrichtung möglich ist.
• 2 zeigt eine weitere erfindungsgemäße Vorrichtung zur Gasabscheidung. Die Vorrichtung weist eine Zuleitung (2) auf, die in einem vorderen Bereich eine hydrophobe Membran (2a) besitzt. Die Zuleitung ist fluidisch mit der Ableitung (3) verbunden, die am vorderen Ende durch eine hydrophile Membran (3a) verschlossen ist. Wird Flüssigkeit (4) von der Zuleitung hin zur Ableitung transportiert, muss diese hierfür die am vorderen Ende der Ableitung (3) positionierte hydrophile Membran (3a) passieren, die sich in Form einer Trennschicht durch das Schlauchsystem erstreckt und somit die Zuleitung von der Ableitung abtrennt. Die hydrophile Membran (3a) ist bevorzugt durch ein polymeres Material (5) mit der Ableitung (3) verklebt oder verschweißt. Sie weist einen Abstand von der hydrophoben Membran (2a) auf, der vorzugsweise zwischen 0 und maximal dem 10-fachen, bevorzugt dem 2-fachen, insbesondere den 0,5-fachen Durchmesser der Zu- oder Ableitung liegt. Gasblasen, die sich innerhalb der Flüssigkeit im vorderen Bereich der Zuleitung ansammeln, können durch die hydrophobe Membran (2a), analog zu 1 entweichen, so dass es zu einer Entgasung der Flüssigkeit (4) kommt.
• Die gezeigten Ausführungen sind beispielhaft zu verstehen und im Rahmen der Erfindung auf vielfältige Weise veränderbar. Erfindergemäß erlaubt hierbei eine kombinierte Anordnung einer hydrophoben und hydrophilen Membran eine Phasenseparation für Mikrofluidische Systeme.

Claims (13)

1. Mikrofluidische Vorrichtung zur Gasabscheidung aus einem mikrofluidischem Durchflusssystem beinhaltend – eine fluidische Zuleitung, die mindestens in einem Bereich eine hydrophobe Membran aufweist, durch die Gas in der Zuleitung entweichen kann sowie – eine Ableitung, die mindestens in einem Bereich eine hydrophile Membran aufweist, die im wesentlichen für eine Flüssigkeit permeabel und für ein Gas impermeabel ist, wobei – Zu- und Ableitung in der Weise miteinander fluidisch verbunden sind, dass eine Flüssigkeit, die von der Zuleitung in die Ableitung fließt, die hydrophile Membran passieren muss.
2. Mikrofluidische Vorrichtung zur Flüssigkeitsabscheidung aus einem mikrofluidischen Durchflusssystem, beinhaltend – eine fluidische Zuleitung, die mindestens in einem Bereich eine hydrophile Membran aufweist, durch die Flüssigkeit in der Zuleitung entweichen kann sowie – eine Ableitung, die mindestens in einem Bereich eine hydrophobe Membran aufweist, die im wesentlichen für ein Gas permeabel und für eine Flüssigkeit impermeabel ist, wobei – Zu- und Ableitung in der Weise miteinander fluidisch verbunden sind, dass ein Gas, das von der Zuleitung in die Ableitung fließt, die hydrophobe Membran passieren muss.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Zuleitung im wesentlichen in allen Raumrichtungen eine oder mehrere Membranen aufweist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die hydrophobe Membran eine Hohlfasermembran ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 4, bei der die hydrophile Membran eine Hohlfasermembran ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die hydrophile Membran innerhalb eines Bereiches der hydrophoben Membran angeordnet ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 2, bei der die hydrophobe Membran innerhalb eines Bereiches der hydrophilen Membran angeordnet ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die hydrophobe und hydrophile Membrane in unmittelbarer Nähe zueinander angeordnet sind und der Abstand der Membrane zueinander kleiner als der 10-fache Durchmesser der Zu- oder Ableitungen ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, bei der die hydrophobe und hydrophile Membrane in unmittelbarer Nähe zueinander angeordnet sind und der Abstand der Membrane zueinander kleiner als der 2-fache, vorteilhafterweise kleiner als der 0,5-fache Durchmesser der Zu- oder Ableitung.
10. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, die in einer Schlauchleitung integriert ist.
11. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, die so beschaffen ist, dass im Bereich der Membran der Zuleitung die Fließgeschwindigkeit eines Fluids herabgesetzt wird.
12. Vorrichtung nach Anspruch 1, die in einem Ultrafiltrationssystem verwendet wird.
13. Vorrichtung nach Anspruch 1, die in einem Mikrodialysesystem verwendet wird.